Первоначально АКТ у детей обычно включает нефракционированный гепарин или низкомолекулярные гепарины, с последующей терапией низкомолекулярными гепаринами или варфарином в амбулаторных условиях (табл. 2). Несколько ППОАК, одобренных для лечения ТЭО у пациентов >18 лет, в настоящее время проходят клинические испытания III фазы среди детей. Эти ЛП ингибируют фактор Ха или тромбин (табл. 3).
ППОАК рекомендуются при НМП и длительной АКТ взрослым пациентам с венозными ТЭО.
Оптимальная продолжительность АКТ для детей с ТЭО определена недостаточно четко. Согласно современным КР продолжительность терапии для новорожденных с ТЭО должна составлять 6 нед - 3 мес, а для детей более старшего возраста — 3-6 мес. Продолжительность АКТ у пациентов с тяжелой наследственной тромбофилией, рецидивирующими ТЭО и АФС м.б. неопределенно долгой.
а) Нефракционный гепарин. Механизм действия как нефракционированного гепарина, так и низкомолекулярных гепаринов заключается в активировании антитромбина III. Нефракционированный гепарин состоит из полисахаридных цепей большой молекулярной массы, которые взаимодействуют с антитромбином III, катализируя ингибирование фактора Ха и тромбина, а также др. сериновых протеаз.
1. Дозирование гепарина. Основываясь на данных, полученных у взрослых пациентов, терапевтическая доза гепарина должна обеспечивать пролонгацию АЧТВ в 1,5-2,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы. Болюсная доза 75-100 ЕД/кг приводит к терапевтически значимым показателям АЧТВ у большинства детей. После введения болюсной дозы проводят непрерывную инфузию.
МинД рассчитывается в зависимости от возраста, причем при расчете дозы для младенцев следует быть особенно внимательным. Необходимо продолжать тщательное наблюдение за показателями АЧТВ. В некоторых случаях, напр. при наличии волчаночного антикоагулянта, при повышенном уровне фактора VIII или в случае новорожденных, АЧТВ может не отражать истинную степень антикоагуляции, и в этих случаях гепарин может контролироваться посредством определения уровня анти-Ха активности гепарина, который должен составлять 0,35-0,7 ЕД/мл.
2. Осложнения, вызванные применением гепарина. Поддержание показателей АЧТВ в терапевтическом диапазоне м.б. затруднено у детей раннего возраста по нескольким причинам. Биодоступность гепарина трудно предсказуема, тж. на нее могут влиять белки плазмы крови. Во многих случаях требуются многократные корректировки дозы с тщательным мониторингом и частыми венопункциями. Применение нефракционированного гепарина также требует постоянного доступа к кровеносной системе пациента, который бывает трудно поддерживать в случае детей младшего возраста.
Наиболее распространенным побочным эффектом, вызванным терапией гепарином, является кровотечение. Такие случаи подробно описаны в мед. литературе, освещающей болезни взрослых лиц, а также есть сообщения об угрожающих жизни кровотечениях у детей, получающих терапию гепарином. Истинная частота кровотечений у педиатрических пациентов, получающих гепарин, определена недостаточно точно, но по имеющимся данным составляет 1-24%. Если антикоагулянтное действие гепарина должно быть отменено незамедлительно, то для нейтрализации гепарина можно ввести протамина сульфат.
Др. побочные эффекты включают остеопороз и гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Хотя данное состояние встречается редко в педиатрической популяции, это нарушение представляет собой протромботическое, иммуноопосредованное осложнение, при котором АТл развиваются к комплексу гепарина и тромбоцитарного фактора 4. Эти АТл приводят к активации тромбоцитов, стимуляции свертывания крови, тромбоцитопении, а в некоторых случаях и к угрожающему жизни тромбозу.
При серьезном подозрении на наличие гепарин-индуцированной тромбоцитопении гепарин должен быть немедленно отменен. При этом м.б. назначен альтернативный парентеральный антикоагулянт, такой как аргатробан или бивалирудин.
б) Низкомолекулярные гепарины. В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины содержат полисахаридные цепи меньшей молекулярной массы. Взаимодействие цепей меньшей массы с антитромбином III приводит в первую очередь к ингибированию фактора Ха, но меньше влияет на тромбин. Несколько видов низкомолекулярных гепаринов, доступных для лечения, оказывают разл. ингибирующее действие на тромбин.
По этой причине АЧТВ не является надежным показателем антикоагулянтного эффекта низкомолекулярных гепаринов, и вместо него используется тест на анти-Ха активность гепарина. Из-за простоты дозирования и меньшей необходимости в контроле низкомолекулярные гепарины являются наиболее часто применяемыми антикоагулянтами для лечения педиатрических пациентов.
Из ЛП, содержащих низкомолекулярный гепарин, чаще всего для лечения педиатрических пациентов применяется эноксапарин.
1. Дозирование эноксапарина. Рекомендуемая минД эноксапарина для младенцев <2 мес составляет 1,5 мг/кг п/к Q12H, а для пациентов >2 мес - 1 мг/кг Q12H, хотя многие МО применяют несколько более высокие дозы для детей <2 лет. Как правило, пиковые уровни достигаются через 3-6 ч после инъекции. Терапевтический уровень анти-Ха, измеряемый через 4 ч после 2-й или 3-й дозы, должен составлять 0,5-1,0 МЕ/мл; доза м.б. титрована для достижения этого диапазона.
Период полувыведения эноксапарина составляет 4-6 ч. Эноксапарин выводится почками и должен назначаться с осторожностью пациентам с ХПН. Следует избегать назначения эноксапарина пациентам с декомпенсированной ХПН.
После начального этапа АКТ гепарином или низкомолекулярными гепаринами пациенты могут продолжать получать низкомолекулярные гепарины амбулаторно в течение всего периода терапии или м.б. переведены на пероральный антикоагулянт, такой как варфарин.
в) Варфарин. Варфарин — это пероральный антикоагулянт, который конкурентно ингибирует метаболизм витамина К, оказывая свое действие за счет снижения концентрации витамин К-зависимых факторов свертывания крови — II, VII, IX и X, а также протеина С и протеина S. Терапию следует начинать в то время, когда пациент получает АКТ гепарином или низкомолекулярными гепаринами из-за риска развития варфарин-индуцированного некроза кожи. Такое преходящее гиперкоагуляционное состояние может возникать, когда уровень протеина С снижается быстрее, чем уровни прокоагулянтных факторов.
1. Дозирование. Терапию варфарином часто начинают с нагрузочной дозы, с последующей коррекцией дозы в соответствии с номограммой. После начала терапии варфарином применение нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов следует продолжать до тех пор, пока МНО не достигнет терапевтического уровня и не останется на этом уровне в течение 2 дней. У большинства пациентов терапевтический уровень достигается через 5-7 дней. Для контроля антикоагулянтного эффекта варфарина применяется тест на ПВ.
Поскольку тромбопластиновые реагенты, используемые в ПВ-тестах, имеют сильно варьирующую чувствительность, тест на ПВ, выполненный в одной лаборатории, не сопоставим с тестом на ПВ, выполненном в др. лаборатории. Именно поэтому в качестве механизма стандартизации вариабельности, возникающей при применении разл. тромбопластиновых реагентов, и было разработано МНО. Целевой диапазон МНО зависит от клинической ситуации. Обычно целевой диапазон при лечении ТЭО составляет 2,3-3,0.
Для пациентов с факторами высокого риска, такими как механические клапаны сердца, АФС или рецидивирующие ТЭО, целевой диапазон м.б. более высоким.
Полиморфизмы в генах CYP2C9 и VKORC1 влияют на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Фармакогенетическое тестирование позволяет выявить носителей дикого типа, а также тех, кто чувствителен (повышенный риск кровотечения) и высокочувствителен к варфарину. Генотипирование у взрослых может помочь определить дозу варфарина, контролировать кровотечение или выбрать ППОАК вместо варфарина для пациентов с высокой чувствительностью и риском кровотечения.
2. Осложнения. Как и в случае с др. антикоагулянтами, наиболее распространенным побочным эффектом является кровотечение. Риск серьезных кровотечений у детей, получающих варфарин для лечения ТЭО, составляет 0,5%/год. Дети, у которых МНО превышает терапевтический уровень, подвергаются более высокому риску. Существует значительная межиндивидуальная вариабельность режима дозирования. Рацион питания, ЛП и заболевания могут влиять на метаболизм варфарина, что требует частых корректировок дозы и лабораторных исследований.
Многие ЛП могут влиять на фармакокинетику варфарина, изменяя его клиренс или скорость абсорбции. Эти эффекты могут оказывать сильное влияние на МНО и должны учитываться при наблюдении за пациентом, получающим варфарин.
Стратегии, используемые для отмены терапии варфарином, зависят от клинической ситуации и наличия или отсутствия кровотечения. Для отмены эффекта варфарина м.б. введен витамин К, но на достижение результата требуется некоторое время. Если у пациента наблюдается значительное кровотечение, то вместе с витамином К следует вводить свежезамороженную плазму 15 мл/кг. Неактивированный 4-факторный концентрат протромбинового комплекса, полученный из плазмы крови, разрешен для применения у взрослых лиц совместно с антагонистами витамина К при массивных кровотечениях.
Негеморрагические осложнения у детей встречаются редко. Варфарин обладает тератогенным действием, особенно в первом триместре беременности. Варфариновая эмбриопатия характеризуется дефектами костей и хрящей, известными как точечная хондродисплазия. У пострадавших детей может наблюдаться гипоплазия костей носа и чрезмерные кальцификации эпифизов и позвонков.
г) Прямые пероральные антикоагулянты. Прямые пероральные ингибиторы тромбина [дабигатрана этексилат («Дабигатран»)] или ингибиторы фактора Ха (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан) разрешены для мед. применения в качестве ХПр или лечения ТЭО у пациентов >18 лет (см. табл. 3).
Несомненные преимущества ППОАК включают в себя фиксированную дозировку, пероральное введение, отсутствие влияния рациона питания, как в случае с антагонистами витамина К, отсутствие необходимости контролировать лабораторные тесты, а также первоначальные результаты исследований, свидетельствующие о не меньшей эффективности по сравнению с варфарином и меньшем количестве эпизодов кровотечения.
При необходимости имеются ЛП, способные отменить действие ППОАК. Эффективность ППОАК для детей недостаточно доказана, хотя в настоящее время проводится несколько клинических исследований.
д) Тромболитическая терапия. Хотя при лечении ТЭО АКТ часто эффективна сама по себе, м.б. необходим или предпочтителен более быстрый лизис сгустка. В таких ситуациях потенциально эффективным м.б. тромболитическое ЛС, которое способно активировать фибринолитическую систему. Фармакологическая активность тромболитических ЛС основана на превращении эндогенного плазминогена в плазмин. Затем плазмин может расщеплять некоторые белки плазмы, включая фибрин и фибриноген. Из-за высокого риска кровотечения тромболитическая терапия обычно назначается пациентам с ТЭО, угрожающим жизни или конечностям.
Тканевой активатор плазминогена доступен для мед. применения в виде рекомбинантного продукта и стал основным ЛС, используемым для тромболизиса у детей, хотя соответствующие исследования по определению дозы не проводились.
1. Дозирование. Для системной терапии применялся чрезвычайно широкий диапазон доз тканевого активатора плазминогена, единого мнения по поводу оптимальной дозы на сегодняшний день нет. Ранее для системной терапии были рекомендованы дозы 0,1-0,6 мг/кг в час, хотя последние сообщения свидетельствуют об успешной терапии с меньшим количеством кровотечений при проведении длительных инфузий с очень низкими дозами — 0,01-0,06 мг/кг в час.
2. Мониторинг. На сегодняшний день нет специального лабораторного теста для определения «терапевтического диапазона» тромболитической терапии разл. заболеваний. Во время лечения важно поддерживать показатели фибриногена на уровне >1 г/л, а количество тромбоцитов — на уровне >75 000х109/л. Новорожденным перед началом тромболизиса обычно рекомендуется восполнение плазминогена посредством введения свежезамороженной плазмы из-за того, что исходный уровень плазминогена у новорожденных низкий.
Следует тщательно контролировать клинические и рентгенологические показатели, появляющиеся в ответ на тромболизис. Длительность терапии зависит от клинического ответа. Следует избегать инвазивных процедур, включая катетеризацию мочевого пузыря, артериальную пункцию и ректальное измерение ТТ.
Адъювантный эффект нефракционированного гепарина при тромболитической терапии не является очевидным. На животных моделях было продемонстрировано, что тромболитическая терапия может индуцировать прокоагулянтное состояние с активацией системы свертывания, выработкой тромбина и увеличением массы сгустка или реокклюзией. Для педиатрических пациентов, которые, как считается, имеют низкий риск кровотечения, следует оценить необходимость применения адъювантного нефракционированного гепарина (10-20 ЕД/кг в час).
3. Осложнения. Наиболее серьезным осложнением тромболизиса является кровотечение, которое отмечалось у 0-40% пациентов. Абсолютными противопоказаниями к тромболизису являются обширное хирургическое вмешательство в течение ближайших 7 дней, наличие в анамнезе значимых кровотечений (в/черепных, легочных или ЖКК), асфиксия при родах с поражением ГМ, неконтролируемая АГ и тяжелая тромбоцитопения. В случае массивного кровотечения следует прекратить тромболизис и ввести криопреципитат для восполнения фибриногена.
е) Профилактика тромбозов. Официальных исследований по профилактике венозных ТЭО у детей не проводилось. Госпитализированным подросткам, которые находятся в состоянии иммобилизации в течение длительного периода времени и имеют многочисленные факторы риска развития ТЭО, можно назначить ХПр эноксапарином: 0,5 мг/кг Q12H (максСД 30 мг).
ж) Антитромбоцитарная терапия. Ингибирование функции тромбоцитов с помощью таких ЛС, как ацетилсалициловая кислота («Аспирин»), будет способствовать ХПр в большей степени артериальных ТЭО, чем венозных. Ацетилсалициловая кислота («Аспирин»), или ацетилсалициловая кислота, оказывает антитромбоцитарное действие путем необратимого ингибирования ЦОГ, предотвращая образование тромбоксана А2 тромбоцитами. Ацетилсалициловая кислота («Аспирин») обычно назначается детям с болезнью Кавасаки, а также м.б. полезна у детей с ОНМК, ЭКС, а также ВПС с одним функционирующим желудочком.
Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты («Аспирина») для достижения антитромбоцитарного эффекта у детей составляет 1-5 мг/кг в сутки.
Видео показатели коагулограммы и контроль лечения, профилактики тромбозов - профессор А.Б. Добровольский
