Корреляции генотип-фенотип при генетических заболеваниях - кратко с точки зрения педиатрии
Термин «генотип» используется для обозначения внутренней кодированной наследственной информации индивидуума, а также может использоваться для обозначения конкретной альтернативной версии (аллеля) гена присутствующей в определенном месте (локусе) хромосомы. Фенотип — наблюдаемые структурные, биохимические и физиологические характеристики индивида, обусловливаемые генотипом, а также наблюдаемые структурные и функциональные эффекты вариантного аллеля в конкретном локусе. Многие варианты последовательностей приводят к предсказуемым фенотипам.
В этих случаях врачи могут прогнозировать клинические результаты и планировать соответствующие стратегии лечения на основе генотипа пациента. Все чаще наблюдается фенотипическое расширение, при котором несколько аллелей (вариантов) в гене могут быть связаны с часто различными и особыми клиническими проявлениями.
Синдром удлиненного интервала Q-T — пример заболевания с предсказуемой связью между генотипом пациента и его фенотипом. Синдром удлиненного интервала Q-T генетически гетерогенен, а это означает, что патогенные варианты в нескольких разных генах могут вызывать одно и то же заболевание. Риск сердечных приступов (обморок, остановка сердечной деятельности или внезапная смерть) выше у пациентов с синдромом удлиненного интервала Q-T с участием гена KCNQ1 (63%) или KCNH2 (46%), чем у пациентов с мутациями SCN5A (18%).
Кроме того, пациенты с мутациями KCNQ1 чаще всего испытывают приступы во время ФН и редко во время отдыха или сна. Напротив, люди с мутациями KCNH2 и SCN5A с большей вероятностью будут иметь эпизоды во время сна или отдыха и реже во время ФН. Так, мутации в определенных генах (генотип) коррелируют со специфическими проявлениями (фенотипом) синдрома удлиненного интервала Q-T. Эти типы взаимодействий обычно называют корреляциями «генотип-фенотип».
Синдром удлиненного интервала QT (синдром Романо-Уорда).
ЧСС 90 ударов в минуту, длительность QT 0,42 с, относительная длительность интервала QT составляет 128%, откорректированный интервал QTC удлинен и равен 0,49 с.
Мутации в гене фибриллина-1, ассоциируемые с синдромом Марфана, представляют собой еще один пример предсказуемой корреляции «генотип-фенотип». Синдром Марфана характеризуется сочетанием скелетных, глазных и аортальных симптомов с возможным летальным исходом, вызванным расслоением корня аорты. Ген фибриллина-1 состоит из 65 экзонов, и почти во всех них были обнаружены мутации. Местоположение мутации в гене (генотип) может играть важную роль в определении тяжести состояния (фенотип).
Неонатальный синдром Марфана возникает в результате мутаций в экзонах 24-27 и экзонах 31 и 32, тогда как более легкие формы обусловлены мутациями в экзонах 59-65 и экзонах 37 и 41.
Корреляция «генотип-фенотип» также наблюдалась при некоторых осложнениях муковисцидоза. Хотя легочные заболевания — это основная причина заболеваемости и смертности, муковисцидоз представляет собой полисистемное заболевание, поражающее не только эпителий ДП, но и экзокринную ПЖЖ, кишечник, мужские половые пути, гепатобилиарную систему и экзокринные потовые железы. Муковисцидоз ассоциируется с мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости (CFTR); выявлено >1600 различных мутаций.
Наиболее распространенная — делеция трех нуклеотидов, которая удаляет аминокислоту фенилаланин в 508-м положении белка (мутация AF508), что составляет 70% всех мутаций муковисцидоза и связано с тяжелым течением заболевания. Наилучшие корреляции «генотип-фенотип» при муковисцидозе наблюдаются в контексте функции ПЖЖ, при этом наиболее частые мутации могут сопровождаться как недостаточностью функции ПЖЖ, так и сохранением ее функции на достаточном уровне.
Пациенты с ненарушенной функцией ПЖЖ обычно являются носителями одной или двух мутантных аллелей, сопровождающихся сохранением функции ПЖЖ, что указывает на преобладание аллелей, сопровождающихся сохранением функции ПЖЖ. Напротив, корреляция «генотип-фенотип» при заболевании легких намного слабее, и люди с идентичными генотипами имеют большие различия в тяжести заболевания легких. Это открытие может быть частично объяснено генетическими модификаторами или факторами окружающей среды.
При многих заболеваниях влияние мутаций на фенотип может быть изменено мутациями в других аллелях того же гена, мутациями специфических генов-модификаторов и/или вариациями ряда неспецифических генов (генетический фон). Когда СКА наследуется совместно с геном наследственной персистенции Hb плода, фенотипическая экспрессия СКА менее выражена. Гены-модификаторы при муковисцидозе могут влиять на развитие врожденной непроходимости мекония или колонизацию синегнойной палочкой.
Гены-модификаторы также могут влиять на проявления болезни Гиршпрунга, нейрофиброматоза 2-го типа, краниосиностоза и врожденной гиперплазии надпочечников. Сочетание генетических вариантов, обусловливающее дефицит Г-6-ФД, и более длинных версий элемента «ТАТАА» в промоторе гена уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы усугубляет физиологическую гипербилирубинемию новорожденных.
