Обсуждение вопросов лечения гельминтозов основано на их таксономии и локализации инвазии. Существует большое количество противогельминтных ЛП. Некоторые из них показаны при разных инвазиях. Информация о фармакологических свойствах ЛП представлена в конце раздела.
а) Кишечные круглые черви (нематоды). Кишечные круглые черви (нематоды) — самые распространенные паразиты в мире. Ascaris lumbricoides, анкилостомы Ancylostoma duodenale и Necator americanus, а также Trichuris trichiura обусловливают инвазии миллиона людей по всему миру.
Strongyloides stercoralis встречаются реже, но могут вызывать жизнеугрожающие гиперинфекции у ИКП. У многих жителей бедных регионов могут паразитировать несколько видов этих червей. Существуют несколько ЛП для лечения Enterobius vermicularis (остриц) и других кишечных круглых червей. Албендазол, мебендазол, пирантел (Пирантела памоат) и ивермектин заменили собой более старые противогельминтные ЛП, которые были более токсичными, в частности пиперазина адипинат (Пиперазин) и тиабендазол, или менее эффективными.
Албендазол имеет широкий спектр действия. Он активен в отношении A. lumbricoides, анкилостом и Т. trichiura. Назначается 400 мг однократно, он широко используется в программах массовой дегельминтизации в регионах, где распространены передающиеся через почву круглые черви [15]. В то же время нередки случаи реинфекций, поэтому курсы дегельминтизации повторяют каждые 3-4 мес. CDC США рекомендуют превентивное лечение прибывающих из эндемичных районов иммигрантов однократной дозой албендазола до их прибытия в США.
Трехдневная терапия албендазолом в той же суточной дозировке рекомендована при тяжелой инвазии, обусловленной Т. trichiura. Албендазол 400 мг 2 р/сут 7 дней рекомендован в качестве альтернативы ивермектину при лечении инвазии, вызванной Strongyloides stercoralis. Любой из этих ЛП может оказаться неэффективным, и часто их назначают одновременно в течение более длительного времени для лечения распространенных гиперинфекций. Албендазол эффективен в отношении Enterobius vermicularis (остриц) в разовой дозировке с повторным приемом через 2 нед.
Он может назначаться для эрадикации кожных личинок, представляющих собой мигрирующие стадии Ancylostoma braziliense, а также других круглых червей, обитающих в кишечнике животных. Он является ЛП выбора для лечения трихинеллеза, а также инвазий Trichostrongylus и Capillaria philippinensis.
Мебендазол (100 мг внутрь 2 р/сут 3 дня) имеет схожий с албендазолом спектр действия в отношении A. lumbricoides, анкилостом и Т. trichiura. Данная схема эффективнее однократного приема албендазола и считается методом выбора в рамках терапии тяжелых инвазий, обусловленных Т. trichiura. Мебендазол (500 мг) используется в программах массовой дегельминтизации. Мебендазол эффективен в лечении пациентов с острицами при приеме 100 мг однократно с последующим назначением такой же дозы через 2 нед. Он является альтернативой албендазолу в лечении трихинеллеза. Мебендазол плохо всасывается и не эффективен в отношении S. stercoralis.
Пирантел (Пирантела памоат) относительно безопасный, плохо всасывающийся, безрецептурный ЛП, активный в отношении A. lumbricoides, анкилостом и остриц, но неэффективный в отношении Т. trichiura и S. stercoralis. В рамках лечения пациентов с острицами ЛП назначается в виде суспензии для приема внутрь в дозе 11 мг/кг (максРД 1 г) с повторным приемом этой дозы через 2 нед.
Ивермектин (200 мкг/кг внутрь 2 дня) — ЛП выбора для лечения неосложненной инвазии S. stercoralis. У ИКП и гиперинфекцией суточные дозы ЛП применяется до тех пор, пока в течение 2 нед не будут получены отрицательные анализы кала и мокроты на личинки. Он также эффективен в отношении мигрирующих кожных личинок и A. lumbricoides, но не в отношении анкилостом. Он является альтернативой мебендазолу в лечении инвазий, обусловленных Т. trichiura.
(Слева) На сонограмме (цветовая допплерография) у пациента с лихорадкой и желтухой в расширенном левом печеночном протоке определяется эхогенный дефект наполнения вытянутой формы, обусловленный наличием паразитического червя.
(Справа) На корональной МРХПГ у этого же пациента определяется расширение внутри- и внепеченочных желчных протоков; в левом общем печеночном протоке (и вплоть до дистальных отделов общего желчного протока) виден дефект наполнения (аскарида). Дефект наполнения в дистальных отделах общего желчного протока, как выяснилось в конечном итоге, был обусловлен холангиокарциномой - известным осложнением аскаридоза.
б) Системные инвазии, обусловленные круглыми червями (нематодами). Диэтилкарбамазин — ЛП выбора для лечения лимфатического филяриоза, вызванного Wuchereria bancrofti, Brugia malayi и Brugia timori, а также тропической легочной эозинофилии. Он способствует уничтожению организмом-хозяином микрофилярий данных возбудителей, а также повреждает или уничтожает взрослых особей. При использовании данного ЛП часто возникают воспалительные побочные эффекты. Это происходит частично вследствие высвобождения липополисахарида эндосимбионтных бактерий Wolbachia, обитающих в погибающих филяриях.
Бактерии Wolbachia необходимы для развития филярий и являются потенциальной мишенью ЛП. Длительная терапия доксициклином приводит к элиминации возбудителя и используется в качестве одного из методов лечения. Диэтилкарбамазин также используется для лечения инвазий Loa loa у пациентов с достаточно низким уровнем микрофиляриемии (<8000/мл). При более высоком уровне лечение этим ЛП может вызвать энцефалопатию. В этой ситуации для ↓ паразитарной нагрузки вначале назначают аферез или терапию албендазолом. Диэтилкарбамазин не следует использовать для лечения онхоцеркозов.
Он вызывает быструю гибель микрофилярий О. volvulus, при этом высвобождение паразитарных и бактериальных (Wolbachia) АГн может вызвать тяжелое поражение глаз и развитие системной воспалительной реакции. Последняя (известная как реакция Мазотти) может быть жизнеугрожающей; она сопровождается лихорадкой, крапивницей, лимфаденопатией, тахикардией, гипотензией, артралгиями, периферическими отеками и болью в животе. Диэтилкарбамазин также может использоваться для профилактики лоаоза.
Ивермектин — ЛП выбора для лечения онхоцеркоза (150 мкг/кг однократно). ЛП не уничтожает взрослые особи Onchocerca volvulus, но ↓ продукцию яиц и количество микрофилярий в коже и глазах. Для полного устранения симптомов обычно требуются повторные курсы терапии каждые 6-12 мес. Для лечения инвазии Onchocerca volvulus требуется 4-5 курсов терапии в течение 2 лет, чтобы значительно ↓ распространенность популяционного инфицирования. Ивермектин активен в отношении микрофилярий W. bancrofti и Brugia, но он не уничтожает взрослых особей и не рекомендован для лечения этих инвазий.
Ивермектин не рекомендован к применению у пациентов с сопутствующей тяжелой инвазией Loa loa, поскольку вызывает быструю гибель микрофилярий Loa loa, что может способствовать развитию энцефалопатии.
в) Ленточные черви (цестоды). Празиквантел обладает широким спектром активности в отношении ленточных червей и сосальщиков. Это ЛП выбора для эрадикации взрослых форм ленточных червей из кишечника человека. Он эффективен в отношении Taenia solium (свиного цепня), Taenia saginata (бычьего цепня), Taenia asiatica (азиатского лентеца), Diphyllobothrium latum (широкого лентеца) и Hymenolepis папа (карликового цепня) при однократном приеме. Невсасывающийся ЛП никлозамид — эффективная альтернатива в терапии инвазий, обусловленных Т. saginata и D. latum.
Он также уничтожает взрослых особей Т. solium, но разрушение тела червя и высвобождение в просвет кишечника жизнеспособных яиц паразита теоретически ↑ риск аутоинвазии с развитием цистицеркоза. Нитазоксанид (500 мг 2 р/сут 3 дня) — альтернатива празиквантелу при инвазиях, обусловленных Н. папа. Нитазоксанид также активен в отношении Т. saginata и, вероятно, других ленточных червей.
Нейроцистицеркоз, вызываемый личиночными или тканевыми формами Т. solium, — основная причина судорожных припадков и других симптомов со стороны ЦНС у постоянных жителей или иммигрантов, прибывших из эндемичных районов Латинской Америки и других эндемичных регионов. Симптомы могут вызываться как самими живыми цистицерками, так и (что чаще и важнее) воспалительным процессом, индуцируемым высвобождением АГн из погибающих цистицерков. Как албендазол, так и празиквантел способны вызывать гибель цистицерков в ГМ, при этом у албендазола лучше фармакокинетический профиль. Их применение определяется клинической картиной.
Совместное их назначение ↑ паразитоцидный эффект при множественном цистицеркозе ГМ, не приводя при этом к росту побочных эффектов. ГКС назначаются в дополнение к противогельминтной терапии для ↓ выраженности воспалительной реакции. Согласно рекомендациям CDC, албендазол назначается СрСД 15 мг/кг в 2 приема 15 дней, а празиквантел — СрСД 50 мг/кг в течение 15 дней. Одновременное назначение ГКС ↑ сывороточную концентрацию албендазола, но ↓ таковую празиквантела.
Ни албендазол, ни празиквантел не рекомендованы у пациентов с цистицеркозом глаз или спинного мозга, поскольку высвобождение АГн из гибнущих цистицерков может вызывать местную воспалительно-деструктивную реакцию.
Хирургическое лечение или стратегия PAIR (чрескожная аспирация, инъекция химических веществ и повторная аспирация) относится к предпочтительным подходам в лечении однокамерных эхинококковых кист. Албендазол применяется в неоперабельных случаях инвазий, обусловленных Е. granulosus и Echinococcus multilocularis, а также у пациентов, медикаментозное лечение которых предпочтительнее по другим причинам. При назначении взрослым пациентам 400 мг 2 р/сут на протяжении 16 мес можно добиться излечения приблизительно каждого третьего пациента с неосложненными эхинококковыми кистами печени.
Албендазол также назначается перед хирургическим вмешательством или PAIR-методикой под контролем УЗИ для предотвращения обсеменения брюшины в случае разлива в БП содержимого кисты. При длительной терапии высокими дозами албендазола возможно развитие потенциально смертельных миелосупрессии и гепатита.
г) Сосальщики (трематоды). Празиквантел — ЛП выбора для лечения всех форм шистосомоза, а также кишечных, легочных и печеночных сосальщиков, за исключением Fasciola hepatica. При шистосомозе (в зависимости от вида возбудителя) назначается двойная или тройная доза празиквантела в течение одного дня. Оксамнихин — альтернативный ЛП для лечения инвазии Schistosoma mansoni, но он более токсичен и менее эффективен. Как празиквантел, так и албендазол могут использоваться для лечения инвазии, вызванной печеночным сосальщиком Clonorchis sinensis.
Инвазии, вызванные F. hepatica, обычно поддаются терапии триклабендазолом. Альтернативные ЛП — битионол, который более токсичен, и нитазоксанид.
д) Фармакология противогельминтных препаратов. Албендазол слаборастворим в воде, при этом он хорошо всасывается при назначении с жирной пищей. Он метаболизируется при первом прохождении через печень в албендазола сульфоксид, который обладает высокой противогельминтной активностью. Период полувыведения албендазола сульфоксида из сыворотки — 8-9 ч. Албендазола сульфоксид и другие метаболиты албендазола выводятся в основном через почки. Албендазол связывается с тубулином у восприимчивых к нему паразитов, блокирует синтез микротрубочек и ↓ абсорбцию глюкозы паразитом.
Он не влияет на тубулин человека. У гельминтов он также ингибирует фумаратредуктазу. При совместном назначении с дексаметазоном, который часто применяется для профилактики отека ГМ у пациентов с нейроцистицеркозом, сывороточный уровень албендазола ↑ в ~2 раза. Концентрация албендазола в ЦСЖ составляет 40% от таковой в крови.
Албендазол в целом хорошо переносится при однократном назначении в рамках лечения кишечных нематодных инвазий, но у пациентов может наблюдаться дискомфорт в ЖКТ, а также миграция взрослых особей A. lumbricoides из носа, рта или их появление в стуле. В более высоких дозах и более длительно албендазол используется для лечения нейроцистицеркоза. Одновременное назначение ГКС используется для ↓ внутричерепного воспаления и ↓ ВЧД. Албендазол противопоказан при цистицеркозе глаз и спинного мозга.
Длительная терапия высокими дозами албендазола (например, при лечении эхинококкоза) может вызывать алопецию, гепатит и миелосупрессию, которые не всегда обратимы после прекращения приема ЛП. Албендазол демонстрировал эмбриотоксическое действие в исследованиях на животных и противопоказан при беременности.
Диэтилкарбамазин, производное пиперазина адипината, хорошо всасывается при приеме внутрь, а его период полувыведения 8 ч. Основное вещество и его метаболиты выводятся почками. Содержащие пиперазина адипинат ЛП вызывают паралич у чувствительных к ним паразитов, хотя механизм действия до конца не ясен. Диэтилкарбамазин также повреждает поверхностные мембраны восприимчивых к нему микрофилярий, тем самым способствуя их разрушению иммунной системой организма-хозяина. Побочные эффекты вызываются как самими ЛП, так и являются результатом высвобождения паразитарных АГн и липополисахарида эндосимбионта Wolbachia, обитающего в филяриях.
К таким побочным эффектам относятся тошнота, рвота, потеря аппетита, головная боль, недомогание, слабость, артралгии и (редко) острые психотические реакции. У пациентов с филяриозом лимфатической системы в процессе лечения могут наблюдаться локальные опухолевидные и узловые изменения в ЛУ и сосудах, а также преходящие лимфедема и гидроцеле.
Ивермектин — макроциклический лактон, продуцируемый Streptomyces avermitilis. Он обладает широким спектром действия в отношении гельминтов и членистоногих, в том числе Sarcoptes scabiei — возбудителя чесотки. Он хорошо всасывается при назначении внутрь. Ивермектин в достаточном объеме связывается с белками плазмы; его период полувыведения составляет 12 ч, максимальная концентрация ЛП достигается в жировой ткани и печени. Он подвергается энтерогепатической рециркуляции и выводится преимущественно с калом.
Ивермектин активирует открытие хлоридных каналов у восприимчивых гельминтов и членистоногих. Результат — приток ионов хлора в клетку и паралич присасывающего механизма глоточной мускулатуры гельминтов. Ивермектин в целом хорошо переносится пациентами, но может наблюдаться развитие воспалительной реакции в ответ на высвобождение АГн гибнущих паразитов.
Мебендазол — единственный плохо растворимый в воде ЛП, он относительно слабо всасывается в ЖКТ. Это является преимуществом в лечении кишечных паразитов, но ограничивает его эффективность в отношении тканевых форм гельминтов. Всосавшийся ЛП метаболизируется в печени и выводится с мочой. Мебендазол селективно связывается с тубулином гельминтов, блокирует сборку микротрубочек и ингибирует захват глюкозы. Это вызывает истощение запасов гликогена и в итоге приводит к гибели паразита. В дозировках, используемых для лечения кишечных гельминтозов, мебендазол относительно хорошо переносится. У небольшого числа пациентов может наблюдаться преходящая боль в животе и диарея. Мебендазол противопоказан при беременности.
Празиквантел хорошо всасывается при назначении внутрь. Он преимущественно метаболизируется при первичном прохождении через печень, а его неактивные метаболиты выводятся с мочой. Празиквантел в плазме на 80% находится в связанном с белками состоянии; его период полувыведения составляет 4-6 ч. Он быстро проникает в восприимчивые к нему цестоды и трематоды. При шистосомозе празиквантел повреждает поверхностный покров паразитов, что вызывает избыточную вакуолизацию и приводит к ↑ проницаемости для кальция. Это вызывает паралич взрослых шистосом и их перемещение в печень через портальный кровоток.
Секвестрированные АГн презентируются на поверхности шистосом, становясь доступ ными для связывания АТл и фагоцитами, что приводит к иммунной деструкции возбудителя. Празиквантел — альтернатива албендазола в терапии нейроцистицеркоза. Совместное назначение ГКС, необходимое для снижения воспаления и отека ГМ, ↓ сывороточную концентрацию празиквантела. Его концентрация в ЦСЖ составляет 15-20% от таковой в сыворотке крови.
Прием празиквантела обычно сопровождается легкими и преходящими побочными эффектами, к которым относятся головные боли, утомляемость, головокружение, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, но в редких случаях их тяжесть является поводом для прекращения терапии. Имеются сообщения о нежелательных реакциях, связанных с высвобождением паразитарных АГн, у пациентов, получающих лечение по поводу шистосомоза и легочного парагонимоза. Повышенное ВЧД вследствие высвобождения АГн цистицерков — потенциально жизнеугрожающее состояние у пациентов, получающих празиквантел по поводу нейроцистицеркоза.
ГКС могут быть назначены совместно с празиквантелом. Празиквантел противопоказан у пациентов с цистицеркозом глаз или спинного мозга.
