P.S. Расхождений с клиническими рекомендациями (КР) РФ нет. Федеральные КР «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии» / под ред. Г.Т. Сухих, A.И. Кириенко, Н.В. Долгушина. М„ 2014.
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — одна из ведущих медицинских причин материнской смертности в развитых странах. Согласно последним данным Системы конфиденциальных расследований обстоятельств материнских смертей в Соединенном Королевстве, она вызывала 30% материнской смертности. Несмотря на все наши усилия, показатели смертности от ТЭЛА во время беременности не изменились более чем за два десятилетия, и наблюдается рост заболеваемости ТЭЛА в США, вероятно, из-за увеличения числа случаев ожирения и кесарева сечения.
Современные стратегии снижения риска ТЭЛА должны быть направлены на широкое внедрение профилактики, раннее выявление венозной тромбоэмболии и быстрое, безопасное и эффективное лечение.
а) Эпидемиология. Более половины случаев венозной тромбоэмболии у женщин моложе 40 лет возникают в связи с беременностью. Венозная тромбоэмболия в 10 раз чаще встречается у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами аналогичного возраста. Она регистрируется у 5-12:10 000 женщин в предродовом периоде и у 3-7:10 000 женщин, находящихся в послеродовом периоде.
Риск венозной тромбоэмболии при беременности увеличивается из-за наличия дополнительных факторов риска, включая длительный постельный режим, кесарево сечение, преэклампсию, трех и более детей, курение, ожирение, наличие в анамнезе тромбофлебита поверхностных вен, перенесенной венозной тромбоэмболии, тромбофилию и наличие венозной тромбоэмболии в семейном анамнезе.
б) Патофизиология. Беременность — это состояние гиперкоагуляции, характеризующееся венозным застоем, протромботическим дисбалансом у матери, при котором активация системы свертывания крови постепенно превышает ответ фибринолитической системы на протяжении беременности, и дисфункцией эндотелия. Венозный застой возникает в результате вызванной прогестероном дилатации вен на ранних сроках беременности и позже увеличивается из-за давления беременной маткой.
Сдавление левой общей подвздошной вены правой общей подвздошной артерией (синдром Мэя-Тернера, врожденная аномалия, которая выявляется у 20% взрослого населения в целом) еще больше увеличивает венозный застой слева. Этот феномен может объяснить наблюдение, что >90% случаев ТГВ во время беременности возникают в левой ноге. Повреждение эндотелия происходит при преэклампсии, а также при вагинальных родах и кесаревом сечении, что еще больше увеличивает риск венозной тромбоэмболии.
1. Наследственная и приобретенная тромбофилия. Наличие ВТЭ в семейном анамнезе (возможный маркер тромбофилии) или диагностированная тромбофилия значительно увеличивает риск венозной тромбоэмболии во время беременности. Наиболее хорошо описанные генетические тромбофилии включают дефицит протеина С, протеина S и антитромбина III, каждая из которых, по-видимому, имеет АуД-наследование при переменной пенетрантности, а также наличие мутации гена фактора V Лейдена и протромбина G202010.
Среди лиц, имеющих данные мутации, наиболее высокий риск венозной тромбоэмболии во время беременности имеют пациенты с гомозиготным носительством дефицита антитромбина (редко) и со сложным гетерозиготным генотипом. В некоторых исследованиях тромбофилии также были связаны с акушерскими осложнениями, включая ЗВУР, отслойку плаценты, потерю беременности на ранних и поздних сроках и преэклампсию (раннюю, тяжелую или рецидивирующую). АФС — это наиболее известная приобретенная тромбофилия, для которой имеются убедительные данные, подтверждающие ее взаимосвязь как с риском тромбоза во время беременности, так и с акушерскими осложнениями.
Самый последний технический бюллетень Американской коллегии акушеров и гинекологов и рекомендации Американской коллегии специалистов в области торакальной медицины советуют отказаться от профилактики неблагоприятного исхода беременности у пациенток с тромбофилиями, отличными от АФС.
в) Диагностика. Диагностика венозной тромбоэмболии во время беременности осложняется как нормальными физиологическими изменениями, связанными с беременностью, так и нежеланием использовать визуализационную диагностику во время беременности. Клинические признаки не всегда являются достоверными, отеки ног и жалобы на одышку часто встречаются во время беременности, что затрудняет принятие клинических решений о том, когда проводить исследования на венозную тромбоэмболию.
Наблюдение того, что 90% случаев ТГВ возникают в левой ноге, привело к заключению, что сочетание симптомов в левой ноге, разницы в обхвате голени 2 см или более и проявления симптомов в первом триместре беременности (когда отек ног менее вероятен) позволяет с высокой степенью уверенности прогнозировать ТГВ. Большинство случаев ТГВ возникают в предродовом периоде, и они также могут наблюдаться на протяжении всей беременности. Большинство смертельных случаев ТГВ в большинстве исследований наблюдаются в послеродовом периоде, поэтому необходимо проявлять клиническую настороженность в течение длительного периода после родов.
Диагностика ТГВ требует компрессионного УЗИ, которое включает исследование подвздошных вен и НПВ на уровне печени. Повторное компрессионное УЗИ требуется, если результаты исследования нормальные, но есть высокая вероятность наличия заболевания до проведения теста и персистирующие симптомы. Пациентам с подозрением на тромбоз подвздошных или тазовых вен и нормальными результатами УЗИ рекомендуется МРТ или магнитно-резонансная венография.
Диагностика ТЭЛА представляет собой еще большую проблему, учитывая распространенность одышки, вероятность нормальной оксигенации у молодых пациентов без сопутствующих болезней сердца и легких и более инвазивный характер диагностического исследования. Анализ газов артериальной крови не имеет клинической ценности, в ретроспективном обзоре, проведенном в двух центрах, A-а градиент был нормальным у 60% беременных пациенток с подтвержденной ТЭЛА.
Лучевая нагрузка при визуализационных исследованиях, необходимая для диагностики ТЭЛА, намного ниже, чем разрешено Национальной комиссией по радиационной защите (см. табл. 3), поэтому из-за опасений по поводу облучения плода никогда не следует отказываться от диагностических исследований. Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких с анализом вентиляционно-перфузионного соотношения (V/Q) по-прежнему является диагностическим исследованием выбора в большинстве центров за пределами США. Она не требует введения контрастного вещества, имеет лучшие результаты при беременности и хорошую прогностичность отрицательного результата при нормальных результатах сканирования и при сканировании с низкой вероятностью, когда оно сочетается с диагностическими исследованиями ног.
Если используется вентиляционно-перфузионное соотношение V/Q, необходимо понимать, что все еще существует значительный риск ТЭЛА у пациентов с результатами сканирования, которые интерпретируются как «промежуточные» и «неопределенные», поэтому в данных случаях требуется дополнительное тестирование. Компьютерная томографическая ангиография заменила вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию легких в большинстве центров США из-за ее использования у небеременных пациенток. Методика ее проведения зависит от минутного сердечного выброса и объема плазмы, оба из которых увеличиваются во время беременности.
Это может привести к плохому контрастированию сосудов, в результате чего артефакты будут считаться дефектами наполнения или будет присутствовать невозможность визуализации сгустков, поэтому методику необходимо адаптировать для беременности. Компьютерная томографическая ангиография — чувствительный и экономичный тест, который предполагает альтернативный диагноз в 25-40% случаев, и ее проведение является предпочтительным, если на рентгенограмме органов ГК есть отклонения от нормы. Она хорошо переносится и имеет более короткое время задержки дыхания, чем вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, поэтому ее также назначают нестабильным пациенткам, особенно при подозрении на альтернативный диагноз.
При компьютерной томографической ангиографии МЖ подвергается лучевой нагрузке 2-3,5 рад, а воздействие 1 рад на МЖ увеличивает риск рака МЖ в течение жизни на 13%. Настоятельно рекомендуется использовать защиту для МЖ, так как она уменьшает это воздействие ~ на 50% без снижения эффективности теста.
Роль исследования D-димера при беременности еще не выяснена, потому что D-димер повышается во время нормальной беременности. Это исследование может быть эффективно из-за его прогностичности отрицательного результата, но имеется недостаточно данных, чтобы рекомендовать его использование в настоящее время.
г) Лечение. Безопасность нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина для плода хорошо известна, и в настоящее время низкомолекулярный гепарин является ЛП выбора как для лечения, так и для профилактики венозной тромбоэмболии. Варфарин является тератогеном, который проникает через плацентарный барьер и способен вызвать кровотечения у плода и аномалии ЦНС на более поздних сроках беременности, поэтому он не используется по этим показаниям во время беременности.
Стартовая терапия венозной тромбоэмболии у беременной пациентки - это либо в/в-введение нефракционированного гепарина с последующим введением нефракционированного гепарина п/к или низкомолекулярного гепарина (НМГ), либо начальное введение индивидуально подобранной дозы низкомолекулярного гепарина с дальнейшим его введением. Оба метода приемлемы.
Низкомолекулярный гепарин вызывает гораздо меньше случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении и остеопороза, чем нефракционированный гепарин, поэтому, учитывая необходимость длительного применения во время беременности, низкомолекулярный гепарин - ЛП выбора. Консенсусные рекомендации Американской коллегии специалистов в области торакальной медицины от 2012 г. рекомендуют низкомолекулярный гепарин в качестве ЛП выбора во время беременности. На той же Консенсусной конференции предлагается ограничить назначение фондапаринукса натрия и парентеральных прямых ингибиторов тромбина пациентам с тяжелыми аллергическими реакциями на гепарин (например, с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией), которые не могут получать данапароид.
Использование пероральных антикоагулянтов прямого действия (против фактора Ха или тромбина) не рекомендуется (табл. 7). Низкомолекулярный гепарин обладает повышенной биодоступностью, но, несмотря на легкость их применения во время беременности, существует необходимость введения ЛП 2 р/сут и частого мониторинга. Требования к схеме применения возрастают с увеличением срока беременности, поэтому необходимо следить за уровнем АТл к фактору свертывания крови Ха.
Из-за ограниченного нейтрализующего действия протамина на антикоагулянтные эффекты низкомолекулярного гепарина и из-за того, что применение низкомолекулярного гепарина ассоциировалось с эпидуральными гематомами у небеременных пациентов, получавших спинальную или эпидуральную анестезию, некоторые центры рекомендуют перейти на нефракционированный гепарин к 34-36 нед беременности, хотя современные методические рекомендации не поддерживают это изменение. Это позволит использовать эпидуральную анестезию при родах, а в случае экстренного родоразрешения - с целью нейтрализации антикоагулянтного действия нефракционированного гепарина можно ввести протамин. Рекомендации по специфическому лечению представлены в табл. 8.
д) Профилактика. Общий риск рецидива венозной тромбоэмболии во время беременности варьирует от 5 до 20%, что частично зависит от обстоятельств возникновения индексного тромбообразования. К группе наиболее высокого риска рецидива относятся пациенты с предсуществующей идиопатической венозной тромбоэмболией, которая возникла до беременности, или вторичной венозной тромбоэмболией, которая возникла во время предыдущей беременности или при приеме КОК, а также пациенты с наличием тромбофилии в анамнезе жизни или семейном анамнезе. Тромбофилии с самым высоким риском рецидива венозной тромбоэмболии — это АФС и гомозиготная или сложная гетерозиготная мутация с более чем одной мутацией и дефицитом антитромбина.
К сожалению, рандомизированные исследования дородовой профилактики с помощью низкомолекулярного гепарина не выявили снижения венозной тромбоэмболии, потери беременности или осложнений беременности, связанных с состоянием плаценты, у женщин с тромбофилией и с высоким риском этих осложнений; кроме того, низкомолекулярный гепарин связан с увеличением риска незначительного кровотечения. Однако АФС с имеющимся в анамнезе невынашиванием беременности еще недостаточно изучен, и в случае этих состояний рекомендуется предродовая профилактика.
Консенсусные рекомендации Американской коллегии специалистов в области торакальной медицины (см. табл. 8) предлагают наблюдение в женской консультации с последующей послеродовой тромбопрофилактикой беременных пациенток без семейного анамнеза тромбофилии, у которых риск предсуществующий венозной тромбоэмболии возник в связи с временным фактором риска, не относящимся к беременности или приему КОК. Дородовая профилактика рекомендуется большинством медицинских центров США для пациенток с предсуществующим идиопатическим или связанным с приемом эстрогенов ТГВ, а также пациентам с высоким риском тромбофилий. При назначении профилактики ее следует продолжать не <6-8 нед после родов, до тех пор, когда изменения гемостаза, возникшие во время беременности, не вернутся к «добеременным» показателям.
Дополнительные группы пациентов, которым рекомендуется тромбопрофилактика, — это женщины, перенесшие кесарево сечение, особенно если они имеют дополнительный фактор риска развития венозной тромбоэмболии, и пациенты, находящиеся на длительном постельном режиме. Пациенты, продолжающие получать профилактические или терапевтические дозы в послеродовом периоде, имеют возможность перейти на варфарин, который также безопасен для кормящих женщин.
е) Прогноз. Венозная тромбоэмболия во время беременности может быть первым проявлением состояния гиперкоагуляции, поскольку беременность действует как стресс-тест на тромбофилию. 50% начальных эпизодов венозной тромбоэмболии у женщин <40 лет проявляются во время беременности. Обследование на тромбофилию показано всем пациентам с венозной тромбоэмболией во время беременности для оценки долгосрочного материнского и семейного риска и для разработки рекомендаций по вторичной профилактике в будущем.
Пациенты с диагностированной тромбофилией и имеющимся в анамнезе неблагоприятным исходом беременности могут подвергаться риску аналогичного исхода при последующей беременности, и их следует проконсультировать об этом риске и рекомендовать тромбопрофилактику.
Пациентки, перенесшие ТГВ во время беременности, имеют высокий риск постфлебитического синдрома и венозной недостаточности. Два рандомизированных контролируемых исследования продемонстрировали снижение риска симптомов посттромботического синдрома на 50% при использовании компрессионных чулков в течение 1 мес после постановки диагноза и как минимум 1 года после этого.
