Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) представляется собой комплекс кровеносных сосудов, который распространяется от хориокапилляров через мембрану Бруха в пространство под РПЭ (тип 1) или субретинальное пространство (тип 2).
Образование ХНВ может наблюдаться при различных патологиях, когда функция мембраны Бруха и/или РПЭ нарушена дегенеративным, воспалительным, травматическим или опухолевым процессом. ВМД является наиболее распространенной причиной ХНВ, на втором месте — миопическая ХНВ. Этот раздел посвящен ХНВ, которая возникает первично при неоваскулярной ВМД.
Следует помнить, что ХНВ при ВМД может развиваться вторично вследствие ретинальной ангиоматозной пролиферации и полипоидной хориоидальной васкулопатии (см. ниже), которые также считаются вариантами неоваскулярной ВМД. Прогноз ХНВ при отсутствии лечения плохой, зрение снижается, вплоть до «счета пальцев у лица».
За последние годы понимание патогенеза ХНВ существенно улучшилось. Цитокины играют основную роль в формировании ХНВ, оказывая как стимулирующее, так и ингибирующее воздействие.
Наибольшее значение имеет сосудистый эндотеалиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), который связывается с рецепторами эндотелиальных клеток, способствуя пролиферации клеток и повышению сосудистой проницаемости. Также важны ингибирующие медиаторы — фактор пигментного эпителия (pigment epithelium-derived factor, PEDF) и фактор комплемента Н (complement factor Н, CFH).
Эндотелиальные клетки-предшественники рекрутируются из системного кровотока, способствуя росту нового сосудистого комплекса.
а) Клинические особенности:
• Симптомы. Острое или подострое безболезненное снижение зрения, затуманивание зрения, метаморфопсии. При наличии геморрагий определяется положительная скотома.
• Клинические признаки:
о Офтальмоскопически ХНВ может быть идентифицирована как серо-зеленый или розовато-желтый очаг (рис. 1).
о Друзы среднего размера являются типичной находкой в пораженном или парном глазу.
о Возможно наличие субретинальной жидкости, иногда развитие кистозного макулярного отека (КМО).
о Интра- и субретинальное отложения липидов, иногда обширные (рис. 1).
о Геморрагии встречаются часто, по локализации могут быть субретинальными, преретинальными/ретрогиалоидными, интравитреальными (рис. 1).
о Может наблюдаться серозная, фиброваскулярная, друзеноидная или геморрагическая ОПЭ.
о Формирование ретинального или субретинального рубца (дисциформного, дисковидного) в зоне поражении возможно как при естественном течении заболевания, так и на фоне лечения (рис. 1).
б) Флуоресцентная ангиография (ФАГ). Ранее ФАГ использовалась для диагностики ХНВ, а также для планирования и мониторинга результатов лечения при проведении лазерной фотокоагуляции или ФДТ. Показания для проведения ФАГ следующие.
• Диагностика ХНВ до начала проведения анти-ангиогенной терапии. ФАГ обычно следует проводить в ускоренном порядке при подозрении на ХНВ.
• Дополнительный метод диагностики при подозрении на альтернативные формы неоваскулярной ВМД — РАН и ПХВ.
• Исключительные случаи при экстрафовеальной локализации ХНВ, при планировании проведения лазеркоагуляции или ФДТ.
• В настоящее время мониторинг пациентов проводится в основном с использованием ОКТ.
При описании ХНВ на основании данных ФАГ используется терминология, сформулированная в исследовании Macular Photocoagulation Study.
• Тип 1. Скрытая, оккультная ХНВ (80%) — границы ХНВ не могут быть полностью определены на ФАГ (рис. 2). Вариантами оккультной ХНВ являются фиброваскулярная ОПЭ и поздний ликедж из неопределенного источника. На ОКТ определяется ОПЭ, обычно дольчататая, с неоднородной рефлективностью содержимого. ХНВ определяется как структура, расположенная над мембраной Бруха, но ниже РПЭ (рис. 2).
Рисунок 2. Оккультная (скрытая) хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ, тип 1): (А) микрогеморрагии в зоне фовеа; (B-D) ФАГ, диффузная гиперфлуоресценция, границы мембраны не определяются; (E) ОКТ, ОПЭ с неоднородной рефлективностью и субретинальная жидкость (отслойка НЭ, стрелка)
• Тип 2. Классическая ХНВ (20%) заполняется красителем, формируя четкий кружевной узор в раннюю фазу исследования (рис. 3). В течение 1-2 мин краситель просачивается в субретинальное пространство (с поздним окрашиванием фиброзной ткани) (рис. 3). Большая часть ХНВ имеет субфовеальное расположение. Внефовеальной считается ХНВ, которая расположена на расстоянии >200 мкм от центра фовеа.
Рисунок 3. Классическая субфовеальная хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ, тип 2): (А) фото глазного дна, серо-зеленый фокус, соответствующй ХНВ, и небольшое кровоизлияние; (B) ФАГ, ранняя фаза, «кружевной» рисунок гиперфлуоресценции в зоне ХНВ и область гипофлуоресценции вследствие кровоизлияния; (C) ФАГ, поздняя венозная фаза — более интенсивная гиперфлуоресценция с ликеджем красителя и прокрашиванием; (D) ФАГ, стойкое прокрашивание на 10-й минуте исследования; (E) ОКТ, субретинальный гиперрефлективный материал (стрелка)
На ОКТ визуализируется субретинальный гиперрефлективный материал. Он расположен под нейросенсорной сетчаткой, но выше РПЭ (рис. 3).
• Преимущественно классический или минимально классический тип ХНВ присутствует, когда классический элемент составляет более или соответственно менее 50% от общего поражения.
в) Ангиография с индоцианином зеленым. На ангиографии с индоцианином зеленым (ИАГ) ХНВ определяется как фокальная гиперфлуоресценция по типу «горячих точек» или «горячих пятен» (рис. 4). ИАГ обладает дополнительными преимуществами относительно ФАГ.
Рисунок 4. Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ): (А) геморрагии и жидкость в макуле, окруженные твердыми экссудатами; (B—D) ИАГ, показана небольшая область увеличивающейся гиперфлуоресценции («горячая точка») вследствие подлежащей ХНВ
• ИАГ более эффективна в обнаружении ХНВ в случаях, когда геморрагии низкой плотности, жидкость или пигмент препятствуют визуализации мембраны на ФАГ.
• Проведение дифференциальной диагностики ХНВ от других заболеваний со сходной клинической картиной — ПХВ, РАП, ЦСХ.
• Определение оккультной ХНВ может быть полезно при проведении комбинированного лечения и для пациентов, которые отказываются от интравитреальной терапии.
г) Оптическая когерентная томография (ОКТ). ОКТ имеет решающее значение для диагностики ХНВ, а также для количественного мониторинга ответа на проводимую терапию. Как правило, ХНВ визуализируется в виде утолщения и фрагментации слоя РПЭ и хориокапилляров. Обычно визуализируются жидкость под РПЭ или субретинально, под слоем нейросенсорной сетчатки, геморрагии, рубцовая ткань.
Могут выявляться ретинальные тубуляции в наружной сетчатке, часто в виде разветвленной псевдо-дендритной структуры. ОКТ-классификация ХНВ основана на локализации патологии.
• Тип 1 (скрытая ХНВ на ФАГ). Патология локализована выше мембраны Бруха, но ниже пигментного эпителия сетчатки и проявляется в виде отслойки пигментного эпителия, которая часто имеет дольчатую структуру (см. рис. 2).
• Тип 2 (классическая ХНВ на ФАГ). Патология находится ниже нейросенсорной сетчатки, но выше пигментного эпителия сетчатки. Могут присутствовать субретинальная жидкость, кровь или интраретинальная жидкость (рис. 3).
д) Лечение анти-VEGF агентами:
• Принципы. Ингибиторы VEGF блокируют взаимодействие сосудистого эндотелиального фактора роста с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток и таким образом замедляют рост новообразованных сосудов или способствуют их регрессу. В настоящий момент этот метод является методом выбора в лечении ХНВ и значительно улучшает визуальный прогноз.
Генетические факторы обусловливают вариабельность ответа на антиангиогенную терапию, поэтому результаты у разных пациентов отличаются. Препарат вводится путем интравитреальных инъекций. Значимые (хотя и редкие) риски включают отслойку сетчатки, повреждение хрусталика, разрывы РПЭ и эндофтальмит. Также описаны такие осложнения, как устойчивое повышение ВГД и асептический увеит. На системном уровне может наблюдаться незначительное увеличение частоты инсультов.
Все доступные анти-VEGF препараты, по-видимому, обладают терапевтическим потенциалом при некоторых сосудистых заболеваниях глаза. Как правило, чем лучше острота зрения в начале лечения, тем лучше острота зрения при последующем наблюдении. Есть данные, что более молодой возраст в дебюте заболевания может ассоциироваться с худшим визуальным прогнозом. Лечение следует начинать в течение 2-3 нед. после появления симптомов.
• Значимые исследования. Были проведены крупные рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, которые обеспечили доказательную базу эффективности применения анти-VEGF терапии у лиц с неоваскулярной ВМД.
о Исследование MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the treatment of Neovascular AMD) показало, что лечение ранибизумабом с большей вероятностью предотвращает потерю зрения, чем применение плацебо у пациентов с неоваскулярной ВМД; эффект сохраняется в течение 2 лет независимо от пола, возраста, размера или типа поражения. Также было показано улучшение ангиографической картины и данных ОКТ.
о Исследование ANCHOR (Anti-VEGF Antibody Ranibizumab for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD) подтвердило, что лечение ранибизумабом более эффективно в отношении остроты зрения, чем ФДТ с вертепорфирином. Примерно у трети испытуемых отмечалось улучшение остроты зрения на 15 букв.
о Исследование PIER показало, что результаты терапии выше, если ранибизумаб вводится ежемесячно, а не по схеме: ежемесячно в течение 3 мес., а затем 1 раз в 3 мес. в течение 1 года.
о Исследования HORIZON и SAILOR подтвердили, что ранибизумаб при интравитреальном введении обладает хорошим профилем безопасности и переносимости.
о Исследование PrONTO (Prospective OCT Imaging of Patients with Neovascular AMD Treated with Intraocular Ranibizumab) показало, что стратегия «лечение по необходимости» под контролем ОКТ имеет аналогичный визуальный результат при меньшем количестве инъекций по сравнению со стратегией ежемесячных инъекций.
о В исследовании HARBOUR пациенты были разделены на четыре группы в зависимости от вида применяемой терапии. Пациенты получали ранибизумаб в дозах 0,5 или 2 мт ежемесячно или в режиме «по необходимости». При анализе результатов исследования были получены аналогичные данные во всех группах исследования.
о В исследовании САТТ (Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatment Trial) проводился сравнительный анализ эффективности интравитреальных инъекций ранибизумаба и бевацизумаба — существенной разницы в результатах получено не было.
о Исследование IVAN (Alternative Treatments to Inhibit VEGF in Age-Related Choroidal Neovascularization) аналогично исследованию САТТ, но использовался другой график инъекций: 3 ежемесячные инъекции, затем наблюдение и 3 последовательные ежемесячные инъекции каждый раз, когда требовалось повторное лечение. Исследование показало эквивалентные результаты по остроте зрения в обеих группах, однако было обнаружено, что вероятность артериотромбозов и сердечной недостаточности была больше у пациентов, получающих бевацизумаб.
о Исследование VIEW 1/2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) показало, что в лечении неоваскулярной ВМД афлиберцепт, вводимый 1 раз в 2 мес., так же эффективен, как и ранибизумаб, вводимый ежемесячно.
• Показания. Все подтипы ХНВ реагируют на терапию анти-VEGF препаратами, но клиническая эффективность наиболее вероятна при наличии активной стадии заболевания (рис. 5). При лечении пациентов со зрелыми фиброзными дисковидными рубцами острота зрения практически не меняется. Признаки активной ХНВ включают наличие жидкости или геморрагий, ликедж на ФАГ, увеличение площади ХНВ или ухудшение зрения (считается, что оно может быть вызвано активностью ХНВ).
Рисунок 5. ОКТ, классическая ХНВ: (А) до лечения; (B) после 3 инъекций анти-VEGF препаратом значительное улучшение клинической картины
Лечение может принести определенную пользу при любом исходном уровне остроты зрения, но общее правило заключается в том, что чем выше исходная острота зрения, тем лучше функциональный результат.
• Афлиберцепт (Eylea, Эйлиа) представляет собой рекомбинантный синтезированный белок, который связывается с VEGF-A, VEGF-В и фактором роста плаценты (P1GF). После того как препарат стал коммерчески доступным, он был быстро внедрен в клиническую практику — главным образом потому, что рекомендуемый режим применения после загрузочных инъекций состоит из одной инъекции каждые 2 мес. в отличие от ежемесячных инъекций, рекомендованных для ранибизумаба и бевацизумаба, хотя некоторым пациентам необходимо более частое применение.
Стандартная доза составляет 2 мг в 0,05 мл. Загрузочный курс состоит из трех инъекций и проводится с интервалом в 1 мес.
• Ранибизумаб (Lucentis, Луцентис). Ранибизумаб представляет собой гуманизированный фрагмент моноклонального антитела, разработанный специально для применения в офтальмологии. Получается из тех же мышиных антител, что бевацизумаб, неселективно связывает и ингибирует все изоформы VEGF-А. Обычная доза составляет 0,5 мг в 0,05 мл. При ВМД применяются три основные стратегии лечения.
о Регулярные ежемесячные инъекции — это режим, который применялся в крупных клинических исследованиях в начале эры внедрения антиангиогенной терапии. В среднем около 95% пациентов сохраняют зрение независимо от типа поражения, а у 35-40% наблюдается значительное улучшение остроты зрения, наиболее заметное в течение первых 3 мес. Режим ежемесячных инъекций связан с несколько более выраженным прогрессированием географической атрофии, чем при менее интенсивном режиме инъекций, хотя и обеспечивает несколько лучший функциональный результат.
Существует несколько парадоксальное предположение, что системные побочные эффекты могут быть менее частыми при регулярных ежемесячных инъекциях, чем при прерывистых графиках введения.
о Режим «Pro re nata» (лечение «по необходимости»): 3 первоначальные ежемесячные инъекции, за которыми следует ежемесячный контроль. Повторная инъекция проводится при ухудшении состояния, которое оценивается по остроте зрения (например, потеря 5 букв или более) и данным ОКТ (например, увеличение толщины сетчатки на 100 мкм или более).
о Режим «Treat and extend» («лечить и продлевать»): 3 загрузочные инъекции с интервалом в 1 мес., а затем постепенное увеличение периода между инъекциями до тех пор, пока не будет диагностироваться ухудшение симптоматики. Для каждого пациента возможно определение индивидуального интервала.
• Бевацизумаб (Avastin, Авастин). В отличие от ранибизумаба, бевацизумаб представляет собой полноразмерное антитело. Первоначально препарат был разработан для применения в онкологии — для подавления роста новообразованных сосудов в метастазах. Применение бевацизумаба при ВМД и других нозологиях осуществляется off-label, т.е. вне зарегистрированных показаний. Однако этот препарат намного дешевле, чем ранибизумаб и афлиберцепт.
Результаты клинических испытаний показывают, что бевацизумаб примерно сопоставим с ранибизумабом по эффективности и безопасности, хотя некоторые исследования показали, что риск серьезных системных нежелательных явлений при применении бевацизумаба незначительно выше, чем при применении ранибизумаба. Стратегии лечения при ВМД аналогичны тем, которые используются для ранибизумаба. Доза бевацизумаба обычно составляет 1,25 мг/0,05 мл.
• Бролуцизумаб (Визкью). Молекула препарата значительно меньше по размеру, чем другие анти-VEGF агенты, и обладает высокой связывающей способностью. Бролуцизумаб дольше сохраняется в тканях глаза, что позволяет выбирать режим с более редким применением. Исследования HAWK и HARRIER показали, что бролуцизумаб не уступает по эффективности афлиберцепту при лучшем интервале дозирования. Примерно половина пациентов, получающих это средство, может принимать инъекции по графику: 1 раз в 3 мес. в течение 1 года.
• Пегаптаниб (Макуген). Пегаптаниб натрия был первым анти-VEGF препаратом, одобренным для интравитреальных инъекций. Результаты применения были сопоставимы с результатами ФДТ. В настоящее время препарат практически не используется.
• Техника интравитреальных инъекций. Используются различные протоколы введения. Типичный подход изложен в табл. 3 и применим к инъекциям анти-VEGF препаратов. При интравитреальном введении кортикостероидов существуют небольшие отличия. Пациенты могут вернуться к нормальной жизни через 24 ч после инъекции, однако они должны быть предупреждены, что необходимо срочно обратиться к офтальмологу при возникновении какого-либо ухудшения зрения или появлении признаков воспаления.
NB! Для пациентов с ВМД вследствие ХНВ действует правило: конечная острота зрения тем выше, чем выше была исходная острота зрения.
е) Лечение с помощью фотодинамической терапии (ФДТ). Вертепорфин представляет собой активируемое светом соединение, который поглощается преимущественно делящимися клетками, в том числе и неоваскулярной тканью. Препарат вводится внутривенно, а затем активируется диодным лазером для индукции локального тромбоза. Основным показанием для проведения ФДТ является субфовеальная, преимущественно классическая ХНВ, с остротой зрения 0,1 и выше. Серьезные побочные эффекты наблюдаются редко.
С появлением анти-VEGF терапии ФДТ для лечения ХНВ применяется редко, однако проведение комбинированной терапии и отказ от интравитреального введения препаратов являются показаниями для применения данного метода. Есть опыт использования режимов пониженной интенсивности при ЦСХ с хорошим клиническим эффектом.
ж) Комбинированные и другие экспериментальные методы лечения. Анти-VEGF терапия, безусловно, произвела революцию в лечении ХНВ, однако остается актуальным дальнейшее изучение возможностей терапии. В настоящее время исследования направлены на улучшение результатов терапии, в частности на снижение частоты интравитреальных инъекций. На сегодняшний день не доказано, что схемы, включающие комбинацию ФДТ с анти-VEGF терапией, превосходят монотерапию анти-VEGF препаратами, но исследования в данном направлении продолжаются.
Изучаются преимущества комбинированного применения анти-VEGF препаратов с параллельным ингибированием других цитокинов, а также с низкоинтенсивной макулярной радиотерапией. Потенциальными терапевтическими преимуществами обладают анти-VEGF системы с замедленным высвобождением препарата и генная терапия с использованием аденовирусных векторов для выработки определенных цитокинов в глазу.
з) Лазерное лечение. Термическая аргоновая или диодная лазерная абляция ХНВ в настоящее время используется редко, хотя эта тактика может быть оправдвнной для лечения небольших классических экстрафовеальных мембран, расположенных далеко от центра фовеа, а также, возможно, в некоторых случаях ПХВ и РАП.
и) Геморрагическая ВМД. При обширных субэпителиальных или субретинальных кровоизлияниях зрительный прогноз плохой. Клинические испытания по оценке эффективности хирургического дренирования обширных субэпителиальных или субретинальных кровоизлияний с удалением ХНВ не показали какого-либо значительного улучшения зрения при возрастании риска развития регматогенной отслойки сетчатки.
Результаты были лучше при комбинированном использовании анти-VEGF препарата и препарата для разжижения крови — рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) (вводится интравитреально или субретинально, в последнем случае необходимо проведение витрэктомии). При обширном кровоизлиянии может быть подходящей тактикой пневматическое смещение.
Если пациент принимает препарат из группы кумариновых антикоагулянтов, стоит проконсультироваться с лечащим врачом и оценить возможность прекращения приема, так как существует определенная связь между приемом препаратов данной группы и развитием массивных макулярных кровоизлияний. Антитромбоцитарные препараты обычно не требуют отмены, хотя прием аспирина может быть связан с большим риском развития ХНВ, чем другие препараты.
Также следует учитывать наличие альтернативной патологии (например, ПХВ, макроаневризмы), которая может явиться причиной обширного кровоизлияния.
