После первого приступа, если риск рецидива невелик, при нормальном нервно-психическом развитии пациента, нормальной ЭЭГ и МРТ (риск 20%) лечение обычно не начинают. Если пациент имеет патологические ЭЭГ, МРТ, нарушения в общесоматическом и неврологическом статусе и/или отягощенный семейный анамнез по эпилепсии, соответственно, риск выше, и в большинстве случаев начинается лечение. Важны и др. соображения, такие как статус вождения автомобиля и тип занятости у пожилых пациентов или способность родителей справляться с рецидивами или медикаментозной терапией противоэпилептическими ЛП у детей. Поэтому подход всегда индивидуализирован. Все аспекты процесса принятия решений должны обсуждаться с семьей. На рис. 1 представлен обзор подхода к лечению приступов и эпилепсии.
Рисунок 1. Алгоритм подхода к ребенку с подозрением на судорожное расстройство
а) Ведение пациента. Важной частью ведения пациента с эпилепсией является информирование семьи и ребенка о болезни, ее лечении, ограничениях, которые она может наложить, и о том, как с ними бороться. Важно создать успешный терапевтический альянс. Ограничения на вождение автомобиля (у подростков), плавание и некоторые виды спорта обычно необходимы (табл. 7). В большинстве штатов врач не обязан сообщать о пациенте с эпилепсией в организации автовождения; это является обязанностью пациента.
Затем врачу предлагается заполнить специальную форму для пациентов, которым разрешено водить машину. Кроме того, в большинстве штатов требуется период наблюдения без приступов в 6 мес, а в некоторых штатах и дольше, прежде чем будет разрешено вождение автомобиля. Чаще всего плавание в реках, озерах или море и подводное плавание запрещены, но плавание в бассейнах может быть разрешено.
При плавании даже пациенты с эпилепсией, которые получают терапию, должны находиться под постоянным наблюдением инструктора, который осведомлен о состоянии и способен оказать помощь как спасатель.
Врач, родители и ребенок должны совместно оценить риски при включении в спортивную деятельность. Для участия в легкоатлетическом спорте крайне важно правильное мед. обслуживание, хороший контроль приступов и надлежащий надзор, чтобы избежать значительных рисков. Целевая группа ILAE по спорту и эпилепсии предоставляет общие рекомендации для оказания помощи в принятии решений относительно участия в спортивных мероприятиях у пациентов с эпилепсией. В соответствии с этими рекомендациями виды спорта группируются по разл. категориям в зависимости от потенциального риска получения травмы или смерти для пациента и окружающих.
Виды спорта первой группы не связаны со значительным дополнительным риском для пациентов с эпилепсией и включают большую часть легкой атлетики (исключая прыжки с шестом), боулинг, большинство коллективных контактных видов спорта, таких как дзюдо и борьба, большинство наземных коллективных видов спорта (напр., бейсбол, баскетбол, крикет, хоккей на траве, футбол, регби), беговые лыжи, керлинг, танцы, гольф и ракетные виды спорта, в т.ч. теннис и настольный теннис. Спорт второй группы связан с умеренным риском для пациентов с эпилепсией, но не для окружающих; к ним относятся горные лыжи, стрельба из лука, прыжки с шестом, биатлон/триатлон/современное пятиборье, гребля на каноэ, коллективные виды спорта, которые потенциально могут привести к серьезным травмам (бокс, карате, кикбоксинг и т.д.), велоспорт, фехтование, гимнастика, верховая езда, хоккей на льду, стрельба, скейтбординг, катание на роликах и коньках, лыжи и сноуборд, плавание, водные лыжи и тяжелая атлетика.
Спорт третьей группы считается спортом с высоким риском для пациента и для окружающих; он включает авиацию, скалолазание, прыжки с платформы и трамплина, скачки, автоспорт, парашютный спорт и др. виды прыжков с парашютом, родео, подводное плавание, прыжки с трамплина, одиночное плавание, а также серфинг и виндсерфинг. В табл. 7 обобщены предложения ILAE и конкретные ситуации, в которых этот вид спорта м.б. разрешен или не разрешен. В целом наблюдается сдвиг в сторону поощрения безопасного участия в спортивных состязаниях у пациентов с эпилепсией, а не слепого ограничения их участия; однако решение должно быть индивидуальным для пациента и его семьи.
Консультации помогают поддерживать семью и информировать ее о ресурсах, имеющихся в сообществах. Образовательная и в некоторых случаях психологическая оценка может быть необходима для определения возможных нарушений в обучении или поведении, которые могут сосуществовать с эпилепсией. Эпилепсия действительно несет в себе риск повышенной смертности (в два и более раз превышающей стандартизованные показатели смертности населения в целом) и внезапной неожиданной смерти. Это в основном связано с условиями, связанными с эпилепсией или лежащими в ее основе (напр., опухоль, метаболические заболевания), с плохим контролем приступов (напр., у пациентов с тяжелыми эпилептическими энцефалопатиями или лекарственно-резистентными припадками) и с несоблюдением предписанной терапии.
Т.о., рекомендуется, чтобы члены семьи были проинформированы об этом повышенном риске без необоснованного увеличения их тревоги. Многие члены семьи считают, что им необходимо постоянно наблюдать за пациентом в бодрствовании и укладывать ребенка в комнате родителей, чтобы не упустить приступ. В настоящее время существуют устройства, рекламируемые для контроля приступов посредством датчиков движения, помещенных под матрас или надетых на запястье для определения приступов. Некоторые из них неэффективны в выявлении приступов, тогда как данные др. приборов обнадеживают тем, что они были полезны для выявления большинства генерализованных тонико-клонических приступов во время сна; большинство из них тщательно не изучены. Еще предстоит выяснить, могут ли такие меры снизить риск внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (SUDEP), и родителям необходимо остерегаться чрезмерной защиты, чтобы избежать неблагоприятного воздействия на психологию ребенка. Родителям и ребенку, если он достаточно взрослый, необходимо предоставить информацию о том, что следует делать в случае приступов, о выборе лечения или его отсутствии, а также о ЛП и их побочных эффектах и возможных осложнениях эпилепсии.
б) Механизмы действия противоэпилептических препаратов. Противоэпилептические ЛП снижают возбудимость, внедряясь в натриевые, калиевые или кальциевые ионные каналы, уменьшая высвобождение или функцию возбуждающих нейротрансмиттеров или усиливая ГАМК-эргическое ингибирование (рис. 2). Большинство ЛС имеют несколько механизмов действия, и точный механизм, ответственный за их активность при эпилепсии человека, как правило, полностью не изучен. Часто ЛС, действующие на натриевые каналы, эффективны при фокальных приступах, а ЛС, действующие на кальциевые каналы Т-типа, эффективны при абсанс эпилепсии. Потенциал-управляемые натриевые каналы блокируются фелбаматом, вальпроатом, топираматом, карбамазепином, окскарбазепином, ламотриджином, фенитоином, руфинамидом, лакосамидом и зонисамидом.
Рисунок 2. Механизмы действия противоэпилептических лекарственных препаратов, которые в основном включают модуляцию активируемых напряжением ионных каналов, потенцирование γ-аминомасляной кислоты и ингибирование глутамата. Одобренные противоэпилептические лекарственные препараты оказывают воздействие на тормозные (левая сторона) и возбуждающие (правая сторона) нервные окончания. Противоэпилептическая эффективность в испытаниях большинства из этих лекарственных препаратов в качестве исходных добавок не сильно отличается, что указывает на то, что кажущаяся сходной противосудорожная активность м.б. получена механизмами, направленными на разл. мишени. Однако предполагаемые механизмы действия определены только после обнаружения противосудорожных эффектов; открытие лекарственных средств, управляемых механизмами, сыграло лишь незначительную роль. АМПА — α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовая кислота; GAT-1 — натрий-зависимый и хлорид-зависимый транспортер 1 γ-аминомасляной кислоты; СВ2А — синаптический везикулярный гликопротеин 2А
Кальциевые каналы Т-типа, расположенные в области таламуса, блокируются вальпроатом, зонисамидом и этосуксимидом. Потенциал-управляемые кальциевые каналы ингибируются габапентином, прегабалином, ламотриджином и фелбаматом. Кальциевые каналы N-типа ингибируются леветирацетамом. Эзогабин/ретигабин открывает KCNQ/Kv7 потенциал-зависимые калиевые каналы, но он был изъят с рынка. ГАМК-рецепторы активируются фенобарбиталом, бензодиазепинами, топираматом, фелбаматом и леветирацетамом. Тиагабин, в силу его связывания с ГАМК-транспортерами 1 (GAT-1) и 3 (GAT-3), является ингибитором обратного захвата ГАМК. Уровень ГАМК повышается вигабатрином за счет его необратимого ингибирования ГАМК-трансаминаз. Вальпроат ингибирует ГАМК-трансаминазы, действует на пресинаптические рецепторы ГАМК (также осуществляется габапентином) и активирует декарбоксилазу глутаминовой кислоты (фермент, образующий ГАМК).
Глутаминергическая передача снижается фелбаматом, который блокирует NMDA и α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовую кислоту (АМРА)/каинатные рецепторы. Топирамат блокирует АМРА/каинатные рецепторы. Леветирацетам и бриварацетам связываются с пресинаптическим везикулярным белком SV2A, обнаруженным во всех нейромедиаторных везикулах, и, возможно, приводят к ингибированию высвобождения пресинаптических нейромедиаторов в зависимости от использования. Перампанел блокирует глутаматные АМРА-рецепторы.
в) Выбор препарата в зависимости от типа приступа и синдрома эпилепсии. Медикаментозная терапия должна основываться на типе приступа и эпилептическом синдроме, а также на др. индивидуальных факторах. Как правило, ЛП первого выбора при фокальных приступах и эпилепсии являются окскарбазепин и леветирацетам; при абсансах — этосуксимид; при ювенильной миоклонической эпилепсии — вальпроат (реже у женщин из-за его гормональных и фетальных побочных эффектов); др. варианты включают леветирацетам (который часто является первым ЛП, используемым при др. первичных генерализованных приступах), ламотриджин, зонисамид, топирамат и перампанел. Существует значительная полемика по поводу такого выбора, и терапия всегда должна быть индивидуализирована.
Синдром Веста лучше лечить гормональной терапией в виде инъекций АКТГ или, возможно, пероральных ГКС. Существует несколько протоколов, которые варьируются по дозе от высокой до средней и низкой. Рекомендуемый режим АКТГ (80 мг/мл) представляет собой суточную дозу 150 Ед/м2 (разделенную на двукратные в/м инъекции по 75 Ед/м2), вводимую в течение 2 нед с последующим постепенным снижением в течение 2 нед (30 Ед/м2 утром в течение 3 сут; 15 Ед/м2 утром в течение 3 сут; 10 Ед/м2 утром в течение 3 сут; и 10 Ед/м2 через день в течение 6 сут; затем отменить). Реакция обычно наблюдается в течение первых 7 сут. В течение периода снижения дозы при любом режиме может произойти рецидив. Коррекция влечет за собой увеличение дозы до ранее эффективной в течение 2 нед, а затем снова следует начинать снижение. Синтетический АКТГ (тетракозактид/косинтропин) также м.б. использован до тех пор, пока не будет выбран ЛП длительного действия (депо).
Пероральный высокодозный преднизолон является более дешевой альтернативой АКТГ и не требует обучения семей в/м инъекциям; однако он может уступать по эффективности АКТГ, особенно у лиц с криптогенным (неизвестной этиологии) синдромом Веста.
ЭЭГ бодрствования и сна часто проводят через 1, 2 и 4 нед после начала гормональной терапии для наблюдения за реакцией пациента с целью регресса гипсаритмии на ЭЭГ и прекращения судорог. Побочные эффекты, связанные с более высокими дозами, включают гипертензию, электролитный дисбаланс, инфекции, гипергликемию и/или гликозурию, а также язвы желудка. Профилактическая терапия ЯБ с помощью Н2-блокаторов или ИПП рекомендована, пока пациент получает гормональную терапию. Кроме того, противопоказаны живые вакцины, а др. вакцины не эффективны во время АКТГ и стероидной терапии из-за иммуносупрессивного действия этих гормональных агентов. Т.о., во время гормональной терапии и после нее (обычно <3 мес после последней дозы) противопоказаны все вакцины.
Вигабатрин м.б. использован в качестве ЛС первой линии для лечения инфантильных спазмов у пациентов с туберозным склерозом и является ЛП второй линии, если гормональная терапия была неэффективной при др. типах инфантильных спазмов. Его основным побочным эффектом является повреждение сетчатки, которая наблюдается у 30% пациентов, чаще всего при применении ЛП >6 мес, приводящем к дефектам поля зрения, которые сохраняются, несмотря на отмену ЛП. Уровень доказательности его эффективности ниже, чем у АКТГ, но выше, чем у др. альтернативных ЛС. Новые данные свидетельствуют о том, что комбинированное лечение вигабатрином и ГКС в дебюте спазмов эффективнее, чем монотерапия гормонами. Кетогенная диета, вероятно, является третьей линией терапии. Последующие альтернативные варианты лечения спазмов включают вальпроат, бензодиазепины, такие как нитразепам и клоназепам, топирамат, ламотриджин, зонисамид, пиридоксин и в/в γ-глобулин.
Ни один из этих альтернативных препаратов не дает одинаково удовлетворительных результатов. Однако они полезны для снижения частоты и тяжести судорог у пациентов с симптоматическими инфантильными спазмами и в качестве дополнительной терапии у пациентов с идиопатическими инфантильными спазмами, которые недостаточно реагируют на АКТГ или вигабатрин.
Синдром Леннокса-Гасто еще один трудноизлечимый синдром эпилепсии. Лечение судорог при синдроме варьируется в зависимости от преобладающего типа судорог. При дроп-атаках (тонические, атонические или миоклонические астатические припадки) эффективными считаются клобазам, вальпроат, ламотриджин, топирамат, фелбамат и руфинамид. Фелбамат используется в качестве ЛС последнего выбора из-за его потенциальной токсичности. Эти ЛП могут купировать и др. типы припадков (фокальные, генерализованные тонико-клонические, атипичные, др. тонические, миоклонические).
Для пациентов, у которых преобладают атипичные абсансы, вальпроат, ламотриджин или этосуксимид часто являются подходящими ЛП для начала лечения, т.к. они относительно менее токсичны, чем большинство альтернативных ЛП. Клоназепам часто эффетивен, но вызывает значительное седативное действие, гиперактивность и слюнотечение, и нередко толерантность к его противоэпилептическим эффектам развивается в течение нескольких месяцев. Следовательно, при синдромах Леннокса-Гасто или др. резистентных к ЛП эпилептических синдромах клоназепам часто используется в качестве спасительного средства при кластерах судорог (дезинтеграционный ЛП) или в качестве моста в течение нескольких дней, пока не начнут действовать измененные дозы фоновых ЛП. В резистентных случаях синдрома Леннокса-Гасто и связанных с ним эпилепсий можно применять кетогенную диету, зонисамид, леветирацетам, ацетазоламид, метсуксимид, ГКС или в/в введение ЛП.
Синдром Драве обычно лечат бензодиазепинами, такими как клобазам и вальпроат. Кетогенная диета также м.б. эффективна у пациентов с этим синдромом, включая случаи с рефрактерным статусом. Стирипентрл, который доступен в некоторых странах, эффективен, особенно если используется в комбинации с вальпроатом и клобазамом, но дозы должны быть скорректированы, потому что стирипентрл может увеличить уровень клобазама, а вальпроат может увеличить уровень стирипентрла. Др. ЛП включают зонисамид и топирамат. Сообщается, что ламотриджин, карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин усиливают судороги при синдроме Драве. Предполагается, что применение барбитуратов во время эпилептического статуса при этом синдроме приводит к неблагоприятным исходам; следовательно, необходимо рассмотреть альтернативные методы лечения в таких случаях.
Каннабидиол недавно был одобрен FDA для лечения судорог, связанных с синдромом Леннокса-Гасто или синдромом Драве у пациентов >2 лет. Начальная доза составляет 2,5 мг/кг, принимаемая 2 р/сут (5 мг/кг в сутки). Через 1 нед дозу обычно увеличивают до поддерживающей дозы 5 мг/кг 2 р/сут (10 мг/кг в сутки). Если он хорошо переносится и необходим, дозу можно увеличить до 10 мг/кг 2 р/сут (20 мг/кг в сутки). Он принимается в виде перорального р-ра (100 мг/мл).
Абсанс приступы чаще всего первоначально лечат этосуксимидом, который так же эффективен, как и вальпроат, но менее токсичен; оба они более эффективны, чем ламотриджин (который имеет меньше побочных эффектов, чем вальпроат). Альтернативными ЛП первого выбора являются ламотриджин и вальпроат, особенно если генерализованные тонико-клонические припадки сосуществуют с абсансными приступами, поскольку эти два ЛП эффективны против последних припадков, тогда как этосуксимид — нет. Пациенты, резистентные к этосукси-миду, могут реагировать на вальпроат или ламотриджин. При отсутствии судорог данные ЭЭГ обычно помогают контролировать реакцию на терапию, и часто они более чувствительны, чем наблюдения родителей, при обнаружении этих судорог. ЭЭГ часто нормализуется, когда достигается полный контроль над приступами. Обычно это не относится к фокальным эпилепсиям. Др. ЛП, которые м.б. использованы для лечения абсанс эпилепсии, включают ацетазоламид, зонисамид или клоназепам.
Доброкачественные миоклонические эпилепсии часто лучше всего лечатся вальпроатом, особенно когда пациенты имеют сопутствующие генерализованные тонико-клонические и абсансные приступы. Зонисамид, клоназепам, ламотриджин и топирамат являются альтернативными ЛП.
Тяжелые миоклонические эпилепсии лечатся ЛП, эффективными при синдроме Леннокса-Гасто, такими как топирамат, клобазам, вальпроат и зонисамид. Леветирацетам может также иметь эффективность при миоклонических эпилепсиях.
Фокальные и фокальные с вторично генерализованными тонико-клонические приступы можно лечить окскарбазепином, леветирацетамом, карбамазепином, фенобарбиталом, топираматом, лакосамидом, зонисамидом, вальпроевой кислотой, ламотриджином, клобазамом, перампанелем или клоназепамом (см. табл. 2). Окскарбазепин и леветирацетам часто используются как ЛП первой линии.
г) Выбор препарата - другие подходы. Поскольку существует множество вариантов для каждого пациента, выбор того, какой ЛП использовать, всегда является индивидуальным решением, основанным на данных сравнительной эффективности РКИ и на нескольких др. моментах, изложенных ниже.
• Необходимо учитывать сравнительную эффективность (табл. 8 и 9 приводят дозы) и возможность парадоксального обострения приступов при некоторых противоэпилептических ЛП (напр., учащение миоклонических приступов ламотриджином при синдроме Драве и обострение абсансных приступов карбамазепином и тиагабином). Хотя многие противоэпилептические ЛП не были изучены в педиатрической популяции, неофициальное использование этих ЛП у детей является обычным явлением, и есть исследования, которые показали, что в целом их эффективность у взрослых предсказывает их эффективность у детей с теми же типами приступов.
• Сравнительная переносимость (табл. 10): побочные эффекты могут варьировать в зависимости от профиля пациента. Наиболее ярким примером является повышенный риск токсичности печени при терапии вальпроатом у детей в возрасте до 2 лет, принимающих политерапию и/или имеющих метаболические нарушения. Т.о., при подозрении на метаболические нарушения в первую очередь следует рассмотреть др. ЛП и не начинать прием вальпроата до тех пор, пока метаболические нарушения не будут подтверждены нормальным уровнем аминокислот, органических кислот, ацилкарнитиновым профилем, лактатом, пируватом, исследованием функциии печени и, возможно, тестированием генов на митохондриальные нарушения. На выбор противоэпилептических ЛП также может влиять вероятность возникновения побочных эффектов, таких как увеличение МТ (вальпроаты, карбамазепин), гиперплазия десен (фенитоин), алопеция (вальпроат), гиперактивность (бензодиазепины, барбитураты, леветирацетам, вальпроат, габапентин) или раздражительность/ гнев (леветирацетам и перампанел).
Дети с проблемами поведения и/или с СДВГ могут стать особенно гиперактивными при приеме ГАМК-эргических ЛП, упомянутых выше. Этот факт часто влияет на выбор ЛС.
• Стоимость и доступность: стоимость новых противоэпилептических ЛП часто исключает их использование, особенно в развивающихся странах, где стоимость является серьезной проблемой. Кроме того, многие ЛП недоступны во многих странах (1) потому, что они слишком дороги; (2) потому, что, как это ни парадоксально, они слишком недороги (более низкая рентабельность); или (3) из-за нормативных ограничений. Противоэпилептические ЛП имеют узкий терапевтический диапазон, и поэтому переход от фирменного наименования к генерическим препаратам или от одного дженерика к другому может привести к изменениям в уровнях, которые могут привести к прорывным судорогам или побочным эффектам.
• Простота инициации противоэпилептических ЛП: ЛП, которые начинают принимать очень постепенно, такие как ламотриджин и топирамат, не следует выбирать в ситуациях, когда есть необходимость быстро достичь терапевтического уровня. В таких ситуациях следует рассматривать препараты, которые имеют в/в формы или которые можно начать и титровать быстрее, такие как леветирацетам, фенитоин, лакосамид или вальпроат.
• Лекарственные взаимодействия и наличие фоновых ЛС: примером может служить потенциальное взаимодействие фермент-индуцирующих ЛП со многими XT-агентами. В этих случаях используются такие ЛА, как габапентин или леветирацетам. Кроме того, вальпроат ингибирует метаболизм и повышает уровень ламотриджина, фенобарбитала и фелбамата. Он также вытесняет связанный с белком фенитоин из сайтов связывания белка, увеличивая свободную фракцию, и, т.о., свободный, а не общий уровень должен быть проверен, когда используются оба ЛП вместе. Индукторы ферментов, такие как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и примидон, снижают уровень ламотриджина, вальпроата и в меньшей степени топирамата, зонисамида и перампанела. ЛП, выделяемые исключительно почками, такие как леветирацетам и габапентин, не подвержены такому взаимодействию.
• Наличие сопутствующих заболеваний, напр., наличие мигрени у пациента с эпилепсией, может привести к выбору ЛП, который эффективен против обоих состояний, таких как вальпроат, топирамат или зонисамид. У пациентов с ожирением следует избегать приема таких ЛС, как вальпроат, а вместо него можно использовать ЛП, снижающие аппетит, такие как топирамат или зонисамид. У девочек-подростков с детородным потенциалом часто избегают индуцирующих ферменты противоэпилептические ЛП, поскольку они могут мешать приему противозачаточных таблеток; др. противоэпилептические ЛП, в частности вальпроат, могут увеличить риск развития пороков развития плода.
Вальпроевая кислота может спровоцировать или усугубить определенные базовые метаболические расстройства; к ним относятся некетоническое состояние, гиперглицинемия, мутации ДНК-полимераза у (POLG) с митохондриальной ДНК истощения (также известная как синдром Альперса-Хуттенлохера), др. митохондриальные заболевания [синдром Ли; митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз, инсульт и как инсультоподобные эпизоды (MELAS); миоклоническая эпилепсия с «рваными красными волокнами»; миоклоническая эпилепсия-миопатия-синдром сенситивной атаксии], и энцефалопатии, обусловленной гипераммонемией.
Клинические проявления могут включать гепатотоксичность или энцефалопатию.
• Полиморфные приступы: у пациента как с абсансами, так и с генерализованными тонико-клоническими приступами можно использовать ЛП, обладающий широким спектром противосудорожных эффектов, такой как ламотриджин или вальпроат, а не ЛП с узким спектром эффективности, такие как фенитоин и этосуксимид.
• История предыдущего ответа на конкретные противоэпилептические ЛП: напр., если пациент или член семьи с той же проблемой ранее реагировали на карбамазепин, этот ЛП может стать ЛП выбора.
• Механизм действия ЛП: в настоящее время у большинства пациентов современное понимание патофизиологии эпилепсии не позволяет сделать конкретный выбор противоэпилептических ЛП на основе предполагаемой патофизиологии эпилепсии. Однако в целом считается, что лучше избегать комбинирования ЛП, имеющих сходные механизмы действия, таких как фенитоин и карбамазепин (оба работают на натриевые каналы). Ряд ЛП, таких как ламотриджин и вальпроат или топирамат и ламотриджин, как сообщается, имеют синергические эффекты, возможно, потому что они имеют разл. механизмы действия.
• Простота использования: ЛП, которые даются 1-2 р/сут, легче использовать, чем ЛП, которые даются 3-4 р/сут. Наличие ЛП в жидкой форме в педиатрии, особенно если он приятен на вкус, также играет определенную роль.
• Способность контролировать прием ЛС и корректировать дозу: некоторые ЛП трудно регулировать, требуя частого контроля его уровня в крови. Примером таких ЛП является фенитоин, но многие из более старых ЛП, таких как вальпроат и фенобарбитал, также требуют контроля уровня в крови для оптимального титрования. Однако мониторинг сам по себе может представлять собой практический недостаток или недостаток удовлетворенности пациента для старых ЛП по сравнению с новыми противоэпилептическими ЛП, которые обычно не требуют мониторинга уровня в крови, кроме как для проверки соответствия требованиям. Предпочтения пациента и его семьи: при прочих равных условиях выбор между двумя или более приемлемыми альтернативными противоэпилептическими ЛП также может зависеть от предпочтений пациента или его семьи.
Напр., некоторые пациенты могут хотеть избежать гиперплазии десен и гирсутизма как побочных эффектов, но могут терпеть снижение МТ или наоборот.
• Генетика и генетическое тестирование: генетическая предрасположенность к развитию побочных эффектов, вызванных противоэпилептическими ЛП, является еще одним фактором, который м.б. рассмотрен. Напр., существует сильная ассоциация между аллелем человеческого лейкоцитарного АГн HLA-B*1502 и тяжелыми кожными реакциями, индуцируемыми карбамазепином, окскарбазепином, фенитоином или ламотриджином у пациентов китайской провинции Хань и в меньшей степени в популяциях Юго-Восточной Азии; следовательно, эти противоэпилептические ЛП следует избегать у генетически восприимчивых лиц после тестирования на аллель. Мутации гена натриевого канала SCN1A, указывающие на синдром Драве, могут также привести к отказу от ламотриджина, карбамазепина, окскарбазепина и фенитоина и к использованию более подходящих вальпроатов, клобазама или стирипентрла.
• Тератогенные профили: основываясь на имеющихся данных, леветирацетам и ламотриджин являются ЛП категории С для беременных FDA и, вероятно, самыми безопасными противоэпилептическими ЛП для использования во время беременности. Вальпроат — препарат категории X, который связан с дефектами нервной трубки, гипоспадией и ВПР ССС. Т.о., следует по возможности избегать применения вальпроата во время беременности. Топирамат, фенобарбитал и фенитоин относятся к ЛП категории D с ВПР, связанными с их использованием у людей. Решение о переходе на менее тератогенный противоэпилептический ЛП вместо продолжения существующей схемы лечения должно приниматься в каждом конкретном случае и учитывать риск возникновения судорог во время беременности в сравнении с риском развития тератогенности. Основная этиология: должна быть рассмотрена причина развития эпилепсии у пациента, что может привести к более специфическому выбору терапии, такому как использование иммуномодулирующей терапии для аутоиммунной энцефалопатии или персонализированной и точной терапии для специфических эпилептических каналопатий или витаминно-чувствительных эпилепсий.
д) Инициирование и мониторинг терапии. В ситуациях, когда экстренная помощь не нужна, назначается поддерживающая доза выбранного противоэпилептического ЛП (см. табл. 9). С некоторыми ЛП (напр., окскарбазепином, карбамазепином, топираматом и перампанелом) первоначально начинают прием еще с меньших доз, а затем постепенно увеличивают их до поддерживающей дозы, чтобы создать толерантность к неблагоприятным эффектам, таким как седация. Напр., начальная доза окскарбазепина обычно составляет 8-10 мг/кг в сутки. Прибавление 5 мг/кг в сутки можно проводить каждые 3 сут до тех пор, пока не будет достигнут терапевтический уровень и установлен терапевтический ответ или пока не возникнут неприемлемые побочные эффекты. У др. ЛС, таких как зонисамид, фенобарбитал, фенитоин или вальпроат, старт с поддерживающей дозы, как правило, переносится хорошо. С некоторыми ЛП, такими как леветирацетам и габапентин, можно использовать любой подход. Пациенты должны быть проинформированы о потенциальных побочных эффектах, и они должны контролироваться во время последующих визитов (см. табл. 10).
1. Титрование. Уровни многих противоэпилептических ЛП обычно должны определяться после начала лечения, чтобы обеспечить соответствие и терапевтические концентрации. Мониторинг особенно полезен для более старых противоэпилептических ЛП, таких как фенитоин, карбамазепин, вальпроат, фенобарбитал и этосуксимид. После начала в поддерживающей дозе или после любого изменения дозы устойчивое состояние не достигается до тех пор, пока не пройдет пять периодов полураспада, которые для большинства противоэпилептических ЛП составляют 2-7 дней (период полураспада: 6-24 ч). Для фенобарбитала он составляет 2-4 нед (средний период полувыведения: 69 ч). Для зонисамида он составляет 14 сут при монотерапии и меньше, чем при политерапии индукторами ферментов (период полувыведения: 63 ч при монотерапии и 27-38 ч при комбинированной терапии индукторами ферментов). Если терапевтический уровень должен быть достигнут быстрее, то для некоторых ЛП м.б. использована нагрузочная доза, обычно с однократной дозой, которая в два раза превышает среднюю поддерживающую дозу за период полувыведения. Для вальпроата это 20 мг/кг, для фенитоина — 20 мг/кг, а для фенобарбитала — 10-20 мг/кг.
Более низкая нагрузочная доза фенобарбитала иногда назначается детям старшего возраста (5 мг/кг, которая м.б. повторена один или несколько раз в течение 24 ч), чтобы избежать чрезмерного седативного эффекта.
Первоначально следует применять только один ЛП, а дозу увеличивать до тех пор, пока не будет достигнут полный контроль или пока побочные эффекты не ограничат дальнейшее увеличение дозы. Затем, и только после этого, м.б. добавлен др. ЛП, и доза первоначального ЛП впоследствии снижается. Лечение с помощью одного ЛП (монотерапия) является целью, хотя некоторые пациенты в конечном итоге вынуждены принимать несколько препаратов. При необходимости следует также контролировать уровень в крови при добавлении (или прекращении) второго ЛС из-за потенциального лекарственного взаимодействия. Во время последующего наблюдения повторение ЭЭГ каждые несколько месяцев м.б. полезно для оценки изменений предрасположенности к судорогам. Это особенно верно в ситуациях, когда при любом типе припадков предполагается снижение дозы ЛП, а также во время последующего наблюдения для оценки реакции на отсутствие приступов, поскольку ЭЭГ отражает реакцию у таких пациентов.
2. Мониторинг. Для более старых противоэпилептических ЛП перед началом лечения часто получают и периодически повторяют исходные лабораторные исследования, включая ОАК, определение количества тромбоцитов, печеночных ферментов и, возможно, анализ функции почек и мочи. Лабораторный мониторинг более актуален на ранних стадиях, поскольку специфические побочные эффекты, такие как аллергический гепатит и агранулоцитоз, с большей вероятностью возникают в первые 3-6 мес терапии. Эти лабораторные исследования обычно сначала проверяются один или два раза в течение первого месяца, а затем каждые 3-4 мес. Высказаны серьезные опасения по поводу реальной полезности рутинного мониторинга (при отсутствии клинических признаков), поскольку выход значительных побочных эффектов невелик, а затраты м.б. высокими. В настоящее время существует много сторонников менее частого регулярного мониторинга.
У 10% пациентов обратимая дозозависимая лейкопения может возникнуть при приеме карбамазепина или фенитоина. Этот побочный эффект реагирует на уменьшение дозы или прекращение приема ЛП и должен быть отличен от гораздо менее распространенной идиосинкразической апластической анемии или агранулоцитоза. Одним исключением, требующим частого (даже еженедельного) мониторинга функции печени и показателей крови на протяжении всей терапии, является фелбамат, что обусловлено высокой частотой развития печеночной и гематологической токсичности (1:500 детям в возрасте <2 лет со сложными неврологическими расстройствами, принимающим ЛП). Гиперплазия десен, которая наблюдается при приеме фенитоина, требует хорошей гигиены полости рта (чистка зубов по крайней мере 2 р/сут и полоскание рта после приема фенитоина); в некоторых случаях она м.б. достаточно серьезной, чтобы потребовать хирургического лечения и/или смены ЛС. Аллергическая сыпь может возникать при приеме любого ЛС, но наиболее часто — ламотриджина, карбамазепина и фенитоина.
е) Побочные эффекты. Во время последующего наблюдения пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов. Иногда развивается синдром Стивенса-Джонсона, чаще всего на фоне приема ламотриджина; также было обнаружено, что он особенно часто встречается у китайских пациентов, которые имеют аллель HLA-B*1502 и принимают окскарбазепин, карбамазепин и/или ламотриджин. Др. потенциальными побочными эффектами являются рахит от фенитоина, фенобарбитала, примидона и карбамазепина (индукторы ферментов, которые снижают уровень 25-гидроксивитамина D, индуцируя его метаболизм) и гипераммонемия от вальпроата. Скелетный мониторинг оправдан у пациентов, принимающих длительную терапию противоэпилептическими ЛП, поскольку он часто ассоциируется с остеопенией, независимой или вторичной по отношению к дефициту витамина D (низкая плотность костной ткани, рахит и гипокальциемия), особенно у пациентов, принимающих ферментативные ЛП. Т.о., рекомендуется консультирование пациента по вопросам пребывания на солнце и потребления витамина D, контроль уровня витамина D и в большинстве случаев назначение добавок витамина D.
В настоящее время нет единого мнения о дозе, которую следует использовать для приема добавок или профилактики, но начальные дозы 2000 МЕ/сут с последующим контролем являются разумными.
Необратимое повреждение печени и смерть особенно опасны у маленьких детей (<2 лет), получающих вальпроат в сочетании с др. противоэпилептическими ЛП, особенно у тех, кто может иметь врожденные нарушения метаболизма, такие как аминокислотные патологии и митохондриальные заболевания. Практически все противоэпилептические ЛП могут вызывать сонливость, атаксию, нистагм и нарушение речи при повышении концентрации до токсического уровня.
FDA определило, что использование противоэпилептических ЛП может увеличивать риски суицидальных мыслей и действий, и рекомендовало проконсультироваться об этом побочном эффекте перед началом приема этих ЛП. Это, очевидно, более применимо к подросткам и взрослым.
При добавлении нового противоэпилептического ЛП назначаемые дозы часто зависят от фоновых ЛС. Напр., если пациент получает индукторы ферментов, то дозы вальпроата, ламотриджина, топирамата, зонисамида и перампанела часто выше, иногда в 1,5-2 раза, чем обычные поддерживающие дозы. С др. стороны, если пациент принимает вальпроат (ингибирующий фермент противоэпилептических ЛП), дозы фенобарбитала или ламотриджина составляют примерно половину от того, что обычно требуется. Т.о., изменения в дозировке фонового ЛС часто происходят по мере начала или прекращения действия взаимодействующего ЛС. Генетическая изменчивость ферментов, метаболизирующих противоэпилептических ЛП, и наличие индуцибельных генов множественной лекарственной устойчивости (фармакогеномика) могут объяснить некоторые различия между пациентами в реакции на определенные противоэпилептические ЛП и вариабельность дозы ЛП, необходимой для лечения приступов. Однако использование этого нового знания в настоящее время в значительной степени ограничено научными исследованиями, и оно еще неприменено в рутинной клинической практике.
ж) Дополнительное лечение. Принцип монотерапии говорит о том, что второе ЛС должно быть рассмотрено после того, как первое либо доведено до максимально переносимого уровня и не купирует приступы, либо приводит к невыносимым побочным эффектам. В этих случаях начинают принимать второй ЛП, а первый снижают и затем отменяют. Затем второй ЛП снова вводят в дозе, которая купирует приступ или которая приводит к невыносимым побочным эффектам. Если второй ЛП не помогает, то рассматривается монотерапия третьим ЛП и двойная (комбинированная) терапия. Пациенты с лекарственно-резистентной (ранее называвшейся трудноизлечимой или рефрактерной) эпилепсией (те, кто не прошел по крайней мере две попытки приема соответствующих ЛП) требуют тщательной диагностической переоценки для поиска дегенеративных, метаболических или воспалительных заболеваний (напр., митохондриальная болезнь, энцефалит Расмуссена) и для изучения их кандидатуры для хирургического лечения эпилепсии.
Поддающиеся лечению метаболические нарушения, которые могут проявляться как лекарственно-резистентная эпилепсия, включают пиридоксин-зависимую и пиридоксин-чувствительную эпилепсию; церебральный дефицит фолата; др. витамин-чувствительные состояния (такие как биотин/тиамин-чувствительные базальные ганглии и рибофлавин-чувствительная эпилепсия); нейромедиаторные расстройства; дефицит биотинидазы; дефицит транспортера глюкозы 1 (реагирует на кетогенную диету); дефекты синтеза серина; синдромы дефицита креатина; нелеченная фенилкетонурия; задержка развития, эпилепсия и неонатальный диабет; и гиперинсулинемия-гипераммонемия. Часто пациенты, которые не реагируют на противоэпилептические ЛП, являются кандидатами на ГКС, прием Ig или кетогенную диету.
ГКС м.б. первой линией лечения в некоторых случаях (напр., использование АКТГ при синдроме Веста), но могут также использоваться для др. медикаментозно-резистентных синдромов эпилепсии, таких как Леннокса-Гасто, миоклонический астатический синдром, непрерывные спайковые волны в медленном сне и синдромы Ландау-Клефнера. В этих ситуациях ГКС-терапия обычно назначается в виде ежемесячной в/в инфузии (импульсные ГКС) или в виде ежедневного перорального преднизолона 2 мг/кг в сутки (или эквивалента). Эта доза поддерживается в течение 1-2 мес, затем снижается в течение 1-3 мес. Импульсные ГКС обычно лучше переносятся по сравнению с ежедневным стероидным режимом, который может вызвать большее увеличение МТ, гипергликемию, АГ, иммуносупрессию и др. побочные эффекты.
Поскольку рецидивы обычно возникают во время снижения дозы, а также при таких синдромах, как Ландау-Клефнера и непрерывные спайковые волны в медленноволновом сне, часто требуется терапия >1 года.
Сообщалось также, что Ig для в/в введения аналогично эффективен у неиммунодефицитных пациентов с синдромами Веста, Леннокса-Гасто, Ландау-Клефнера и непрерывными спайковыми волнами при синдромах медленного сна, а также м.б. эффективен при фокальных приступах. Следует проверять уровень IgA перед началом инфузий (чтобы оценить риск развития аллергических реакций, поскольку они повышаются у пациентов с полным дефицитом IgA) и остерегаться аллергических реакций во время инфузии, которые могут возникнуть даже при отсутствии дефицита IgA. Низкий уровень IgA, низкий уровень IgG2 и мужской пол, как сообщается, возможно, предсказывают благоприятную реакцию. Обычный режим — 2 г/кг, разделенные на 2-4 последовательных дня, а затем 1 г/кг 1 р/мес в течение 6 мес. Механизмы действия ГКС и в/в Ig неизвестны, но предполагается, что они являются противовоспалительными, поскольку было показано, что судороги активизируют цитокины и что они, в свою очередь, повышают возбудимость нейронов несколькими механизмами, включая активацию глутаматных рецепторов. ГКС и АКТГ могут также стимулировать нейростероидные рецепторы ГМ, которые повышают активность ГАМК и могут снижать уровень кортикотропин-рилизинг гормона, который, как известно, является эпилептогенным.
Считается, что кетогенная диета эффективна при дефиците белка-переносчика глюкозы 1, дефиците пируватдегидрогеназы, миоклоническо-астатической эпилепсии, комплексе туберозного склероза, синдроме Ретта, тяжелой миоклонической эпилепсии младенческого возраста (синдром Драве) и инфантильных спазмах. Существует также предположение о возможной ее эффективности при некоторых митохондриальных расстройствах— гликогенозе типа V, синдроме Ландау-Клефнера, болезни Лафоры и подостром склерозирующем панэнцефалите. Диета абсолютно противопоказана при дефиците карнитина (первичном); дефиците карнитинпальмитоил трансферазы I или II; дефиците карнитиновой транслоказы; дефектах β-окисления; дефиците среднецепочечной ацилдегидрогеназы; дефиците длинноцепочечной ацилдегидрогеназы; дефиците короткоцепочечной ацилдегидрогеназы; дефиците длинноцепочечной 3-гидроксиацил-кофермента А; дефиците среднецепочечной 3-гидроксиацил-кофермента А; дефиците пируваткарбоксилазы; и порфирии.
Т.о., соответствующее метаболическое исследование, в зависимости от клинической картины, обычно необходимо проводить перед началом диеты (напр., профиль ацилкарнитина, общий и свободный уровни карнитина). Диета применялась при рефрактерных приступах разл. типов (фокальных или генерализованных) и состояла из начального периода голодания, за которым следовала диета с соотношением жиров 3:1 или 4:1: жиры: обезжиренные калории с жирами, состоящими из животных жиров, растительных масел или триглицеридов средней цепи. Многие пациенты не переносят ее из-за диареи, рвоты, гипогликемии, обезвоживания или отсутствия аппетита. Такие диеты, как диета с низким гликемическим индексом и модифицированная диета Аткинса, легче вводить, они не требуют госпитализации, а также м.б. эффективны при лечении эпилепсии.
Каннабидиол (CBD) — непсихоактивный экстракт растения каннабиса, который получил известность в качестве возможного дополнения (дополнения) к терапии лекарственно-резистентных эпилепсий, таких как синдромы Драве и Леннокса-Гасто.
Прецизионная терапия по отношению к детской эпилепсии определяется как физиол. специфичный выбор терапии, определяемый имеющейся информацией о патогенезе и генетической, метаболической и/или др. причине эпилепсии у данного пациента. Использование прецизионной терапии (табл. 11) расширилось по мере выявления большего числа эпилептогенных мутаций генов в рамках рутинного генетического скрининга при лекарственно-резистентной эпилепсии. Это позволило проводить таргетную терапию на основе выявленной специфической мутации гена (см. табл. 11). Примеры включают использование хинидина для мутаций усиления функции KCNT1 и ретигабина для мутаций утраты функции KCNQ2. Мутации усиления функции KCNQ2 не реагируют на ретигабин, что подчеркивает необходимость тщательного анализа генов, учитывающего функциональный исход каждой конкретной мутации гена.
Витамин-чувствительные эпилепсии также заслуживают особого внимания, потому что если их диагностировать на ранней стадии и назначать им точную терапию, то она может оказать значительное влияние на контроль приступов и на развитие НС. Примеры включают использование пиридоксина при эпилепсии, ассоциированной с дефицитом антиквитина, биотина при дефиците биотинидазы, фолиевой кислоты при церебральном дефиците фолиевой кислоты и биотина/тиамина при биотин-тиамин-чувствительном заболевании базальных ганглиев, которое может иметь сопутствующую эпилепсию и м.б. вызвано дефектами в церебральном транспортере тиамина.
з) Подход к хирургии эпилепсии. Если пациент не отреагировал на терапию тремя ЛП, вероятность достижения купирования приступов с помощью противоэпилептических ЛП обычно составляет <10%. Поэтому правильная оценка для хирургического вмешательства необходима, как только пациенты терпят неудачу в двух или трех противоэпилептических ЛП, обычно в течение 2 лет после начала эпилепсии и часто раньше, чем через 2 года. Выполнение операции по лечению эпилепсии у детей на более ранней стадии (напр., в возрасте <5 лет) позволяет восстановить функцию в развивающемся ГМ. Для хирургического лечения эпилепсии требуются доказательства устойчивости к противоэпилептическим ЛП, используемым в максимальных нетоксичных дозах, отсутствие ожидаемых неприемлемых неблагоприятных последствий операции и правильно определенная эпилептогенная зона (область, которая должна быть резецирована для достижения купирования приступов).
Эпилептогенная зона определяется путем тщательного анализа группой специалистов по эпилепсии в эпилептическом центре следующих параметров: семиология приступов, интериктальная ЭЭГ, видео-ЭЭГ-долгосрочный мониторинг, нейропсихологический профиль и МРТ. Др. методы, такие как инвазивная ЭЭГ (глубинные электроды, субдурально), однофотонная эмиссионная КТ, магнитоэнцефалография и ПЭТ, также бывают необходимы, когда эпилептогенная зона трудно локализуется или когда она близка к речевой зоне коры. СтереоЭЭГ — новый метод инвазивного мониторинга ЭЭГ, используемый для локализации эпилептических участков коры ГМ. Он включает стереотаксическую имплантацию глубинных электродов через многочисленные трепанационные отверстия в черепе с использованием роботизированных имплантатов и компьютерной трехмерной локализации, что позволяет имплантировать гораздо больше глубинных электродов. Чтобы избежать резекции речевой зоны коры ГМ, можно использовать несколько процедур, в т.ч. тест Вада. В этом тесте в/каротидная инфузия амобарбитала используется для анестезии одного полушария, чтобы латерализовать память и речь, проверяя их во время этой односторонней анестезии.
Др. тесты для определения локализации функции включают функциональную МРТ, магнитоэнцефалографию и кортикальную стимуляцию с помощью субдуральных и глубинных электродов. Задержка развития или психические заболевания должны учитываться при оценке потенциального воздействия хирургического вмешательства.
Обычная минимальная предоперационная оценка включает видео-ЭЭГ-мониторинг, визуализацию и возрастную нейропсихологическую оценку.
Хирургическое лечение эпилепсии часто используется для лечения лекарственно-резистентной эпилепсии разл. этиологии, включая дисплазию коры ГМ, туберозный склероз, полимикрогирию, гипоталамическую гамартому, синдром Ландау-Клефнера и полушарные синдромы, такие как ССВ, гемимегалэнцефалия и энцефалит Расмуссена. Пациенты с лекарственно-резистентной эпилепсией, вызванной метаболическими или дегенеративными нарушениями, не являются кандидатами на резективное вмешательство при эпилепсии. Наиболее распространенной процедурой является очаговая резекция эпилептогенной зоны. Гемисферэктомия применяется при диффузных поражениях полушарий в таких случаях, как энцефалит Расмуссена; множественная субпиальная трансекция, хирургический метод, при котором горизонтальные связи эпилептического очага частично рассекаются без его резекции, иногда используется для нерезектабельных очагов, расположенных в речевой коре, как при синдроме Ландау-Клеффнера. При синдроме Леннокса-Гасто каллозотомия используется в качестве паллиативной процедуры при падениях. Стимуляция блуждающего нерва применяется при медикаментозно-резистентных эпилепсиях разл. типа и приступах диффузно-очагового или мультифокального анатомического происхождения, не поддающихся резекционной хирургии.
Этот метод считается скорее паллиативным, чем лечебным, потому что он чаще всего приводит к снижению частоты приступов, а не к прекращению приступов. Производя низкоамплитудные токовые стимуляции, обычно один раз в 5 мин, это устройство приводит к уменьшению судорог. Кроме того, врачи могут активировать устройство, проводя по нему магнитом во время приступа, что может сократить его продолжительность. Более поздние стимуляторы блуждающего нерва имеют встроенный мониторинг сердечного ритма, который обнаруживает паттерны тахикардии, обычно связанные с судорогами, а затем активирует стимулятор. Реактивная нейростимуляция — это метод, который использовался у взрослых с эпилепсией; он требует имплантации субдуральных или глубинных электродов для непосредственного мониторинга судорожной активности на долгосрочной основе для обнаружения и прекращения судорог. Как только приступ обнаружен, электрическая стимуляция доставляется в эту область ГМ, чтобы его прекратить. Стереотаксическая радиохирургия γ-ножом — это менее инвазивный хирургический метод, который использует пучок у-излучения для удаления эпилептических областей в коре ГМ; он был использован для лечения мезиального височного склероза и гипоталамических гамартом, а также для каллозотомии.
Др. малоинвазивные методы включают лазерную интерстициальную термотерапию для удаления относительно небольших (<3х3 см) эпилептогенных зон и СО2-лазерную каллозотомию. Очаговая резекция и гемисферэктомия приводят к высокой частоте (50-80%) уменьшения приступов. Каллозотомия тела и стимуляция блуждающего нерва приводят к более низким показателям лечения приступов (5-10% для стимуляции блуждающего нерва и ниже для каллозотомии), однако эти процедуры приводят к значительному снижению их частоты и тяжести, снижению потребности в медикаментах и значительному улучшению качества жизни примерно у половины или более подходящих пациентов.
и) Прекращение терапии. Прекращение приема противоэпилептических ЛП обычно показано, когда у детей нет приступов в течение по крайней мере 2 лет. При более тяжелых синдромах, таких как височная эпилепсия, вторичная по отношению к мезиальному височному склерозу, синдром Леннокса-Гасто или тяжелая миоклоническая эпилепсия, часто требуется длительный период отсутствия приступов с лечением до отмены противоэпилептических ЛП, если вообще предпринимается попытка отмены. При доброкачественных синдромах эпилепсии длительность терапии может достигать 6 мес. Перед прекращением приема ЛП следует учитывать многие факторы, включая вероятность сохранения приступов после отмены ЛП в зависимости от типа эпилептического синдрома и этиологии; риск получения травмы в случае рецидива (напр., если пациент ведет машину); и неблагоприятные последствия терапии противоэпилептическими ЛП. У большинства детей, у которых не было приступов в течение >2 лет и которые имеют нормальную ЭЭГ, при отмене противоэпилептических ЛП приступы не возобновляются, а большинство рецидивов происходит в течение первых 6 мес. Определенные факторы риска могут помочь клиницистам предсказать прогноз после отмены противоэпилептических ЛП.
Наиболее важным фактором риска рецидива приступов является патологическая ЭЭГ до прекращения приема ЛС. Дети, страдающие структурной (симптоматической) эпилепсией, с меньшей вероятностью смогут прекратить прием противоэпилептических ЛП, чем дети, с доброкачественной генетической (идиопатической) эпилепсией. У пациентов с абсансами или у пациентов, получавших вальпроат или др. ЛП для лечения первичной генерализованной эпилепсии, риск рецидива м.б. высок, несмотря на нормальную ЭЭГ, поскольку вальпроат (и в меньшей степени др. противоэпилептические ЛП для первичной генерализованной эпилепсии) может нормализовать ЭЭГ с генерализованными спайк-волнами. Т.о., у этих пациентов повторение ЭЭГ во время снижения дозы может помочь выявить рецидив патологической ЭЭГ и связанный с ней риск приступов до того, как они проявятся клинически. Более старший возраст начала эпилепсии, длительная продолжительность эпилепсии, наличие нескольких типов приступов и необходимость использования более одного противоэпилептического ЛП — факторы более высокого риска рецидива после отмены противоэпилептических ЛП.
Терапию противоэпилептическими ЛП следует прекращать постепенно; часто в течение 3-6 мес. Резкое прекращение приема может привести к абстинентным приступам или эпилептическому статусу. Абстинентные приступы особенно встречаются после применения фенобарбитала и бензодиазепинов; следовательно, особое внимание следует уделять длительному графику отмены этих противоэпилептических ЛП. Приступы, возникающие более чем через 2-3 мес после полного прекращения противоэпилептических ЛП, указывают на рецидив, и тогда обычно оправданно возобновление лечения. Приступы, которые возникают во время или вскоре после отмены лекарства, могут быть в результате отмены или указывать на рецидив.
Решение о попытке отмены противоэпилептических ЛП должно быть взаимно оценено врачом, родителями и ребенком с учетом его возраста. Необходимо выявить факторы риска и принять меры предосторожности. Пациент и его семья должны быть полностью проинформированы о том, чего ожидать, какие меры предосторожности следует принять (напр., прекращение вождения на некоторое время) и что делать в случае рецидива. Обычно оправданно назначение ректального диазепама или интраназального мидазолама во время приступов, которые могут возникнуть во время и после отмены (см. дозировки в табл. 16).
к) Внезапная неожиданная смерть при эпилепсии. Внезапная неожиданная смерть при эпилепсии (SUDEP)* является наиболее распространенной причиной смертности, связанной с эпилепсией, и является причиной до 17% смертей у пациентов с эпилепсией. Факторы риска включают политерапию с более чем тремя противоэпилептическими ЛП, мужской пол, молодой возраст начала эпилепсии, задержку развития, плохую комплаентность сосуществования противоэпилептических ЛП, ночные приступы, плохо контролируемые судорожные приступы (особенно если >3 в год), высокую их частоту (особенно если >50 в год) и наличие эпилепсии в течение >30 лет у взрослых.
P.S. * SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy) — внезапная неожиданная смерть при эпилепсии.
Пациенты обычно бывают найдены мертвыми в своей постели в положении лежа с доказательствами, предполагающими недавний приступ. Выдвинуто предположение, что причиной SUDEP являются респираторные, кардиогенные и смешанные респираторно-кардиогенные механизмы. Респираторные модели включают вызванную центральную гиповентиляцию, нейрогенный отек легких и нарушения в серотонинергической системе ствола ГМ, приводящие к остановке дыхания. Кардиогенные модели включают вызванную приступами сердечную аритмию, а также кардио-церебральные каналопатии, при которых ионные каналы, экспрессирующиеся как в ГМ, так и в сердце, вызывают сердечную дисфункцию одновременно с приступами. SCN1A, SNC8A, АТР1А3 и KCNQ1 являются примерами генов, кодирующих кардиоцеребральные ионные каналы, которые, как известно, вызывают эпилепсию и которые также были связаны с SUDEP. Смешанные респираторные/кардиогенные модели включают дизавтономию, высокий уровень аденозина во время приступа, вызывающего кардиореспираторный коллапс, и распространяющуюся депрессию в стволе ГМ, вызывающую дизавтономию.
Необходимы дополнительные данные, чтобы определить, могут ли подушки безопасности, устройства обнаружения приступов или СИОЗС быть полезными в предотвращении SUDEP. В настоящее время рекомендуется консультировать пациентов и членов их семей относительно SUDEP, даже если эта тема неудобна для разговора. В дополнение к предоставлению им важной информации такое консультирование может также побудить семьи обратиться к модифицируемым факторам риска, таким как соблюдение приема противоэпилептических ЛП. В табл. 12 перечислены др. возможные превентивные меры.
Видео первая и неотложная помощь при эпилепсии (судорогах, эпилептическом припадке)
