Африканский трипаносомоз человека (широко известный как сонная болезнь) — трансмиссивное паразитарное заболевание, передаваемое человеку и животным при укусе мухи цеце (род Glossina). Инфекция обусловлена простейшими из рода Trypanosoma и видов Т. brucei.
У человека наблюдаются заболевания, обусловленные двумя различными подвидами, которые морфологически идентичны, но имеют различия в географическом ареале и клинической картине. Trypanosoma brucei gambiense обычно встречается в Западной и Центральной Африке, a Trypanosoma brucei rhodesiense — на территории Восточной Африки.
Инфекция Т. b. gambiense в основном протекает в хронической форме, а Т. b. rhodesiense вызывает быстрое течение болезни; на поздней стадии обе формы заболевания сопровождаются менингоэнцефалитом, который при отсутствии лечения приводит к развитию комы и смерти. Существует и третий подвид — Trypanosoma brucei, который, как известно, вызывает хроническую инфекцию крупного рогатого скота, называемую наганой. Но человек невосприимчив к этому микроорганизму.
а) Этиология. Возбудители — трипаносомы подвидов Trypanosoma brucei: Т. b. gambiense и Trypanosoma b. rhodesiense. Как внеклеточный микроорганизм, паразит должен избегать элиминации иммунной системой, чтобы поддерживать персистентную инфекцию.
Поверхность трипаносомы покрыта плотной однородной оболочкой, состоящей из вариантных поверхностных гликопротеинов, являющихся иммунодоминантными. Каждая отдельная трипаносома экспрессирует только 1 вариантный поверхностный гликопротеин за 1 раз, но обладает >1000 различных спящих копий гена вариантных поверхностных гликопротеинов. Переключение на синтез нового вариантного поверхностного гликопротеина наблюдается с частотой ~1х10-6 паразитов.
Следовательно, трипаносома, экспрессирующая ген вариантных поверхностных гликопротеинов, в итоге будет уничтожена иммунным ответом организма-хозяина, но любая другая трипаносома, которая переключилась на синтез нового вариантного поверхностного гликопротеина, будет уклоняться от иммунного ответа, что приведет к новому пику паразитемии.
За счет рекомбинации между аллелями вариантных поверхностных гликопротеинов достигается практически безграничный набор новых вариантных поверхностных гликопротеинов; соответственно, эрадикация паразитов с помощью гуморального ответа становится невозможной.
б) Эпидемиология. Африканский трипаносомоз человека в настоящее время представляет собой значительно меньшую проблему по сравнению с прошлым столетием. Частично это связано с тем, что благодаря концентрации усилий ООЗ в борьбе с этим заболеванием циклические эпидемии остались в прошлом.
Но трипаносомоз по-прежнему остается существенной угрозой для ~60 млн людей, живущих в районах, которые являются местами обитания мухи цеце. Это 36 стран Африки, расположенных к югу от Сахары, в которых отмечается высокая заболеваемость, и в них зарегистрированы 1,5 млн лиц с инвалидностью, обусловленной заболеванием.
Первая эпидемия произошла в бассейне реки Конго и Уганде в период между 1896 и 1906 г. Она была отчасти спровоцирована стихийными бедствиями, уничтожившими поголовье домашнего скота, и региональной засухой, а также перераспределением населения под влиянием колониализма. Вторая эпидемия произошла во многих эндемичных странах в 1920-х гг.
Контроля эпидемии удалось достичь путем концентрации усилий по систематическому скринингу и лечению инфицированных лиц с последующей реализацией программ по борьбе с переносчиками, направленными на вырубку кустарников и опрыскивание инсектицидами. За счет этих мероприятий удалось практически полностью остановить передачу инфекции к 1960-м г.
Но провозглашение независимости многих африканских стран примерно в этот период препятствовало устойчивому закреплению программ профилактики и контроля. Заболеваемость начала ↑ в ~ 1970-х гг. и резко возросла 10 лет спустя, что привело к возникновению третьей эпидемии XX века. Но за последние 15 лет ↑ доступности диагностики и лечения для лиц из групп риска привело к ↓ числа зарегистрированных случаев на 68%.
Несмотря на усиление эпиднадзора за последние 15 лет, все еще существуют регионы, подверженные риску, в которых отсутствуют программы активного мониторинга, и многие люди умирают от африканского трипаносомоза человека без постановки точного диагноза. ВОЗ сообщила, что в 2007 г. ежегодная заболеваемость составляла 12 000 случаев, что значительно ниже по сравнению с предполагаемой заболеваемостью в 300 000 случаев десятилетием ранее.
По оценкам, инфицировано 300 000-500 000 человек, что приводит к 100 000 смертей ежегодно. Более 90% зарегистрированных случаев обусловлены Т. b. gambiense, большинство из которых отмечаются в Демократической Республике Конго.
Географическое распространение включает регионы, в которых совместно обитают переносчики, паразиты, резервуарный хозяин и хозяин-человек (рис. 1). Эти регионы включают очаги на Африканском континенте в пределах 15° северной и 15° южной широты, с преобладанием сельской местности. Наиболее подвержены риску инфицирования люди, которые занимаются животноводством, сельским хозяйством, рыбной ловлей и охотой.
Рисунок 1. Карта Африканского трипаносомоза человека. Эти 36 стран Африки, расположенных к югу от Сахары, эндемичны для Африканского трипаносомоза человека. Заштрихованные области отражают зарегистрированный уровень заболеваемости в период с 1997 по 2006 г. Черная линия — разграничительная черта для мест обитания двух паразитов, хотя уже наблюдается некоторое перекрытие
Зачастую вспышки инфекции концентрируются вокруг очагов в сельской местности, оказывая значительное социально-экономическое воздействие на пораженные деревни. За редким исключением, эта инфекция никогда не встречается в городских районах. Ежегодно за пределами Африки регистрируются <50 случаев заболевания, обычно возникающих в результате путешествий североамериканцев и европейцев в африканские резервации.
Т. b. gambiense передается мухами цеце из группы Glossina palpalis. Есть сообщения о расшифрованной последовательности их генома. Мухи цеце обычно встречаются вдоль берегов рек среди лесистой местности в тропических регионах Центральной и Западной Африки. В центре внимания ООЗ находятся в основном люди, которые являются резервуарными хозяевами Т. b. gambiense.
В связи с этим гамбийский трипаносомоз (Т. b. gambiense) обычно не считается зоонозным заболеванием; роль животных резервуаров для этих микроорганизмов не определена, хотя сообщалось о развитии естественной инфекции у домашних животных, таких как собаки, овцы, крупный рогатый скот и свиньи.
Т. b. rhodesiense передается мухами цеце, принадлежащими к группе Glossina morsitans, которые обычно встречаются в лесах и саваннах Восточной и Центральной Африки. Родезийский трипаносомоз (Т. b. rhodesiense) — зоонозное заболевание. В качестве резервуара выступают многочисленные виды диких и домашних животных. Животные — носители инфекции играют важную роль в жизненном цикле, поддерживая передачу паразитов и заражение человека. Домашние животные, в особенности крупный рогатый скот, могут стать причиной вспышек заболевания. Неудивительно, что именно на них фокусируется внимание успешных профилактических кампаний.
в) Патофизиология. После укуса мухи цеце, являющейся носителем метациклических трипомастиготов, в месте инокуляции может развиться локальная реакция (трипаносомный шанкр). Этот симптом наблюдается при инфицировании Т. b. rhodesiense и редко наблюдается при инфицировании Т. b. gambiense. Чаще встречается у туристов. В дальнейшем паразиты распространяются по кровеносной и лимфатической системам, это характерно для I стадии заболевания. Диссеминация паразитов в ЦНС соответствует II стадии заболевания, которая при отсутствии лечения является фатальной.
По-видимому, паразит остается внеклеточным на протяжении всего периода инфекции.
Пики и волны паразитемии наблюдаются в основном на I стадии заболевания и приводят к развитию классических симптомов интермиттирующей лихорадки. Эти приступы лихорадки соответствуют воспалительной реакции 1-го типа, при которой классически активированные макрофаги продуцируют высокий уровень ФНО и оксида азота. Это помогает контролировать паразитемию, но также может приводить к повреждению тканей. В дальнейшем, после первичного купирования паразитемии, развиваются воспалительные реакции 2-го типа с высоким уровнем продукции IL-10, который ограничивает продукцию ФНО и оксида азота.
Гуморальный иммунитет направлен на ВПГ и другой АГн трипаносом (в том числе АГн лизированных паразитов), но также продуцируются и аутоАТл. Эпизоды генерализованной лихорадки наблюдаются вместе с лимфаденопатией и воспалением миокарда и перикарда. Поражение сердца обычно более тяжелое при инфицировании Т. b. rhodesiense. Могут наблюдаться анемия, тромбоцитопения, ДВС и заболевания почек.
На II стадии заболевания паразиты проходят через ГЭБ и проникают в ЦНС. Развивается острый менингоэнцефалит, с инфильтрацией ГМ различными воспалительными клетками, в том числе макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками, клетками Мотта (плазматические клетки со сферическими цитоплазматическими включениями, состоящими из Ig), и морулярными клетками (плазмоцитоидные клетки с прозрачными тонкозернистыми везикулами в цитоплазме).
Эти воспалительные клетки обнаруживаются в утолщенных мозговых оболочках, а также в периваскулярном пространстве и нейропиле. Часто проявляются отеки, геморрагия, гранулематозные поражения; также могут наблюдаться тромбоз и дегенерация нейронов.
Генетическая устойчивость к африканской сонной болезни (у лиц негроидной расы) обусловлена общим полиморфизмом гена APOL1, компонента липопротеинов высокой плотности. Этот генный продукт обеспечивает устойчивость сыворотки к паразиту. Неблагоприятное последствие этого полиморфизма — у лиц с двумя копиями вариантного аллеля (15% афроамериканцев) ↑ риск развития ХБП.
г) Клинические проявления. Клинические проявления африканского трипаносомоза человека варьируют в зависимости от инфицирующего агента. Т. b. gambiense вызывает в большей степени хроническое заболевание со средней продолжительностью 3 г., тогда как инфекция, обусловленная Т. b. rhodesiense, прогрессирует значительно быстрее, приводя к коматозному состоянию или смерти в течение нескольких недель или месяцев. Но, как известно, заражение Т. b. gambiense также может приводить к стремительному ухудшению состояния.
Существуют и другие сходства, включая раннюю гемолимфатическую стадию (стадия I) и позднюю стадию, характеризующуюся тяжелым поражением ЦНС, включая менингоэнцефалит (стадия II).
1. Западноафриканская сонная болезнь. Инфекция развивается после укуса мухи цеце, переносчика Т. b. gambiense. В месте инокуляции через 1-2 нед после укуса может развиться болезненный, уплотненный и эритематозный трипаносомный шанкр, который самопроизвольно разрешается через несколько недель. Иногда шанкр может изъязвляться. Но эти признаки редко учитываются в клинической картине заболевания, а иногда даже не упоминаются в анамнезе пациента. Так, у многих выявляется диссеминированное заболевание без проявленной локальной инфекции.
Гемолимфатическая стадия, при которой паразиты распространяются по всему организму, может клинически проявиться через несколько недель или месяцев после первого укуса. Типичные симптомы включают периодические скачки ТТ, иногда сопровождающиеся головной болью и недомоганием. Они могут персистировать в течение недель или месяцев в связи с циклическим характером паразитемии и выработкой АГн, последовательно экспрессируемых паразитом.
Лимфаденопатия — распространенное явление при западноафриканской сонной болезни. В то время как регионарная лимфаденопатия может развиться непосредственно после укуса, генерализованная лимфаденопатия вокруг головы и шеи зачастую обнаруживается при хроническом течении заболевания. Увеличение ЛУ в области заднего шейного треугольника, более известное как симптом Уинтерботтома, — классический симптом. В патологический процесс могут также вовлекаться и другие шейные и надключичные ЛУ.
Пораженные ЛУ изолированные, подвижные и эластичные, не прощупываются при пальпации. Со временем они могут стать еще более плотными в связи с развитием фиброза.
Сообщается и о других симптомах, в том числе о зуде, который иногда сопровождается сыпью, артралгиями и отеком периартикулярных тканей, а также транзиторным отеком конечностей и лица. Менее распространенные симптомы включают признаки нейроэндокринной дисфункции, в том числе потерю либидо и импотенцию, аменорею и бесплодие, алопецию и гинекомастию. К симптомам заболевания относят гепатомегалию и спленомегалию, дисфункцию сердца, в том числе тахикардию, отклонения на ЭКГ, такие как удлинение интервала Q-T и изменение реполяризации, и значительно реже — перикардиты и миокардиты.
Возможны проявления гемолитической анемии и аномальные результаты печеночных проб.
Через месяцы и даже годы после первичного инфицирования развивается II стадия заболевания, которая характеризуется головными болями, дневной сонливостью и нейропсихиатрическими нарушениями. Одни из первых симптомов нарушений ЦНС — изменения поведения, включая раздражительность, спутанность сознания, неспособность сконцентрироваться, повышенная утомляемость. Также описаны психозы. Неврологические симптомы многочисленны и включают различные двигательные и сенсорные нарушения, в том числе экстрапирамидальные нарушения, дизестезию, ↓ остроты зрения.
Именно эти симптомы дали данной инфекции распространенное название сонной болезни, которая проявляется дневной сонливостью и ночной раздражительностью.
Поздняя стадия заболевания характеризуется отеком ГМ и развитием менингоэнцефалита. Прогрессирование неврологической симптоматики может привести к параличу. Многие пациенты могут погибнуть от аспирационной пневмонии или недостаточного питания. При отсутствии лечения развивается кома, приводящая к смерти.
2. Восточноафриканская сонная болезнь. По сравнению с гамбийской сонной болезнью восточноафриканская сонная болезнь прогрессирует значительно быстрее. Инфицирующий укус зачастую связан с развитием трипаносомного шанкра, хотя в некоторых исследованиях сообщается о том, что шанкр развивается только у 20% пациентов. Появлению первых симптомов предшествует инкубационный период, продолжительность которого составляет от нескольких дней до нескольких недель.
Начальные симптомы включают тяжелую перемежающуюся лихорадку, сходную с таковой при малярии. Лимфаденопатия проявляется не так часто при инфицировании этими трипаносомами, синдром Уинтерботтома зачастую отсутствует. Наиболее выражены изменения кожи, а сыпь на ранней стадии инфекции в основном наблюдается у иностранцев. Кроме того, более распространенными и клинически значимыми являются сердечно-сосудистые нарушения.
Зарегистрированы тахикардии, аритмии, миокардиты и ХСН, которые могут быть достаточно тяжелыми для того, чтобы привести к смерти до развития тяжелых нарушений ЦНС. Заболевание ЦНС аналогично таковому при западноафриканской сонной болезни, но начинается раньше и скорость его прогрессирования значительно выше. Гематологические нарушения включают анемию, тромбоцитопению и ДВС. При отсутствии лечения смерть может наступить через несколько недель или месяцев.
д) Диагностика. Предварительный диагноз африканского трипаносомоза человека может быть установлен на основе анализа эпидемиологических и клинических данных, но окончательный диагноз ставится на основе непосредственного выявления паразита.
На ранних стадиях заболевания высокоподвижные паразиты могут быть визуализированы в свежих образцах жидкости, полученной из шанкров, или аспиратов ЛУ с применением световой микроскопии и окраски по Романовскому-Гимзе. Наибольшую диагностическую ценность имеют мазки периферической крови, в том числе «тонкий мазок» и «толстая капля», окрашенные по Романовскому-Гимзе, и аспираты костного мозга. Исследование мазков крови обладает высокой чувствительностью при выполнении их на I стадии заболевания при высокой степени паразитемии (рис. 2); порог визуализации паразитов в мазке «толстая капля» составляет 5000 паразитов/мл.
Рисунок 2. Trypanosoma rhodesiense в периферической крови. Имеет ядро, задний кинетопласт, ундулирующую мембрану и жгутик (х1 500)
Более эффективен данный метод при диагностике инфекции Т. b. rhodesiense, учитывая высокую паразитарную нагрузку в этих случаях. Если первоначальный анализ мазка отрицательный, обследование необходимо повторить. Если это технически невозможно, использовать концентрационные методики, включая исследование мазков, приготовленных из светлого слоя кровяного сгустка (лейкотромбоцитарного слоя). Посев любой из этих жидкостей может иметь более высокую чувствительность, чем препараты-мазки.
Для определения оптимального варианта лечения нужно исследовать также ЦСЖ. Нарушения в анализах ЦСЖ зачастую начинаются с ↑ количества клеток при дальнейшем прогрессировании поражения, включая повышенное начальное давление ЦСЖ и ↑ уровня общего белка преимущественно за счет ↑ уровня поликлонального IgM. II стадия заболевания характеризуется присутствием более чем 5 лейкоцитов/мл, обнаружением трипаносом или повышенным уровнем общего белка (>370 мг/л) в ЦСЖ.
Многообещающие новые методы диагностики, в том числе ПЦР ЦСЖ и реакция латекс-агглютинации IgM в ЦСЖ. Но данные методы требуют валидации при их использовании для определения эффективности лечения пациентов с положительными результатами теста.
Благодаря выделению ресурсов на исследование этого забытого тропического заболевания в последние годы удалось медленно, но существенно продвинуться в сфере диагностики африканского трипаносомоза человека. Было осуществлено картирование генома различных подвидов Т. brucei, разработаны методы молекулярного исследования, которые позволили провести ДД возбудителя африканского трипаносомоза человека среди других видов, применяя только ПЦР. Были разработаны новые способы применения масс-спектрометрии, в основе которых лежит анализ протеомных сигнатур для идентификации специфических маркеров африканского трипаносомоза человека в организме хозяина.
В отличие от этих высокотехнологичных и дорогостоящих методов, другие тесты, доступные для исследований в этой сфере, проходят валидацию, в том числе точечный твердофазный ИФА, который может дать информацию о стадии заболевания. Серологические тесты также используются для диагностики инфекции, обусловленной Т. b. gambiense. В скрининговых программах диагностики трипаносомоза, обусловленного Т. b. gambiense, обычно используется карточная реакция агглютинации для трипаносомоза ЧС (87-98/95%). Нет ни одного доступного теста для диагностики инфекции Т. b. rhodesiense.
Экспресс-серологические тесты диагностики Т. b. gambiense включают тест для диагностики африканского трипаносомоза человека Sero-Strop (в котором используются тест-полоски) и тест для диагностики африканского трипаносомоза человека Sero + К SeT (в котором используется устройство для анализа латерального потока) для тестирования крови или плазмы соответственно. Центры ВОЗ по сотрудничеству в области африканского трипаносомоза человека — важные базы для проведения клинико-диагностических тестов.
е) Лечение. Для лечения африканского трипаносомоза используется очень мало ЛП, и те, которые обычно используются, довольно токсичны (табл. 1). Лечение зависит от инфицирующего агента и стадии заболевания. Распространение ЛП осуществляется через ВОЗ в Женеве. ЛП выбора при лечении I стадии заболевания, обусловленного Т. b. Gambiense, - пентамидин. Стандартный режим состоит из ежедневного парентерального введения ЛП в течение недели. Но в настоящее время продолжаются исследования, направленные на изучение возможности сокращения терапии до трех дней без потери эффективности.
Сурамин также используется для лечения I стадии заболевания, обусловленного инфекцией Т. b. rhodesiense. Этот ЛП поставляется в форме порошка для инъекций, который перед введением разводят раствором для инъекций. ЛП вводят в виде медленных в/в-инъекций через определенные промежутки времени на протяжении 3 нед. Хотя случаи анафилактической реакции наблюдаются редко (~1:20 000 пациентов), перед началом полного курса лечения рекомендуется назначение тест-дозы. Большое количество побочных эффектов требуют тщательного мониторинга. Наиболее опасный побочный эффект - нефротоксичность.
Перед применением каждой дозы необходимо проводить анализ мочи. При сохранении протеинурии и появлении цилиндров при микроскопии осадка мочи отменить ЛП.
Терапия первой линии при лечении II стадии заболевания, обусловленного Т. b. gambiense, - [нифуртимокс + эфлорнитин]. Нифуртимокс применяют перорально, тогда как эфлорнитин зачастую требует в/в-введения. Меларсопрол остается единственным ЛП, доступным для лечения II стадии инфекции Т. b. rhodesiense. Это высокоэффективный, но очень токсичный ЛП, используемый для лечения II стадии заболеваний, обусловленных обеими инфекциями.
Побочные эффекты многочисленны, но наиболее опасна из них жизнеугрожающая энцефалопатия, которая может развиться в результате воздействия мышьяка (зачастую со смертельным исходом) или воспалительной реакции. Сопутствующее применение ГКС позволяет ↓ риск развития энцефалопатии и смерти без ↓ эффективности меларсопрола. Постепенное ↑ дозы в первом цикле лечения с 2 до 3,6 мг/кг в разделенной общей дозе 3 р/сут 3 дня также ↓ риск развития энцефалопатии. Широко распространена устойчивость трипаносом к меларсопролу. Механизм развития устойчивости к этому ЛП связан с мутацией, влияющей на акваглицеропорин (AQP2) - мембранный транспортный белок/транспортер растворенных веществ и ЛП у паразитов.
Тафенохин - антималярийный ЛП для перорального приема, принадлежащий к 8-аминохинолиновому семейству, обладает высокой активностью против Т. brucei in vitro. В настоящее время неизвестно, станет ли он альтернативой, применяемой в клинической практике. Другая потенциальная альтернатива - пафурамидин для перорального приема (100 мг 2 р/сут 10 дней). Через 12 мес этот ЛП может обеспечить общий уровень излечения от паразита до 90%, но его применение было приостановлено в связи с развитием поздней токсической нефропатии.
Существует несколько схем лечения африканского трипаносомоза поздней стадии. Но было установлено, что на поздних стадиях лечения инфекции Т. b. gambiense более эффективен и безопасен пероральный прием фексинидазола 8 (1 р/сут) по сравнению с комбинированным лечением нифуртимоксом и эфлорнитином.
ж) Профилактика. На сегодня вакцины против африканского трипаносомоза человека не существует. В основе профилактики — активное выявление и раннее лечение случаев заболевания и борьба с переносчиками. Учитывая природу каждой инфекции, активный эпиднадзор больше подходит для контроля инфекции, обусловленной Т. b. gambiense, тогда как контроль над переносчиками — более эффективная профилактическая мера в отношении инфекции, обусловленной Т. b. rhodesiense. Для точного определения уровня заболеваемости нужно активно выявлять лиц, которые могут быть бессимптомными носителями либо находятся на ранней стадии заболевания.
Этот подход более применим для заболевания, обусловленного Т. b. gambiense. Обычно он включает скрининговое исследование на лимфаденопатию с последующим проведением карточной реакции агглютинации. Если результаты обоих тестов положительные, пациенту следует провести аспирационную биопсию ЛУ и анализы крови. Если найдены трипаносомы, пациента необходимо пролечить. Меры по борьбе с переносчиками включают применение ловушек для мух цеце и сеток, пропитанных инсектицидами. Ловушки легко применяются местными жителями, тогда как сетки требуют регулярной повторной обработки и, следовательно, являются более трудоемкими и дорогими в обслуживании.
Массовое распыление инсектицидов, которое было эффективным методом вплоть до 1960-х гг., больше не практикуется. Но в случае эпидемии наземное или воздушное распыление в сочетании с разрушением естественного животного резервуара может оказаться наиболее эффективным методом быстрого достижения контроля над переносчиками.
Туристы, путешествующие в эндемичные районы, должны быть осведомлены об этом заболевании и предпринимать основные меры защиты. Носить защитную одежду как минимум средней плотности. Более эффективны нейтральные тона, так как яркие и черные цвета привлекают мух цеце. Мух цеце больше привлекают движущиеся машины, чем машины, расположенные в тени и кустах. Репелленты против насекомых целесообразно использовать для защиты от других трансмиссивных болезней, которые могут быть эндемичны в этих регионах. Но не было доказано, что это ↓ риск укуса мух цеце. Использовать ХПр туристам не рекомендуется.
