Лечение тропической малярии (малярии Р. falciparum) долгое время представляло собой значительные трудности в связи с лекарственной устойчивостью плазмодиев. Терапия на основе артемизинина (ACT) рекомендована практически во всех эндемичных по тропической малярии странах (см. табл. 1). Для лечения других видов малярии все еще преимущественно используется хлорохин, однако наблюдается рост устойчивости к хлорохину у Р. vivax; резистентная к терапии малярия типа vivax поддается лечению ЛП для терапии тропической малярии.
а) Хлорохин и другие аминохинолины. Хлорохин широко используется для лечения малярии уже >70 лет. Он остается ЛП выбора для лечения малярии, вызванной Р. falciparum, а также других видов малярии в некоторых районах, где не отмечается устойчивость к ЛП (Центральная Америка и страны Карибского бассейна), и в целом обладает высокой быстротой действия и эффективностью, а также хорошо переносится.
Для лечения инфекций, вызванных Р. vivax и Р. ovale, рекомендованы к использованию примахин или Тафенохин с целью эрадикации дремлющих форм паразитов в печени и профилактики последующих рецидивов. Хлорохин сохраняет свою эффективность в качестве ЛП еженедельной профилактики малярии в тех районах, где резистентность к нему не была отмечена.
Амодиахин и пиперахин, вероятно, имеют общие механизмы действия с хлорохином, при этом они обычно эффективны в отношении устойчивых к хлорохину возбудителей в связи с более высокой активностью по сравнению с хлорохином и некоторыми различиями в механизмах формирования лекарственной устойчивости; оба в настоящее время являются составными компонентами АСТ-терапии (см. табл. 2).
Амодиахин переносится несколько хуже, чем другие аминохинолины. В целом при кратковременном использовании ЛП безопасен, однако в редких случаях могут наблюдаться гепатотоксическое действие и миелотоксичность, особенно при длительном применении, поэтому он не рекомендован для химиопрофилактики.
АСТ-терапия с использованием [дигидроартемизинин + пиперахин] показала высокую эффективность во многих районах, однако в последнее время в Южной Азии отмечены частые случаи неэффективности данной схемы, обусловленные устойчивостью к обоим компонентам.
б) Мефлохин и люмефантрин. Мефлохин эффективен в лечении и химиопрофилактике большинства резистентных к хлорохину штаммов Р. falciparum и других возбудителей. Устойчивость к мефлохину встречается редко, однако были отмечены такие случаи в Южной Азии при неэффективности АСТ-терапии [Артесунат + мефлохин].
Мефлохин является одним из трех ЛП, рекомендованных CDC для химиопрофилактики инфекции Р. falciparum. Переносимость доз мефлохина для химиопрофилактики и особенно лечения часто ограничена его токсичностью для НС и ЖКТ. Люмефантринт применяется только в виде комбинированной терапии и эффективен в комбинации [люмефантринт + артеметер] в виде ЛП Коартем (наиболее широко используется в качестве АСТ-терапии для лечения тропической малярии).
в) Хинин и хинидин. Хинин используется для лечения малярии сотни лет. Он обладает быстрым и эффективным действием в отношении всех плазмодиев, и степень устойчивости к нему неизвестна, за исключением Южной Азии, где часто наблюдается неэффективность применения данного ЛП при лечении малярии, вызванной Р. falciparum. Хинин может использоваться в терапии неосложненной малярии, однако гастроэнтерологическая и другая неспецифическая токсичность приводит к нарушению переносимости полного 7-дневного курса лечения.
Эта проблема решается комбинацией 3-дневного курса хинина с другими препаратами. В течение многих лет при тяжелых формах заболевания в/в-назначение хинина являлось стандартной терапией, однако эффективность ее ниже, чем в/в-назначение артесуната. В настоящее время в США формы хинина и хинидина для в/в-введения недоступны, а артесунат для в/в-введения является стандартной терапией при тяжелой малярии.
г) Примахин и тафенохин. Примахин (обычно 30 мг/сут 14 дней) и тафенохин (300 мг однократно) являются представителями класса аминохинолинов и единственными доступными ЛП для эрадикации дремлющих печеночных форм Р. vivax и Р. ovale. Эти дремлющие формы могут вызывать рецидивы заболевания после терапии хлорохином и другими ЛП. Примахин и тафенохин также являются альтернативными ЛП для химиопрофилактики инфекции, вызываемой Р. falciparum и другими возбудителями. Оба ЛП могут вызывать гемолиз или метгемоглобинемию у пациентов с недостаточностью Г-6-ФД.
Исследование на предмет недостаточности этого фермента должно быть проведено перед назначением этих ЛП. Новая стратегия снижения передачи малярии, однократное применение низких доз примахина в сочетании с терапией на основе артемизина, является хорошо переносимой схемой лечения неосложненной тропической малярии и может снижать передачу возбудителя от комаров людям с нормальным уровнем Г-6-ФД.
д) Ингибиторы фолатного цикла. Схемы с фиксированными комбинациями ингибиторов дигидрофолатредуктазы и дигидроптероатсинтетазы используются для лечения и профилактики малярии. Для лечения неосложненной малярии, вызванной Р. falciparum, широко использовались [сульфадоксин + пириметамин] (Фансидар), однако устойчивость к ним в большинстве эндемичных районов значительно возросла. Ингибитор дигидрофолатредуктазы [прогуанил + атоваквон] используется в форме препарата Маларон.
[Сульфадоксин + пириметамин] более не рекомендованы для химиопрофилактики вследствие лекарственной устойчивости и редких случаев жизнеугрожающей токсикодермии. Тем не менее уменьшение частоты приема ЛП в рамках перемежающейся превентивной терапии способствует достаточно хорошей переносимости лечения и снижает риск малярии у жителей Африки из групп высокого риска, в частности у беременных и детей младшего возраста, хотя эффективность терапии ограничивается лекарственной устойчивостью.
Сезонная химиопрофилактика малярии путем ежемесячной комбинированной терапии [сульфадоксин + пириметамин + амодиахин] в период сезонного подъема заболеваемости в настоящее время рекомендована для контроля малярии в районах Африки с высокой сезонной заболеваемостью и ограниченной лекарственной устойчивостью. Ежедневный прием [триметоприм + сульфаметоксазол] (стандартная профилактика оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных) в некоторой степени обеспечивает защиту от малярии в странах Африки.
е) Артемизинины. Артемизинин (активный компонент китайской фитотерапии), а также многочисленные его аналоги обеспечивают быструю элиминацию циркулирующих малярийных плазмодиев и активны в отношении гаметоцитов, что ограничивает передачу инфекции. Все ЛП являются короткодействующими, и после кратковременной монотерапии ими наблюдается высокая частота рецидивов инфекции. В связи с этим, а также для ограничения селекции устойчивых к ЛП штаммов в настоящее время артемизинины используются в комбинации с длительнодействующими ЛП в рамках трехдневной терапии.
Варианты такой комбинированной терапии являются стандартом в лечении малярии, вызванной Р. falciparum, в большинстве эндемичных стран (см. табл. 2). Основными схемами терапии фиксированными комбинациями ЛП являются [артеметер + люмефантринт] (Коартем; единственная схема АСТ-терапии, одобренная в США), [артесунат + амодиахин], [артесунат+ мефлохин] и [дигидроартемизинин + пиперахин]. Все эти схемы показывали прекрасную терапевтическую эффективность у детей и беременных в странах Африки; для каждого региона наиболее эффективными являются разные схемы лечения. АСТ-терапия эффективна в отношении малярии типа vivax.
Другие схемы АСТ-терапии, которые в настоящее время не рекомендованы ВОЗ, однако доступны для лечения малярии в некоторых странах и демонстрируют хорошую терапевтическую эффективность, включают [артесунат + пиронаридин], [артеролан + пиперахин], [артемизинин + пиперахин] и [артемизинин + нафтохин]. Вызывает обеспокоенность устойчивость к артемизинину, сопровождающаяся появлением данных об увеличении времени, необходимом для эрадикации плазмодиев в южноазиатской популяции, позволяющих предположить снижение чувствительности Р. falciparum к ЛП.
Особую озабоченность вызывает снижение эффективности АСТ-терапии в отдельных районах Юго-Восточной Азии, отмечаемую в первую очередь в отношении [дигидроартемизинин + пиперахин] с устойчивостью к обоим компонентам и приводящую к высокой частоте неэффективности терапии.
Артемизины также играют ключевую роль в лечении тяжелой малярии. Артесунат для в/в-введения эффективнее хинина в лечении тяжелой малярии у большинства взрослых пациентов в Азии и детей в Африке, а также обеспечивает более высокую выживаемость в обеих популяциях. В условиях слаборазвитой инфраструктуры в/м-введение артеметера и в/м или ректальное назначение Артесуната также является весьма эффективным. В/в-введение Артесуната в настоящее время рассматривается как терапия первой линии в лечении тяжелой малярии в США, где ЛП в настоящее время недоступен для повседневного применения, однако может быть разрешен к применению CDC при наличии показаний.
Артемизинины в целом достаточно хорошо переносимы и обладают минимальной токсичностью, хотя возможны случаи отсроченного гемолиза после курса терапии, в частности после в/в-введения ЛП.
ж) [Атоваквон + прогуанил] (Маларон). Фиксированная комбинация [ингибитор дигидрофолатредуктазы + атоваквон], обладающая уникальным механизмом противомалярийного действия, имеет высокую эффективность в отношении инфекций, вызванных Р. falciparum. ЛП доказал свою эффективность как при лечении, так и при химиопрофилактике малярии, вызванной Р. falciparum и другими возбудителями инфекции, в США, где он в настоящее время широко используется в этих целях. Маларон является высокоэффективным ЛП и обладает минимальной токсичностью.
Побочными эффектами могут быть гастроинтестинальные симптомы, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль и сыпь. Широкое использование ЛП в развивающихся странах ограничено его высокой стоимостью и опасениями по поводу лекарственной устойчивости к нему, поскольку резистентность к каждому компоненту развивается достаточно легко, однако предполагается, что резистентные к атоваквону паразиты неспособны к полноценному развитию в организме комара, что способствует ограничению их распространения.
з) Антибиотики. Многочисленные АБ являются медленнодействующими ЛС. Тетрациклины и клиндамицин не рекомендованы к применению в лечении малярии в виде монотерапии, однако в комбинации с хинином способствуют уменьшению длительности терапии этим ЛП. Кроме того, доксициклин эффективен в качестве средства химиопрофилактики в большинстве случаев малярии, вызванной Р. falciparum, и рекомендован к применению с этой целью CDC, в частности, у туристов в регионы Юго-Восточной Азии с высоким уровнем резистентности к другим ЛП.
и) Лечение тяжелой малярии. Тяжелая малярия является неотложным состоянием и требует парентеральной терапии. Даже в самых тяжелых случаях может быть достигнуто выздоровление при условиях адекватной терапии и немедикаментозной поддержки. Стандартной терапией тяжелой малярии является в/в-введение артесуната, приобретаемого через CDC. При задержке поставки ЛС целесообразно проведение краткосрочной терапии пероральным ЛП до того момента, как будет доступна его парентеральная форма.
Надлежащая терапия тяжелой малярии включает в себя: мероприятия тщательного сестринского ухода; поддержание ВСО и адекватного уровня гликемии; респираторную и гемодинамическую поддержку; рассмотрение вопросов назначения гемотрансфузий, противосудорожных ЛС, АБ при развитии бактериальной инфекции, а также гемодиализа или гемофильтрации. |Не до конца понятна ценность активных трансфузий жидкости, гемотрансфузий при анемии средней степени тяжести, заместительных трансфузий, а также специфической терапии ацидоза.
После купирования острых проявлений заболевания с помощью в/в-назначения артесуната лечение должно быть продолжено пероральным приемом длительнодействующих ЛП - обычно полным курсом пероральных средств АСТ-терапии, Маларона, мефлохина или комбинации [хинин + доксициклин или клиндамицин].
