От СД страдают 1,85 млн женщин репродуктивного возраста, и, по оценкам, лечение СД, назначенное до зачатия, может снизить риск возможных осложнений для 113 000 родов в год. Все женщины репродуктивного возраста с СД должны пройти консультацию о взаимосвязи между контролем уровня глюкозы и врожденными аномалиями.
Гипергликемия — это тератогенный фактор, и частота врожденных аномалий напрямую связана с уровнем HbA1c во время зачатия (рис. 1). Частота врожденных аномалий достигала 11% у детей, рожденных женщинами, не получавшими лечения до зачатия, включая аномалии сердца, дефекты нервной трубки и агенезию крестца.
Рисунок 1. Взаимосвязь уровня гемоглобина А1c (HbA1c), врожденных аномалий и самопроизвольного выкидыша
Наиболее важным вкладом терапевта в профилактику врожденных аномалий является снижение рисков во время беременности у всех женщин детородного возраста с СД.
Терапевт и эндокринолог должны нормализовать уровень HbA1c еще до зачатия. Тератогенные эффекты глюкозы влияют на плод еще до диагностирования беременности и постановки беременной на учет в женской консультации.
а) Определение. Гестационный СД определяется как нарушение толерантности к глюкозе, которое впервые возникает или впервые выявляется во время беременности. СД-1 или СД-2 у беременной пациентки называют предсуществующим или прегестационным СД.
б) Эпидемиология. В США наблюдается рост заболеваемости гестационного СД. В настоящее время он возникает в случае 4-14% всех беременностей, в зависимости от характеристик пациента. «Эпидемия» СД-2 привела к росту его заболеваемости в более молодом возрасте. В США распространенность СД в возрастной группе 30-39 лет увеличилась на 70% по сравнению с 33% в целом.
Доля женщин с прегестационным СД-2 по сравнению с СД-1 также увеличилась с 26% в 1980 г. до 65% в 2000 г. и продолжает расти. Перинатальная заболеваемость и смертность, ассоциированные с СД-2, такие же высокие, как и ассоциированные с СД-1 во время беременности.
в) Патофизиология. СД-1 вызывается аутоиммунным разрушением бета-клеток ПЖЖ, что приводит к абсолютному дефициту инсулина. 90% случаев диагностируются в возрасте до 25 лет и часто связаны с другими аутоиммунными заболеваниями или семейным анамнезом аутоиммунных заболеваний, включая заболевания ЩЖ, болезнь Аддисона и целиакию. СД-2 является частью метаболического синдрома, который включает инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, дислипидемию, абдоминальное ожирение и АГ с ранним атеросклерозом, вероятно, он имеет генетический компонент.
Гестационный СД также может быть проявлением метаболического синдрома, не маскированного инсулинорезистентным состоянием во время беременности. У пациентов с гестационным СД вероятность развития СД-2 в последующие 5-10 лет — 50%, а долгосрочный риск 70%.
Беременность — это состояние, для которого характерны «ускоренное голодание» и выраженная инсулинорезистентность. Более низкое содержание глюкозы в крови натощак наблюдается в начале I триместра беременности, часто встречается ночная гипогликемия. Ощущение гипогликемии притупляется из-за снижения высвобождения адреналина и норэпинефрина, с падением концентрации глюкозы в крови и усилением кетогенеза, что приводит к повышенному риску диабетического кетоацидоза.
Потребность в инсулине может снизиться на 20% в период 7-12 нед беременности, но затем постепенно возрастает на более поздних сроках беременности, так что дозировку инсулина необходимо увеличить к 16 нед беременности. Выраженная инсулинорезистентность ассоциируется с повышенными уровнями кортизола, пролактина, человеческого плацентарного лактогена и плацентарного гормона роста. Чувствительность к инсулину снижается на 50% в III триместре, что приводит к увеличению уровня инсулина в сыворотке крови и постпрандиального уровня глюкозы, это может стать началом гестационного СД.
г) Диагностика. Диагностика прегестационного СД основана на обнаружении уровня глюкозы в крови натощак >125 мг/дл (125 мг/дл — 6,9 ммоль/л. В РФ уровень глюкозы натощак >7,0 ммоль/л)* или случайного определения уровня глюкозы в плазме крови или глюкозотолерантного теста после двухчасового отдыха 200 мг/дл (200 мг/дл — 11,1 ммоль/л) или более (в РФ также уровень глюкозы >11,1 ммоль/л)*.
P.S. * Федеральные КР «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» / под ред. И.И. Дедова, Г.Т. Сухих, О.С. Филиппова. М., 2014.
Американская ассоциация диабетологов недавно в качестве приемлемого альтернативного диагностического критерия добавила уровень HbA1c 6,5% или выше. Гестационный СД основан на результатах анализа крови на глюкозу после глюкозотолерантного теста с углеводной нагрузкой 50 г глюкозы (>140 мг/дл; 140 мг/дл — 7,7 ммоль/л), за которым следует 3-часовой подтверждающий пероральный глюкозотолерантный тест с углеводной нагрузкой 100 г глюкозы (в РФ проводится пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы)*.
P.S. * Федеральные КР «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» / под ред. И.И. Дедова, Г.Т. Сухих, О.С. Филиппова. М., 2014.
Для положительного результата глюкозотолерантного теста необходимы любые два из следующих критериев**: уровень глюкозы крови натощак 95 мг/дл (95 мг/дл — 5,2 ммоль/л) или более (в РФ уровень глюкозы натощак >5,1 ммоль/л)**; через 1ч — 180 мг/дл (180 мг/дл — 10 ммоль/л); через 2ч— 155 мг/дл (в РФ уровень глюкозы через 2 ч >8,5 ммоль/л) и через 3 ч — 140 мг/дл (140 мг/дл — 7,7 ммоль/л)**.
P.S. ** В РФ для установления СД достаточно хотя бы одного значения уровня глюкозы выше порогового. В РФ уровень глюкозы через 3 ч не оценивается. Федеральные КР «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» / под ред. И.И. Дедова, Г.Т. Сухих, О.С. Филиппова. М., 2014.
Достаточно трудно дифференцировать гестационный СД от СД-2, который не был диагностирован до беременности. Повышение HbA1c и уровня глюкозы в крови натощак до 24 нед беременности указывает на СД-2. Любой СД, диагностированный во время беременности, классифицируется как гестационный СД; если он сохраняется в послеродовом периоде, его переклассифицируют как СД-2.
д) Лечение. Диетические рекомендации: 30 ккал/кг с содержанием углеводов 40-50%, разделенные на три приема пищи и три перекуса. Аэробные физические упражнения могут снизить уровень глюкозы у матери и инсулинорезистентность, и они могут быть эффективным дополнением к диете у пациентов с гестационным СД. Коррекция медикаментозной терапии должна включать отмену иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и статинов, а также назначение фолиевой кислоты и витаминных комплексов для беременных. Оценка исходного статуса заболевания у всех пациентов с СД должна включать НЬА1с, офтальмологическое обследование, электрокардиограмму, оценку экскреции белка с мочой, концентрацию креатинина в сыворотке и уровень ТТГ.
Рекомендуются также базовые лабораторные анализы на преэклампсию.
План оценки состояния плода включает УЗИ для подтверждения сроков беременности и жизнеспособности плода, его проводит врач УЗ-диагностики, имеющий специализацию «УЗ-диагностика в акушерстве». Назначается также четверной тест (пренатальный скрининг II триместра беременности), направленный на определение сывороточных маркеров, указывающих на дефекты нервной трубки или синдром Дауна, а также измерение толщины воротникового пространства с помощью УЗИ, УЗИ II триместра беременности для выявления врожденных аномалий и ЭхоКГ плода.
1. Контроль глюкозы крови. Целью лечения прегестационного СД является максимальное снижение уровня HbA1c без чрезмерной гипогликемии. Это достигается частыми корректировками дозы инсулина и самоконтролем уровня глюкозы крови не <4 р/сут. Специфическими целями при гестационном СД и прегестационном СД являются концентрация глюкозы в крови натощак от 65 (65 мг/дл - 3,6 ммоль/л) до 95 (95 мг/дл - 5,2 ммоль/л) мг/дл, концентрация постпрандиальной глюкозы через 1 ч после приема пищи <140 мг/дл (140 мг/дл - 7,7 ммоль/л) и концентрация глюкозы через 2 ч после приема пищи <120 мг/дл (120 мг/дл - 6,6 ммоль/л).
Это лучше всего достигается с помощью непрерывного мониторинга уровня глюкозы, например с помощью инсулиновой помпы или режима многократных инъекций инсулина, включая базальный инсулин и ЛП инсулина промежуточного и пролонгированного действия, с препрандиальными болюсными инъекциями быстродействующего инсулина для покрытия ожидаемой углеводной нагрузки. Этот режим требует самоконтроля уровня глюкозы крови 6-7 р/сут, поэтому его трудно соблюдать. Кроме того, риск тяжелой гипогликемии может ограничивать эти гликемические цели, особенно у женщин с СД-1. Во избежание тяжелой гипогликемии требуется особая клиническая настороженность, особенно на 7-12-й неделе беременности, когда потребности в инсулине самые низкие.
У пациентов с недостаточным ощущением гликемии риск ночной гипогликемии является значительным, и партнеры пациентов должны быть проинформированы об этом риске.
Все чаще назначаются аналоги инсулина. Для быстродействующих аналогов инсулина есть данные, что инсулин лизпро не проникает через плаценту; для инсулина аспарт двухфазного пока нет данных. Хотя инсулин гларгин с пролонгированным действием используется во время беременности, нет данных о его проникновении через плаценту, и существуют теоретические опасения по поводу его связывания с рецептором инсулиноподобного фактора роста и его митогенного потенциала.
Из всех ЛП для приема внутрь, по которым имеются данные, у женщин с гестационным СД наиболее безопасен и эффективен глибурид, и в данной клинической ситуации он более эффективен, чем метформин. ЛП для приема внутрь менее эффективны при значительной инсулинорезистентности и СД-2, поэтому инсулин по-прежнему является «золотым стандартом» в этой группе. Метформин, по-видимому, не увеличивает риск врожденных аномалий или самопроизвольного выкидыша, но он проникает через плацентарный барьер. У женщин с СПКЯ, принимавших метформин, может восстановиться фертильность, и им следует рекомендовать контрацепцию. Недавние клинические исследования подтверждают безопасность метформина в II и III триместре беременности.
В США метформин не рекомендуется для лечения СД-2 во время беременности или гестационного СД. Имеется недостаточное количество данных о применении во время беременности меглитинидов и глитазонов*.
P.S. * В РФ пероральные сахароснижающие ЛП во время беременности и грудного вскармливания противопоказаны. Федеральные КР «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение и послеродовое наблюдение» / под ред. И.И. Дедова, Г.Т. Сухих, О.С. Филиппова. М., 2014.
2. Наблюдение беременной в женской консультации и кардиотокография плода. Во время беременности требуются повышенная клиническая настороженность и постоянная оценка развития осложнений, включая АГ, преэклампсию, прогрессирование нефропатии и ретинопатии. Заболеваемость ретинопатией у беременных с СД-1 и СД-2 составляет 34-50 и 3-5% соответственно. Нефропатия выявляется у 4% беременных с СД, и она связана с увеличением осложнений у матери и плода. Большинство специалистов сходятся во мнении, что беременность может ускорить прогрессирование нефропатии, но обратимость этого осложнения неясна.
Большинство исследований показывают ухудшение ретинопатии у беременных, аналогичное тому, которое происходит в тот же период времени у небеременных. Степень тяжести ретинопатии до беременности является наиболее вероятным показателем ее ухудшения во время беременности, и ее лечение рекомендуется до зачатия.
3. Сократительная деятельность матки и потужной период родов. Во время сократительной деятельности матки и потужного периода необходим строгий контроль уровня глюкозы во избежание неонатальной гипогликемии из-за гиперинсулинемии при рождении. Гликемическая цель: поддерживать уровень глюкозы в сыворотке от 72 (72 мг/дл - 3,9 ммоль/л) до 144 (144 мг/дл - 7,9 ммоль/л) мг/дл. Рекомендуется в/в капельное введение инсулина с инфузией декстрозы во время активной фазы родовой деятельности. Сразу после родов потребность в инсулине снижается до «добеременного» уровня. Потребность в инсулине должна составлять от половины до двух третей потребности до беременности, с дальнейшим ее снижением у кормящих матерей.
4. Рекомендации по ведению после родов. У 15-25% беременных с СД-1 развивается послеродовой тиреоидит, поэтому всем пациенткам с СД требуются послеродовое измерение тиреотропного гормона и последующее наблюдение в течение 6 мес. Другие рекомендации в послеродовом периоде - возобновление приема иАПФ и тщательный мониторинг за возможным развитием инфекции. Важно обсудить профилактику СД у детей, рожденных от матерей с СД, и выбрать метод контрацепции. Очень важно назначить эффективный метод контрацепции, приемлемый для пациентки. Пероральные эстрогены могут повышать уровень триглицеридов, а пероральные и инъекционные прогестиновые контрацептивы могут повышать инсулинорезистентность.
КОК в низких дозах и внутриматочная спираль, выделяющая прогестерон, по-видимому, имеют незначительное влияние на уровень глюкозы.
Применение инсулина допустимо у кормящих женщин, и ограниченные данные позволяют предположить, что глибурид и метформин также безопасны. Одно небольшое исследование показало, что глибурид не выделяется с грудным молоком, а метформин с грудным молоком выделяется в незначительном количестве, которое, вероятно, не является клинически значимым.
е) Прогноз и осложнения. Осложнения СД у беременных женщин могут быть спровоцированы беременностью, и они также могут влиять на течение беременности. У пациентов с нефропатией наблюдаются увеличение протеинурии и риск прогрессирования почечной недостаточности, особенно если концентрация креатинина в сыворотке крови >1,4 мг/дл (1,4 мг/дл — 123,7 мкмоль/л). 30% пациенток в течение I триместра и 75% пациенток в III триместре беременности имеют повышенный риск АГ. Вегетативная невропатия может ухудшиться, что проявляется увеличением пареза желудка, ортостатической гипотензией и снижением ощущения гипогликемии.
Пациенткам с длительно существующим СД может потребоваться обследование на наличие ИБС, которая может снизить возможности ССС удовлетворять метаболические потребности беременной. Беременные пациентки также подвержены риску гиперлипидемии и преэклампсии. СД увеличивает вероятность кесарева сечения и риск инфекций, наиболее распространенными из которых являются раневые инфекции, ИМП и ДП.
Диабетический кетоацидоз может быть спровоцирован применением стероидов с целью ускорения созревания легких плода, неукротимой рвотой, инфекциями и несоблюдением режима инсулинотерапии. У беременных ацидоз может развиваться быстрее и при более низких уровнях глюкозы, чем у небеременных. Диабетический кетоацидоз ассоциируется с высоким риском гибели плода (9-10%), и пациентки должны находиться под наблюдением в ОРИТ.
1. Влияние сахарного диабета в антенатальном и неонатальном периоде. Пациентки с СД имеют повышенный риск гибели плода, врожденных аномалий, самопроизвольного выкидыша, преэклампсии и преждевременных родов (рис. 2). Плохой гликемический контроль во время беременности, особенно при СД-2 и гестационном СД, также ассоциируется с макросомией (вес ребенка >4000 г) и гипертрофией МЖП плода. Плохой гликемический контроль также связан с влиянием сосудистых заболеваний и болезней почек у матери; оно включает гибель плода, преэклампсию и низкий вес ребенка при рождении.
Рисунок 2. Последствия гипергликемии в пренатальном, неонатальном периоде и младенчестве. ЦНС — центральная нервная система; РДС — респираторный дистресс-синдром
Исследование, изучающее различия в причинах потери беременности у пациенток с СД-1 и СД-2, сравнило гистологию плаценты пациенток с СД-1 и СД-2 и обнаружило увеличение гистологических инфарктов при СД-2, предполагая сосудистую, а не гликемическую причину осложнений беременности и признаки аномального развития плаценты у пациенток с СД-1.
Неонатальные осложнения включают РДС, гипогликемию, гипокальциемию, гипербилирубинемию, гипертрофию сердца и полицитемию. Риск гипогликемии можно снизить путем тщательного контроля концентрации глюкозы у матери во время родов. Нормализация концентрации глюкозы у беременной женщины предотвращает гиперинсулинемию у плода и снижает риск неонатальной гипогликемии.
2. Воздействие сахарного диабета на материнский организм. Гестационный СД является маркером СД-2; у 50% пациентов СД-2 развивается в течение 7-10 лет, и в конечном итоге СД будет наблюдаться у 70% пациентов. Женщины, которые страдают гестационным СД во время беременности, нуждаются в обследовании с учетом симптомов во время посещения женской консультации через 6 нед после родов, в ежегодном скрининге и рекомендациях по модификации образа жизни и снижению риска ССЗ. Дети, рожденные от матерей с гестационным СД и СД-2, имеют повышенный риск ожирения и нарушения толерантности к глюкозе.
