Мультифакторное и полигенное наследование - кратко с точки зрения педиатрии
Мультифакторный тип наследования предполагает проявление признаков, обусловленных комбинацией наследственных, средовых и стохастических факторов (рис. ниже). Мультифакторное наследование отличается от полигенного, которое предполагает проявление признаков, возникающих в результате аддитивных эффектов нескольких генов.
Постепенное уменьшение генетического вклада в развитие болезни формирует плавный переход в распределении болезней на этиологической диаграмме. Теоретически никакие заболевания не являются полностью независимыми от воздействия как генетических факторов, так и факторов окружающей среды
Мультифакторные признаки сегрегируются внутри семей, но не выражают последовательного/узнаваемого типа наследования. Характерными являются особенности, описанные ниже.
• У всех родственников 1-й степени родства (родителей, братьев, сестер и потомков заболевшего ребенка) наблюдается одинаковая частота возникновения повторных случаев заболевания в семье. Выявление существенного увеличения риска возникновения заболевания у родственников, связанных с нулевым пациентом более отдаленными связями, чем 2-я степень родства, — нетипичное событие.
• Риск возникновения повторного случая заболевания в семье обусловлен частотой заболевания.
• Некоторые заболевания имеют половую предрасположенность, на что указывает неравная заболеваемость мужчин и женщин. Например, пилоростеноз встречается чаще у мужчин, тогда как врожденный вывих бедра — у женщин. При изменении соотношения полов риск выше для родственников нулевого пациента, чей пол страдает реже, чем для родственников нулевого пациента чаще страдающего пола.
Например, риск для сына женщины с врожденным пилоростенозом составляет 18% по сравнению с 5% риском для сына больного мужчины. Больная женщина, по всей вероятности, имеет более высокую генетическую предрасположенность, которую она затем может передать своему потомству.
• Вероятность, что оба гомозиготных близнеца будут иметь один и тот же ВПР, <100%, но много выше, чем такая вероятность для гетерозиготной близнецовой пары. Это расходится с менделевской моделью наследственности, при которой генетические мутации, унаследованные гомозиготными близнецами, почти всегда являются полностью пенетрантными.
• Риск возникновения повторного случая заболевания в семье увеличивается, если болеют несколько членов семьи. Простой пример: риск возникновения повторного случая рождения ребенка с односторонней расщелиной губы и нёба составляет 4% для пары с одним больным ребенком и увеличивается до 9% для пары с двумя больными детьми. Иногда бывает трудно отличить мульти-факторную и менделевскую этиологию в семьях с несколькими больными родственниками.
• Риск возникновения повторного случая заболевания в семье может быть выше при более серьезных заболеваниях. Например, у младенца с болезнью Гиршпрунга длинного сегмента кишки больше шансов иметь больных братьев/сестер, чем ребенок с болезнью Гиршпрунга короткого сегмента кишки.
Существует два типа мультифакторных патологий. Один проявляется в количественных отклонениях вариационного ряда, при этом «нормальные» люди попадают в статистический диапазон, находящийся в пределах 2SD выше и/или ниже среднего значения, а «аномальные» выходят за пределы этого диапазона. Примерами являются такие показатели, как интеллект, АД, рост и окружность головы. Значения для многих из этих показателей могут быть примерно определены для потомков, если брать за основу модифицированное среднее значение родителей, при этом важную роль играют факторы питания и окружающей среды.
Что касается других мультифакторных патологий, различие между нормой и патологией основывается на наличии/отсутствии определенного признака. Примерами являются стеноз привратника, пороки развития нервной трубки, ВПС, расщелины губы и нёба. Такие признаки следуют пороговой модели (см. рис. ниже). Распределение подверженности по генетическим и негенетическим факторам является постоянным для популяции. У лиц, показатели которых превышают пороговое значение, развивается этот признак, а у лиц с показателями ниже порогового — нет.
Баланс между генетическими факторами и факторами окружающей среды хорошо виден на примере пороков развития нервной трубки. Генетические факторы вызывают повышение риска повторного рождения больного ребенка у родителей, уже имеющих одного больного ребенка, по сравнению с населением в целом, но повторный риск составляет ~3% — меньше, чем можно было бы ожидать, если бы эта патология была вызвана одной, полностью пенетрантной мутацией.
Роль негенетических экзогенных факторов видна на примере снижения повторного риска на 87%, если будущая мать начнет принимать фолиевую кислоту в дозе 4 мг ежедневно за 3 мес до зачатия.
Многие болезни, возникающие у взрослых, протекают так, будто они мультифакторные, например СД, ИБС и шизофрения.
