Болезнь фон Виллебранда (von Willebrand, Erik Adolf) — наиболее распространенное наследственное геморрагическое заболевание, распространенность 1:100-1:10 000 в зависимости от критериев, используемых для ДД. У пациентов с болезнью фон Виллебранда развивается кровотечение из слизистых оболочек. Для постановки диагноза требуется наличие в семейном анамнезе симптомов болезни фон Виллебранда или кровотечения, подтверждающие лабораторные исследования.
а) Патофизиология. Болезнь фон Виллебранда вызывается дефектом или дефицитом фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда выполняет несколько функций в системе гемостаза. Во-первых, прикрепление тромбоцитов к поврежденному субэндотелию через участки связывания тромбоцитов и коллагена. Во-вторых, являясь белком-переносчиком фактора VIII, защищает фактор VIII от деградации в плазме.
Фактор Виллебранда хранится в эндотелиальных клетках и в тромбоцитарных тельцах Вайбеля-Паладе (Weibel, Ewald R.; Palade, George Emil) и циркулирует в виде большого мульти-мерного гликопротеина.
Напряжение сдвига индуцирует конформационное изменение фактора Виллебранда, облегчает способность связывать тромбоциты через участки связывания с тромбоцитарным гликопротеином Ib. Это позволяет фактору Виллебранда доставлять тромбоциты к месту образования сгустка; функция зависит от высокомолекулярных мультимерных форм фактора Виллебранда.
Болезнь фон Виллебранда проявляется кровотечениями из слизистых оболочек, схожими с кровотечениями, наблюдаемыми при др. аномалиях тромбоцитов. Распространенные жалобы: эпистаксис, образование кровоподтеков и меноррагии у женщин. Симптомы изменчивы и не обязательно коррелируют с уровнем фактора Виллебранда. Хирургическое кровотечение, особенно при удалении зубов или аденотонзиллэктомии, — др. распространенные симптомы. Тяжелая форма болезни фон Виллебранда (тип 3) сопровождается кровоизлияниями в суставы.
У большинства пациентов в семейном анамнезе будет зафиксировано кровотечение. Болезнь фон Виллебранда диагностируется у женщин чаще из-за возможных симптомов при меноррагии, но вероятность развития для мужчин и женщин одинаковая. ДД на основе симптомов м.б. затруднена, поскольку легкие кровоподтеки и носовые кровотечения не редкость в детском возрасте. Выраженные кровоподтеки неизвестной этиологии у младенцев и детей ясельного возраста чаще возникают в результате травм, чем в результате основного геморрагического заболевания.
б) Классификация. Болезнь фон Виллебранда обусловлена количественными или качественными дефектами фактора Виллебранда. Легкие и умеренные количественные дефекты классифицируются как болезнь фон Виллебранда тип 1, тяжелые количественные дефекты, при которых фактор Виллебранда не обнаруживается, — тип 3. Качественные дефекты характеризуют болезнь фон Виллебранда тип 2.
Тип 1 болезни фон Виллебранда — на сегодняшний день наиболее распространенная форма заболевания (60-80% всех пациентов с болезнью фон Виллебранда). Типичные симптомы: кровотечения из слизистых, т.к. эпистаксис и меноррагия, легкие кровоподтеки и вероятность хирургического кровотечения. Согласно методическим рекомендациям, разработанным Национальным институтом болезней сердца, легких и крови в рамках Национальных институтов ЗО, диагностически значимым для подтверждения болезни фон Виллебранда считается уровень АГн фактора Виллебранда <30 МЕ/дл.
Пациенты с показателями АГн фактора Виллебранда <30 МЕ/дл имеют генетический дефект фактора Виллебранда. Пациенты с показателями АГн фактора Виллебранда 30-50 МЕ/дл — «низкий уровень» фактора Виллебранда. Вопрос о том, действительно ли такие показатели свидетельствуют о болезни фон Виллебранда, спорный. Поскольку у некоторых пациентов с уровнем фактора Виллебранда в этом диапазоне действительно наблюдается кровотечение, многие врачи предпочитают пролечить их, особенно перед хирургическими процедурами, напр., перед тонзиллэктомией.
У пациентов с типом 1 болезни фон Виллебранда м.б. низкий уровень фактора Виллебранда в результате Т клиренса фактора Виллебранда — тип 1С болезни фон Виллебранда. Выявление подтипа 1С значимо, т.к. лечение таких пациентов десмопрессином, неэффективно, и потребуется введение ЛП, содержащих фактор Виллебранда.
На уровень фактора Виллебранда оказывают влияние внешние факторы. Давно известно, что группа крови влияет на уровень фактора Виллебранда: более низкие значения фактора Виллебранда наблюдаются у людей с группой крови 0. При стрессе, ФН и беременности уровень фактора Виллебранда ↑, поэтому нельзя исключать болезнь фон Виллебранда, основываясь только на однократном выявлении нормальных значений уровня фактора Виллебранда. Некоторые заболевания, т.к. гипотиреоз; ЛП, т.к. вальпроевая кислота, ↓ уровень фактора Виллебранда у пациентов.
В этих случаях требуются повторные исследования для исключения или подтверждения диагноза болезни фон Виллебранда.
Тип 3 болезни фон Виллебранда — наиболее тяжелая форма заболевания, проявляется симптомами, характерными для гемофилии легкой степени. При типе 3 болезни фон Виллебранда белок полностью отсутствует. Тип 3 болезни фон Виллебранда наблюдается с частотой случаев среди населения ~1:1 000 000. Кроме кровотечений из слизистых у пациентов м.б. кровоизлияния в суставы или геморрагические поражения ЦНС. Некоторые врачи принимают решение о проведении профилактики или модифицированной профилактики после травм, учитывая, что у таких пациентов очень низкий уровень фактора VIII (<10 МЕ/дл). Поскольку тип 3 болезни фон Виллебранда обусловлен отсутствием фактора Виллебранда, требуется терапия концентратами фактора Виллебранда.
Тип 2А болезни фон Виллебранда характеризуется дефектом мультимеризации и Ф активности фактора Виллебранда при связывании тромбоцитов. Этот вариант наиболее распространенным из вариантов 2-го типа, на его долю приходится ~10% случаев болезни фон Виллебранда. Тип 2А возникает в результате мутаций, влияющих на сборку и обработку мультимеров, или мутаций, приводящих к Т протеолиза секретируемого фактора Виллебранда. Некоторые мутации влияют как на секрецию, так и на клиренс фактора Виллебранда. Независимо от механизма все пациенты с типом 2А болезни фон Виллебранда не имеют высокомолекулярных мультимеров → у них ↓ активность фактора Виллебранда → кровотечение.
Симптомы тяжелее, чем наблюдаемые при типе 1 болезни фон Виллебранда. Десмопрессин м.б. клинически эффективен при лечении незначительных кровотечений, но для лечения кровотечений, обусловленных хирургическим вмешательством, или массивных кровотечений требуется терапия концентратами фактора Виллебранда.
Тип 2В болезни фон Виллебранда — результат мутации, повышающей способность фактора Виллебранда связываться с тромбоцитами. В результате ↑ клиренс как фактора Виллебранда, так и тромбоцитов из кровотока, ↑ потеря высокомолекулярных мультимеров и ↓ активность фактора Виллебранда, аналогично наблюдаемому при типе 2А. Для ДД типа 2В болезни фон Виллебранда требуется специальное тестирование: метод непосредственного измерения повышенного связывания тромбоцитов; наблюдение повышенной реакции на низкие дозы ристоцетина при тестировании агрегации тромбоцитов. Тромбоцитопения наблюдается не всегда и м.б. > выраженной во время стресса, напр. во время операции или в период беременности.
Десмопрессин нежелательно применять при типе 2В болезни фон Виллебранда, т.к. он может ↑ связывание и клиренс фактора Виллебранда и тромбоцитов.
Псевдо-болезнь фон Виллебранда (тромбоцитарный тип болезни фон Виллебранда) возникает в результате мутации в гене тромбоцитарного рецептора гликопротеина Ib. Вызывает спонтанное связывание с фактором Виллебранда → активность фактора Виллебранда ↓, количество высокомолекулярных мультимеров ↓, тромбоцитопения как при типе 2В болезни фон Виллебранда. Для ДД этих двух состояний требуется специфическое тестирование. Поскольку дефект затрагивает тромбоциты, лечение требует трансфузии тромбоцитов.
При типе 2М болезни фон Виллебранда активность фактора Виллебранда Ф, но распределение мультимеров находится в норме (или почти в норме). Такое состояние вызвано дефектом способности фактора Виллебранда связываться с тромбоцитарным рецептором гликопротеина Ib; к этой категории также относятся пациенты с дефектами взаимодействия фактора Виллебранда и коллагена. В некоторых случаях (незначительные кровотечения) при типе 2М пациенты реагируют на десмопрессин, но поскольку тип 2М — функциональный дефект, требуется лечение концентратами фактора Виллебранда.
Тип 2N болезни фон Виллебранда характеризуется нарушением связи фактора Виллебранда и фактора VIII. В некоторых случаях тип 2N ошибочно диагностируют как легкую форму гемофилии: при низком уровне фактора VIII и отсутствии в семейном анамнезе дефицита фактора VIII.
в) Лабораторная диагностика. Надежных скрининговых тестов с целью выявления болезни фон Виллебранда не существует. У пациентов с выраженным кровотечением м.б. анемия, у некоторых пациентов с типом 2В или псевдо-болезнью фон Виллебранда — тромбоцитопения. ЧТВ м.б. пролонгировано, если уровень фактор VIII низкий; при типе 1 болезни фон Виллебранда он часто остается нормальным, что исключает использование ЧТВ в качестве скринингового теста. Анализ функции тромбоцитов рассматривался как скрининговый тест на болезнь фон Виллебранда, но из-за субоптимальных значений чувствительности и специфичности результаты этого анализа с трудом поддаются интерпретации. Исследование времени кровотечения — также ненадежный тест при ДД болезни фон Виллебранда.
Ни один тест не может надежно определить болезнь фон Виллебранда, поэтому требуется проведение группы анализов (табл. 1): тест на АГн фактора Виллебранда, измеряющий общее количество присутствующего белка; определение ристоцетин-кофакторной активности, измеряющей уровень функционального фактора Виллебранда. Кроме того, исследование должно включать определение коагуляционной активности фактора VIII. Еще один тест измеряет связывание фактора Виллебранда с тромбоцитарным рецептором гликопротеина Ib без ристоцетина (тест не является общедоступным). Тест на связывание с коллагеном исследует дополнительную функцию фактора Виллебранда. Анализ распределения мультимеров оценивает высокомолекулярные мультимеры фактора Виллебранда.
В табл. 2 приведены ожидаемые результаты лабораторных исследований для каждого типа болезни фон Виллебранда. Более детальный анализ представлен на рис. 1.
Рисунок 1. Специализированное лабораторное исследование болезни фон Виллебранда
Для подтверждения диагноза дополнительно используется специализированное тестирование. Специфическое тестирование на тип 1С (нарушения клиренса), тип 2В и тип 2N болезни фон Виллебранда подтверждает эти диагнозы. Генетическая диагностика обычно не проводится из-за большого размера гена фактора Виллебранда, а также из-за большого количества доброкачественных вариаций геномной последовательности. Некоторые случаи болезни фон Виллебранда обусловлены большими делециями гена и не будут обнаружены при обычном секвенировании ДНК. В настоящее время генетическая диагностика применяется все чаще, особенно для типов 2А, 2В, 2М и 2N болезни фон Виллебранда.
г) Лечение. Лечение болезни фон Виллебранда зависит от типа и причины обращения за МП (табл. 3). Пациентам с типом 1 болезни фон Виллебранда назначают десмопрессин, который ↑ количество циркулирующего фактора Виллебранда за счет его высвобождения из гранул хранения. Исключение составляют редкие случаи болезни фон Виллебранда типа 1, при которых отсутствует реакция на десмопрессин, а также пациенты с типом 1С болезни фон Виллебранда, которые отвечают на терапию ↑ уровня фактора Виллебранда, но при этом происходит быстрый клиренс циркулирующего эндогенного фактора Виллебранда → быстрое возвращение фактора Виллебранда к исходному уровню.
Для лечения типов 2 и 3 болезни фон Виллебранда требуются концентраты, содержащие фактор Виллебранда, как при лечении гемофилии. Дозировка зависит от типа болезни фон Виллебранда и причины обращения за МП. В период адаптации после хирургических вмешательств и тяжелых травм рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровней фактора Виллебранда и фактора VIII. Для всех типов болезни фон Виллебранда рассматривают вспомогательную терапию, такую как терапия антифибринолитиками при челюстно-лицевой хирургии или гормональное лечение меноррагии.
Следует рассмотреть альтернативные стратегии лечения, особенно при тяжелых симптомах или тяжелой форме болезни фон Виллебранда. Гормональная терапия, хотя она и не является специфической терапией болезни фон Виллебранда, м.б. эффективна в качестве симптоматического лечения и для улучшения качества жизни при назначении женщинам с меноррагией. Местное лечение носового кровотечения, т.к. прижигание слизистой носа или тампонирование полости носа, м.б. эффективным в некоторых случаях. Пациентам с ЖДА — терапия железосодержащими ЛП.
