Сифилис — хроническое инфекционное заболевание, вызываемое бактерией Treponema pallidum, подвид pallidum. Микроорганизм передается при половом контакте с инфицированным человеком. Сифилис занимает особое место среди других инфекционных болезней в связи с огромным разнообразием клинических проявлений. При отсутствии лечения болезнь развивается, проходя несколько стадий: первичную, вторичную и третичную. На ранних стадиях (то есть в первичном и вторичном периоде), когда есть высыпания, заболевание заразно.
Происходит самопроизвольное разрешение высыпаний, после чего наступает продолжительный латентный период. У 30% пациентов, не получавших терапию, через несколько лет после заражения может развиваться поздняя стадия болезни с поражением сердца, ЦНС или других органов. Хотя в настоящее время заболевание менее распространено, чем в прежние годы, оно все еще является проблемой для практикующих врачей из-за широкого спектра клинических проявлений.
Также сифилис интересен для биологов: для него характерно продолжительное, хрупкое равновесие между организмом-хозяином и сохраняющейся в организме спирохетой.
а) Этиология. Возбудитель сифилиса, Т. pallidum, подвид pallidum, близок к другим патогенным спирохетам, возбудителям фрамбезии (Т. pallidum, подвид pertenue) и пинты (Treponema carateum). Т. pallidum — тонкая спиралевидная бактерия толщиной 0,15 мкм и длиной 6-15 мкм. Спирохета сужена в концевых отделах и имеет 6-14 завитков.
Микроорганизм слишком тонок и не обнаруживается при световой микроскопии в окрашенных по Граму мазках, однако выявляется в нативном препарате методом темнопольной микроскопии и в фиксированных биоптатах при применении методик серебрения или прямой РИФ.
В отличие от большинства бактерий, в наружной оболочке которых высокое содержание белков, наружная мембрана Т. pallidum состоит из фосфолипидов, а белки немногочисленны и расположены поверхностно. Предполагается, что такая структура обеспечивает прогрессирующее течение сифилиса, несмотря на быстрое формирование антительного ответа на внутренние АГн возбудителя. Обнаружение этих АТл — основа серологической диагностики и оценки эффективности терапии заболевания.
Между наружной мембраной и клеточной стенкой, состоящей из пептидогликанов, расположены шесть осевых фибрилл; по три фибриллы прикреплены к каждому концу трепонемы, в центральной ее части фибриллы перекрываются. Структурно и по биохимическим свойствам они сходны со жгутиками и обеспечивают подвижность бактерии.
Т. pallidum можно культивировать, однако поддержание культуры in vitro затруднено, а количество бактерий в культуре незначительно. Поэтому в клинической практике культуральный метод не применяется. Все исследованные штаммы бледной трепонемы чувствительны к пенициллину и сходны в АГн-отношении. Единственный естественный хозяин Т. pallidum — человек, также можно инфицировать некоторые виды обезьян и высших приматов.
б) Эпидемиология. За исключением случаев врожденного сифилиса, сифилис передается при тесном контакте с заразными проявлениями первичного или вторичного сифилиса (например, с шанкрами, высыпаниями на слизистых оболочках, широкими кондиломами). Заражение происходит при половом контакте, включая аногенитальные и орально-генитальные контакты. Медицинские работники случайно инфицируются при обследовании пациентов с заразными высыпаниями.
Случаи инфицирования через бытовые предметы исключительно редки. До внедрения современных технологий формирования банков крови сифилис иногда передавался при переливании крови от лиц с трепонемной бактериемией; случайная парентеральная передача инфекции все еще встречается при использовании контаминированных инструментов для инъекций.
Наиболее распространен сифилис в крупных городах среди сексуально активной части населения. Высокие уровни заболеваемости наблюдают среди мужчин 20-29 лет. В США сифилис распространен в западных и южных регионах страны.
Сифилис в равной степени поражает представителей любых общественных классов, рас и групп населения. В США показатели заболеваемости сифилисом в афроамериканской популяции в 5 раз выше, чем среди белых лиц нелатиноамериканского происхождения. В 2017 г. >85% всех зарегистрированных случаев раннего сифилиса выявлены у мужчин, 60% — у мужчин, имевших сексуальные контакты с другими мужчинами.
Традиционный краеугольный камень контроля над распространением сифилиса — эпидемиологическое расследование и лечение сексуальных партнеров больных первичным и вторичным сифилисом, а также ранним скрытым сифилисом. Пациенты с первичным и вторичным сифилисом называют в среднем трех сексуальных партнеров, с которыми они имели контакты в течение предшествующих 90 дней. Заражение сифилисом чаще ассоциировано с употреблением наркотиков и анонимным сексом: поэтому эпидемиологические расследования менее эффективны.
За последние 100 лет заболеваемость сифилисом в мире в целом снизилась, за исключением периодов войн и социальных потрясений. С момента внедрения в медицинскую практику пенициллина отмечено быстрое снижение распространенности первичного и вторичного сифилиса до 4:100 000 населения в 1957 г. Отмеченное снижение повлекло уменьшение федеральных расходов на меры по контролю заболеваемости сифилисом. Результат этого — возобновление роста заболеваемости заразными формами сифилиса (первичным и вторичным) в США. С 1965 г. до середины 1990-х гг. зарегистрировано несколько пиков заболеваемости с показателями >12:100 000 населения.
В течение последних 40 лет вспышки заболеваемости сифилисом периодически возникали по меньшей мере в трех группах населения США. В 1970-х и 1980-х гг. мужчины, имевшие сексуальные контакты с мужчинами, составляли непропорционально большую долю среди больных заразными формами сифилиса. Аналогичная тенденция наблюдалась и в других странах. Затем, после периода снижения, с 1986-1990 гг. показатели заболеваемости в США практически удвоились.
В 1990 г. зарегистрировано 50 578 случаев сифилиса: существенную долю пациентов составляли гетеросексуальные мужчины и женщины различной расовой принадлежности, а эпидемический рост совпал с массовым использованием кокаина «крэк». После 1990 г. показатели заболеваемости сифилисом вновь снизились; в 2001 г. зарегистрировано 6103 случая первичного и вторичного сифилиса — один из самых низких показателей заболеваемости с 1959 г.
Начиная с 2001 г. показатели заболеваемости сифилисом вновь стали расти среди мужчин, в особенности среди ВИЧ-инфицированных. Аналогично в Великобритании сифилис вновь стал актуальной инфекцией, передающейся половым путем, которую в непропорционально большом числе случаев диагностировали у пациентов с ВИЧ-инфекцией, в особенности у мужчин, практикующих секс с мужчинами.
В 2017 г. показатель заболеваемости первичным и вторичным сифилисом в США составил 9,5:100 000 населения, что соответствовало более чем трехкратному росту в сравнении с показателем в 2000 г. (2,1:100 000 населения). С 2005-2017 гг. показатели заболеваемости первичным и вторичным сифилисом выросли среди мужчин всех возрастных групп, любой расовой и этнической принадлежности, во всех регионах страны. Рост показателей среди женщин отмечен с 2005-2008 гг. с последующим снижением в 2009-2013 гг. С 2013-2017 гг. показатели заболеваемости среди женщин возросли на 155,6% с одновременным ростом числа случаев врожденного сифилиса.
Больные поздними формами заболевания, особенно с признаками кардиоваскулярного или гуммозного сифилиса, встречаются все реже вследствие эффективной пенициллинотерапии раннего сифилиса. Но данные наблюдений свидетельствуют о значительном числе больных с нелеченым нейросифилисом, особенно среди пациентов старшей возрастной группы.
в) Течение нелеченного сифилиса. Инкубационный период — время от момента заражения до развития первичных высыпаний — составляет в среднем 21 день (10-90 дней). Вначале в месте инокуляции возбудителя формируется безболезненная папула, которая вскоре эрозируется, изъязвляется с образованием эрозии или язвы (шанкра) с чистым дном и приподнятыми плотными краями (рис. ниже). Шанкр существует 2-6 нед, после чего самопроизвольно разрешается.
Высыпания при сифилисе. А. Шанкр при первичном сифилисе. B. Папулы медно-красного цвета на ладонях при вторичном сифилисе. C. Папулы на слизистой оболочке рта при вторичном сифилисе. D. Широкие кондиломы при вторичном сифилисе
Спустя несколько недель развивается вторичная стадия заболевания, которая характеризуется субфебрильной температурой, головной болью, недомоганием, полиаденитом и высыпаниями на коже и слизистых оболочках. Может наблюдаться поражение внутренних органов. Вторичные высыпания могут появляться в период разрешения первичной сифиломы или в течение нескольких месяцев после ее заживления. Вторичные высыпания также самопроизвольно разрешаются в течение 2-6 нед, после чего инфекция переходит в латентную стадию.
Более чем у 20% пациентов, не получавших лечение по поводу скрытого сифилиса, позднее развиваются рецидивы вторичных высыпаний. В доантибиотическую эпоху у 1/3 пациентов, не получавших лечения, в итоге развивались поздние деструктивные поражения третичного периода сифилиса: поражения органа зрения, ЦНС, сердца и других органов, в том числе кожи. Третичные проявления развиваются в период от нескольких лет до 25 лет после инфицирования.
Частота развития поздних осложнений нелеченого сифилиса неизвестна, но они наблюдаются реже, чем в прошлом. Случаи развития гуммозного сифилида в настоящее время так редки, что являются поводом для специальных публикаций.
г) Патофизиология. Т. pallidum поникает через неповрежденные слизистые оболочки и микроповреждения кожи. Первое проявление сифилиса возникает в месте инокуляции возбудителя. Минимальное количество возбудителей, необходимое для заражения, неизвестно, но, вероятно, достаточно всего одной трепонемы. Размножение трепонем происходит медленно; в организме кроликов время деления составляет 33 ч. Медленное размножение трепонем в организме человека обусловливает затяжной характер заболевания, относительно длинный инкубационный период и необходимость продолжительной терапии.
Сифилис с самого начала относится к системным заболеваниям. Трепонемы способны специфически прикрепляться к клеткам организма-хозяина. При этом неизвестно, сопровождается ли прикрепление повреждением клетки-хозяина. Трепонемы часто обнаруживают в межклеточных пространствах, но иногда они находятся внутри фагоцитов. Длительная внутриклеточная персистенция трепонем не доказана. Неизвестно также, продуцирует ли Т. pallidum токсины.
Первое клиническое проявление сифилиса — отражение фокального эндартериита с увеличением числа адвентициальных клеток, пролиферацией эндотелия и развитием воспалительного инфильтрата вокруг пораженных сосудов. В составе воспалительного инфильтрата преобладают лимфоциты, плазматические клетки и моноциты, в ряде случаев наблюдаются полиморфноядерные клетки. Часто встречается облитерация просветов пораженных сосудов. В процессе разрешения первичного аффекта развивается выраженный фиброз. Трепонемы можно обнаружить в очагах при ранних формах сифилиса, а иногда и при позднем сифилисе (менингоэнцефалит при прогрессирующем параличе).
Гранулематозная реакция характерна для вторичного и позднего сифилиса. Гранулемы гистологически неспецифичны; иногда случаи сифилиса ошибочно диагностируют как саркоидоз или другие гранулематозные заболевания. В патогенезе гуммы, представляющей очаг гранулематозного воспаления, играет роль реакция гиперчувствительности в отношении небольшого количества вирулентных трепонем, активировавшихся в организме ранее сенсибилизированного человека.
Внутрикожное введение очищенных АГн Т. pallidum пациентам с различными стадиями сифилиса показало, что клеточная реакция ГЗТ развивается только при позднем вторичном сифилисе и постоянно наблюдается в латентной стадии сифилиса. У пациентов с первичным и вторичным сифилисом наблюдается временное снижение реакции лимфоцитов на АГн трепонемы. Возникновение и разрешение высыпаний при раннем сифилисе обусловлено равновесием между формированием эффективного клеточного иммунитета и супрессией Т-лимфоцитов.
Организм хозяина реагирует на инфекцию продукцией множества АТл; в некоторых случаях формируются ЦИК. Например, иногда при вторичном сифилисе диагностируют нефротический синдром: в биоптатах почек у таких пациентов выявляют мембранозный гломерулонефрит, характеризующийся очаговым отложением на базальной мембране клубочков депозитов, содержащих IgG, СЗ и АТл к трепонеме.
д) Клинические проявления:
1. Первичный сифилис. Типичное проявление первичного сифилиса — шанкр, безболезненная язва с чистым дном и инфильтратом в основании (см. рис. выше). Шанкр сначала напоминает папулу, затем происходит образование эрозии или поверхностной язвы. Края язвы приподнятые, плотные. Иногда присоединение вторичной инфекции приводит к изменению внешнего вида первичной сифиломы и появлению болезненности. В большинстве случаев первичные аффекты одиночны, но иногда наблюдают множественные шанкры, особенно на соприкасающихся поверхностях кожных складок (так называемые «целующиеся шанкры»).
Без лечения шанкр разрешается в течение нескольких недель, оставляя незначительный рубец. Шанкру сопутствует односторонний или двусторонний регионарный лимфаденит. Регионарные ЛУ подвижны, не спаяны между собой, имеют плотноэластическую консистенцию. Если первичный аффект локализуется на слизистой оболочке шейки матки или прямой кишки, регионарные ЛУ — подвздошные, и пропальпировать их невозможно.
Шанкры развиваются в месте инокуляции возбудителя, могут локализоваться на любом участке, но чаще всего появляются в аногенитальной области. Они также обнаруживаются на слизистой оболочке глотки, языке, губах и окологубной зоне, на коже пальцев, в области сосков и на других участках. Особенности морфологии первичных сифилом зависят от их локализации и характера иммунного ответа организма-хозяина. Шанкры при суперинфекции могут быть небольшого размера и останавливаться в развитии на стадии папулы.
Шанкры, локализующиеся на коже пальцев кистей, могут быть глубокими и достаточно болезненными. Шанкры в анальном канале у мужчин, практикующих секс с мужчинами, могут не выявляться при невнимательном осмотре.
2. Вторичный сифилис. Через 4-8 нед после появления первичной сифиломы развиваются проявления вторичного сифилиса. Симптомы: недомогание, лихорадка, головная боль, боль в горле и другие жалобы системного характера. У большинства пациентов развивается полиаденит, поражаются локтевые ЛУ. У 30% пациентов обнаруживают рубец на месте разрешившегося шанкра, хотя многие пациенты (особенно женщины, а также мужчины, практикующие секс с мужчинами) не замечают у себя первичный аффект.
Не менее 80% больных вторичным сифилисом в какой-то период заболевания замечают высыпания на коже и слизистых оболочках. Часто именно кожные высыпания заставляют заподозрить сифилис. Сыпь не сопровождается субъективными ощущениями; многие больные с поздними формами сифилиса помнят существование у себя первичных или вторичных сифилидов. Высыпания различаются по внешнему виду, но имеют ряд характерных особенностей.
Элементы сыпи распространенные, симметричные, цвет — розовый, медно-красный или темнокрасный (в особенности наиболее ранние элементы пятнистой сыпи). Высыпания не сопровождаются зудом, хотя бывают исключения; у взрослых пациентов редко наблюдаются везикулезные и буллезные высыпания. Элементы сыпи имеют плотноэластическую консистенцию (за исключением ранних пятнистых высыпаний), часто наблюдается поверхностное шелушение (папулосквамозные высыпания).
Высыпания могут быть полиморфными, очертания их круглые; после разрешения остается гипер- или гипопигментация. Высыпания могут быть блеклыми, малозаметными, особенно у лиц с темной кожей.
Первые розеолезные пятнистые высыпания возникают на коже туловища, позднее распространяются на остальные участки тела. Кожа лица не поражается, за исключением области вокруг рта. В дальнейшем появляется папулезная сыпь, которая носит диссеминированный характер, характерны высыпания на ладонях и подошвах (см. рис. выше). Ладонно-подошвенные высыпания часто сопровождаются поверхностным шелушением и оставляют гиперпигментацию. Если сыпь возникает на лице, она может проявляться папуло-пустулезными элементами, напоминающими acne vulgaris.
В ряде случаев шелушение столь выражено, что напоминает таковое при псориазе. Иногда папулы могут изъязвляться с развитием эктим. У истощенных или ослабленных пациентов появляются крупные деструктивные высыпания, покрытые корками, — сифилитические рупии. Инфильтраты вокруг волосяных фолликулов могут вызывать развитие мелкоочаговой алопеции на волосистой части головы или в области бороды.
На лице наблюдаются кольцевидные папулы, особенно у лиц с темным цветом кожи. Папулы, локализующиеся в углах рта и на крыльях носа, могут иметь трещину в центре. Расположенные в углах рта папулы называют сифилитическими заедами.
Воспалительные высыпания наблюдаются в области нёба и глотки. У 30% больных вторичным сифилисом появляются так называемые слизистые бляшки (см. рис. выше) — слегка возвышенные участки овальных очертаний, серовато-белого цвета, которые могут эрозироваться и приобретать розовый цвет, не кровоточат. Такие элементы локализованы в области гениталий, на слизистой оболочке рта, на языке.
В кожных складках, например в промежности, где повышены температура и влажность, крупные, бледные, уплощенные папулы могут сливаться с образованием широких кондилом (см. рис. выше). Такие папулы могут выявляться в подмышечных складках, а иногда бывают распространенными. Широкие кондиломы следует отличать от широко распространенных аногенитальных бородавок (condylomata acuminata, остроконечных кондилом), которые имеют небольшие размеры, многочисленны, более значительно выступают над поверхностью по сравнению с широкими кондиломами. Как и слизистые бляшки, широкие кондиломы высококонтагиозны.
Во вторичном периоде сифилиса может наблюдаться гепатит (по данным некоторых исследований, его выявляли у 10% больных). Желтуха встречается редко, но часто повышен уровень ЩФ. При биопсии печени выявляют мелкие очаги некроза и мононуклеарной инфильтрации или перипортальный васкулит. При окрашивании методом серебрения в ткани печени можно обнаружить спирохеты. Изредка наблюдают случаи развития периостита с распространенными очагами остеомаляции; чувствительный метод выявления раннего сифилитического остеита — сцинтиграфия костей.
В редких случаях отмечено развитие нефропатии иммунокомплексного типа с транзиторным нефротическим синдромом. Может развиваться ирит или передний увеит. У 10-30% пациентов выявляют плеоцитоз в СМЖ, но манифестный менингит развивается у <1% пациентов. Может встречаться сифилитический гастрит.
3. Рецидивный сифилис. После разрешения первичных и вторичных высыпаний у 20-30% пациентов возникают рецидивы. Высыпания при рецидивах сифилиса менее многочисленные и более инфильтрированные по сравнению с первоначальными элементами. Подобно проявлениям первичного и вторичного сифилиса, высыпания при рецидивах заразны.
4. Скрытый сифилис. Скрытый сифилис — стадия заболевания, при которой отсутствуют любые клинические проявления. Латентный сифилис, который начинается после разрешения первой «волны» вторичных высыпаний и может продолжаться в течение всей жизни, диагностируют на основании положительных результатов серологических реакций. При установлении диагноза латентного сифилиса необходимо исключить наличие врожденного заболевания. Пациенты могут не заметить предшествовавшие клинические проявления первичного или вторичного сифилиса.
Латентный сифилис делят на две стадии — раннюю и позднюю. Наибольшее число рецидивов с заразными высыпаниями развиваются в течение первого года болезни. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что первый год после заражения — наиболее заразный период сифилиса. Поэтому диагноз раннего скрытого сифилиса ставят в течение первого года (в РФ — в течение первых 2 лет*) заболевания после разрешения первичных или вторичных высыпаний, а также при первом выявлении положительных серологических реакций у пациента без клинических проявлений сифилиса, у которого в предшествующем году результат серологических тестов был отрицательным.
P.S. * КР «Сифилис». Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов». Одобрены МЗ РФ, 2019.
Поздний скрытый сифилис (или скрытый неуточненный сифилис) не заразен, за исключением случаев, когда беременные женщины передают инфекцию плоду, несмотря на длительно персистирующую инфекцию.
5. Поздние формы сифилиса. Поздний, или третичный, сифилис (табл. 1) прогрессирует медленно, хотя некоторые неврологические синдромы начинаются остро вследствие эндартериита или тромбоза в ЦНС. Поздний сифилис не передается половым путем. При этом заболевании может поражаться любой орган, но можно выделить три основные формы поражений: поздний доброкачественный (гуммозный) сифилис, кардиоваскулярный сифилис и нейросифилис.
5.1 Поздний доброкачественный сифилис. В эпоху применения пенициллина третичные сифилиды (бугорки и гуммы) встречаются редко. Они развиваются через 1-10 лет после заражения и могут локализоваться на любом участке кожи. Хотя третичные сифилитические высыпания деструктивны, они хорошо поддаются терапии и являются относительно доброкачественными. С точки зрения гистологической оценки бугорок и гумма — очаги гранулематозного воспаления.
Третичные сифилиды могут быть единичными или множественными, чаще представлены объемными образованиями. Сифилиды часто расположены асимметрично, группируются. Третичные сифилиды — инфильтрат в дерме или более глубоких отделах, который распадается с образованием глубоких язв. Для третичных сифилид характерны вялое течение, медленное прогрессирование, плотность при пальпации. Гуммы кожи могут напоминать проявления других хронических гранулематозных дерматозов с изъязвляющимися высыпаниями — туберкулеза, саркоидоза, лепры, глубокого микоза. Точный гистологический диагноз не всегда возможно установить.
Но сифилитические гуммы — единственные высыпания такого рода, которые быстро разрешаются под действием пенициллинотерапии.
Гуммозный процесс может затрагивать внутренние органы, особенно дыхательную систему, ЖКТ и кости. Также поражает гортань или легочную паренхиму. Гуммы желудка можно по ошибке принять за рак желудка или лимфому. Гуммы печени в прошлом были наиболее частой формой висцерального сифилиса, клинически проявлялись гепатоспленомегалией и анемией, иногда — лихорадкой и желтухой. Костные гуммы формируются в длинных трубчатых костях, костях черепа и ключиц; характерный симптом — ночные боли. При рентгенологическом исследовании выявляются периостит и остеолитический или остеосклеротический деструктивный остеит.
5.2 Кардиоваскулярный сифилис. Основные кардиоваскулярные осложнения сифилиса — недостаточность аортального клапана и аневризма аорты, обычно в ее восходящей части. Реже могут вовлекаться другие крупные артерии, а поражение устьев КА иногда приводит к развитию коронарной недостаточности. Все перечисленные осложнения обусловлены развитием облитерирующего эндартериита vasa vasorum с последующим повреждением интимы и медии крупных сосудов. Это повреждение приводит к расширению восходящей аорты, но при этом створки аортального клапана остаются интактными.
Аневризма аорты проявляется клинически в виде пульсирующего образования, выпячивающегося через переднюю стенку ГК.
Сифилитический аортит может также поражать нисходящую часть аорты проксимальнее отхождения от нее почечных артерий.
Кардиоваскулярный сифилис начинается через 5-10 лет после заражения, но клинические проявления могут возникнуть спустя 20-30 лет. При врожденном сифилисе поражение ССС не развивается — объяснения этому феномену нет.
Оптимальный способ диагностики бессимптомно протекающего сифилитического аортита — выявление линейных кальцификатов в стенке восходящей аорты на рентгенограмме. Клинические проявления аортальной недостаточности при сифилисе аналогичны таковым при недостаточности аортального клапана другой этиологии. При аортальной недостаточности, обусловленной расширением аортального кольца, затухающий по интенсивности шум лучше всего выслушивается вдоль правого края грудины. Аневризмы аорты сифилитического генеза могут иметь веретенообразную форму, но более характерны мешотчатая форма и отсутствие расслоения.
Примерно 10-20% больных кардиоваскулярным сифилисом одновременно страдают нейросифилисом.
5.3 Нейросифилис. Поражение ЦНС возникает в различные периоды сифилиса. Можно выделить пять клинических синдромов специфического поражения НС: бессимптомный нейросифилис, сифилитический менингит, менинговаскулярный сифилис, сухотку спинного мозга (tabes dorsalis) и прогрессирующий паралич. Бессимптомные формы нейросифилиса могут развиваться в любом периоде заболевания, а сифилитический менингит часто выявляют во вторичном периоде. Менинговаскулярный сифилис, спинная сухотка и прогрессирующий паралич часто наблюдаются при позднем сифилисе. Представленное деление условно: часто наблюдаются переходные синдромы.
- Сифилитический менингит. Острый или подострый менингит может возникать в любое время после первичного периода сифилиса, но чаще развивается в течение первого года болезни. При этом поражаются мозговые оболочки в области основания ГМ, что сопровождается односторонними или двусторонними невритами ЧМН. Легкие формы сифилитического менингита часто отмечают у больных ранними формами сифилиса, а тяжелое течение менингита встречается у 1,5% пациентов, не получавших терапии. Сифилитический менингит может разрешиться без лечения.
- Менинговаскулярный сифилис. У некоторых больных через 5-10 лет после заражения развиваются эндартериит и периваскулярное воспаление в степени, достаточной для возникновения тромбоза сосудов и инфаркта ГМ. У больных сифилисом с сопутствующей ВИЧ-инфекцией симптомы менинговаскулярного сифилиса проявляются в более ранние сроки после заражения и даже после проведенного лечения (свидетельство неэффективности терапии). У пациентов одновременно с поражением сосудов встречается поражение мозговых оболочек.
В большинстве случаев острые сосудистые катастрофы вызваны несифилитическим артериитом, даже если у пациента имеются положительные серологические реакции на сифилис. Но сифилис необходимо учитывать в качестве возможного причинного фактора у относительно молодых пациентов с сифилисом в анамнезе при отсутствии других факторов цереброваскулярного риска.
- Сухотка спинного мозга (tabes dorsalis). Сухотка спинного мозга встречается значительно реже, чем в допенициллиновую эпоху. Это медленно прогрессирующий дегенеративный процесс, при котором поражаются задние столбы и задние корешки спинного мозга, что приводит к постепенному исчезновению периферических рефлексов, нарушению вибрационной и проприоцептивной чувствительности, прогрессирующей атаксии. В запущенных случаях нарушения чувствительности способствуют развитию хронических деструктивных изменений в крупных суставах конечностей (суставов Шарко).
Часто возникают недержание мочи и импотенция. Характерная составляющая данного синдрома — тяжелые болевые кризы, возникающие внезапно, без видимой причины. Интенсивная острая боль в области живота может привести к хирургической операции.
В 20% случаев наблюдают атрофию зрительного нерва. У 90% пациентов выявляют двусторонний миоз с отсутствием реакции зрачков на свет при сохраненной реакции на аккомодацию (симптом Аргайла Робертсона).
Первые признаки сухотки спинного мозга отмечают через 20-30 лет после заражения. Причины ее развития неясны: спирохеты в задних столбах и задних корешках спинного мозга обнаружить не удается.
- Прогрессирующий паралич. Эта форма нейросифилиса — хронический менингоэнцефалит, приводящий к постепенной прогрессирующей потере функций коры ГМ. Развивается через 10-20 лет после заражения. При патоморфологическом исследовании обнаруживают периваскулярную и менингеальную хроническую воспалительную реакцию с утолщением мозговых оболочек, гранулематозным эпендиматитом, дегенерацией коры ГМ и обилием спирохет в тканях.
На ранней стадии прогрессирующий паралич проявляется неспецифическими симптомами ранней деменции — раздражительностью, утомляемостью, головными болями, забывчивостью и изменением личности. В более поздней стадии присоединяются снижение памяти, нарушение суждений и критики, спутанность сознания, депрессия или эйфория. У пациентов могут наблюдаться галлюцинации, иногда — судороги. Также возможны утрата других кортикальных функций, паралич или афазия.
Объективно обнаруживают психические нарушения. В редких случаях развиваются невриты ЧМН, атрофия зрительного нерва. Симптом Аргайла Робертсона наблюдается редко, но деформация зрачков и другие зрачковые аномалии встречаются часто. Периферические рефлексы несколько повышены.
6. Сифилис органа зрения и слуха. Органы зрения и слуха могут поражаться на любой стадии сифилиса. Наиболее частое поражение глаз — панувеит, но возможно поражение любой части зрительного аппарата. Клинические проявления специфического поражения органа зрения многообразны. В половине случаев поражение глаз бывает двусторонним. В 70% случаев поражению органа зрения сопутствуют патологические изменения в составе СМЖ, соответствующие нейросифилису. Сифилис уха проявляется внезапным развитием флюктуирующей или стойкой нейросенсорной потери слуха либо вестибулярными симптомами. Частые жалобами больных: снижение слуха, звон в ушах (тиннитус) и головокружение (вертиго).
В половине случаев поражение бывает двусторонним. В отличие от сифилиса органа зрения, у >90% пациентов с сифилисом органа слуха патологические изменения СМЖ отсутствуют.
7. Ассоциация сифилиса и ВИЧ-инфекции. Сифилис, как и другие заболевания, сопровождающиеся эрозивными и язвенными высыпаниями на гениталиях, ассоциирован с повышенным в 3-5 раз риском заражения ВИЧ-инфекцией. Эрозии и язвы гениталий выполняют роль «входных ворот», облегчающих проникновение ВИЧ в организм контактных людей. Всем больным сифилисом через 3 мес после постановки диагноза рекомендуется выполнить серологическое обследование на ВИЧ-инфекцию. Также у людей с ВИЧ-инфекцией, заразившихся сифилисом, естественное течение заболевания может измениться.
Сифилис у ВИЧ-инфицированных больных несколько чаще, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции, выявляют на вторичной стадии. У ВИЧ-инфицированных больных вторичным сифилисом чаще, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции, сохраняются первичные сифиломы, что свидетельствует о замедленном разрешении шанкров или о более раннем появлении вторичных высыпаний на фоне сопутствующей ВИЧ-инфекции. У пациентов с коинфекцией повышен риск развития специфических поражений НС (особенно раннего нейросифилиса).
8. Врожденный сифилис. Врожденный сифилис обусловлен трансплацентарной гематогенной передачей сифилиса от матери к плоду. В 2017 г. в США зарегистрировано 918 случаев врожденного сифилиса, а во всем мире ежегодно происходит 660 тыс. случаев. Серологическое обследование на сифилис необходимо проводить всем беременным в начале беременности, а в регионах с высокими показателями заболеваемости — повторно в III триместре.
Риск инфицирования плода максимален на ранних стадиях сифилиса у матери, затем постепенно снижается, но женщины, не получавшие лечения, могут передать инфекцию плоду в течение 5 лет после начала заболевания. Адекватное лечение матери до 16 нед беременности обычно предупреждает развитие клинических проявлений заболевания у новорожденного. Лечение, начатое в более поздние сроки, не всегда позволяет предотвратить развитие врожденного сифилиса у ребенка.
Нелеченая инфекция у матери может привести к мертворождению, смерти новорожденного, преждевременным родам, проявлениям раннего или позднего врожденного сифилиса у выживших детей.
Клинические проявления раннего врожденного сифилиса часто наблюдаются сразу после рождения, но могут и не выявляться в период пребывания новорожденного в родильном доме. Ранний врожденный сифилис по проявлениям напоминает вторичный сифилис у взрослых, за исключением возможности появления у детей буллезных высыпаний. У ребенка часто наблюдают ринит, гепатоспленомегалию, гемолитическую анемию, желтуху и псевдопаралич (неподвижность одной и более конечности) вследствие остеохондрита, сопровождающегося болевыми ощущениями.
Поздний врожденный сифилис диагностируют через >2 года после рождения. Заболевание может протекать латентно. Кардиоваскулярные поражения у пациентов с врожденным сифилисом не выявляют. Часто наблюдают симптомы поражения НС: глухоту, обусловленную поражением VIII пары ЧМН, интерстициальный кератит. Могут встречаться периостит, приводящий к выбуханию бугров лобных костей, западение переносицы (седловидный нос), недоразвитие верхней челюсти и формирование дугообразного изгиба кпереди большеберцовых костей (саблевидные голени). При позднем врожденном сифилисе наблюдается артрит коленных суставов (суставы Клаттона).
При прорезывании постоянных зубов могут проявиться характерные аномалии строения, известные как зубы Гетчинсона, — центральные резцы верхней челюсти широко расставлены, к режущему краю сужаются наподобие отвертки и имеют выемку. На молярах могут наблюдаться множественные недоразвитые бугорки (моляры в форме «тутовой ягоды»).
е) Диагностика:
1. Темнопольная микроскопия. Наиболее достоверный метод диагностики сифилиса — обнаружение типичных спирохет в отделяемом высыпаний раннего приобретенного или врожденного сифилиса. Результаты темнопольной микроскопии часто положительны при первичном сифилисе и у пациентов с мокнущими высыпаниями вторичного приобретенного и врожденного сифилиса. Иногда результаты могут быть положительными при микроскопическом исследовании аспиратов ЛУ при вторичном сифилисе.
Ложноотрицательные результаты возможны при первичном сифилисе вследствие обработки очагов моющими средствами, антисептиками или другими трепонемоцидными средствами. Однократный отрицательный результат темнопольной микроскопии не позволяет исключить сифилис. При наличии подозрительных высыпаний у пациентов из групп высокого риска (наркопотребителей, мужчин, практикующих секс с мужчинами) при отрицательных результатах серологических тестов допустимо проведение лечения ex juvantibus. Диагностические ошибки могут возникать из-за наличия на слизистой оболочке рта, особенно на деснах, спирохет, морфологически сходных с Т. pallidum.
Живые Т. pallidum могут совершать поступательные движения вперед и назад, вращательные движения вокруг продольной оси и энергичное центральное сгибание под углом 90°.
2. Серологические тесты. Для диагностики инфекции, вызванной Т. pallidum, используют Idf типа серологических реакций (табл. 2). К ним относят нетрепонемные тесты, позволяющие выявлять АТл-реагины к дифосфатидилглицерину (кардиолипину), который в норме является структурным элементом многих тканей, а также трепонемные тесты, которые позволяют выявлять АТл к специфическим АГн бледной трепонемы.
2.1 Нетрепонемные тесты. Рутинные тесты, позволяющие определять АТл к кардиолипину: экспресс-тест на реагины плазмы и реакция микропреципитации, которые представляют собой реакции флокуляции на стекле. Экспресс-тест на реагины плазмы и реакция микропреципитации могут выполняться в количественном варианте, поэтому относятся к исследованиям выбора для оценки эффективности терапии. Доля пациентов с ложноположительными результатами экспресс-теста на реагины плазмы зависит от распространенности сифилиса в исследуемой группе населении. Чем реже встречается сифилис в субпопуляции, тем выше доля ложноположительных результатов исследования.
Результаты экспресс-теста на реагины плазмы становятся положительными через <1 нед после появления первичной сифиломы. Отрицательный результат теста не исключает диагноз первичного сифилиса, в особенности если первичная сифилома появилась <1 нед назад. Результаты экспресс-теста на реагины плазмы положительны у 99% больных вторичным сифилисом (табл. 3). У пациентов с нелеченой ВИЧ-инфекцией возможны отрицательные результаты теста, в то же время у некоторых пациентов могут наблюдаться настолько высокие титры АТл, что возникает их переизбыток при постановке экспресс-теста на реагины плазмы.
Разведение сыворотки таких пациентов парадоксальным образом приводит к трансформации отрицательного результата теста в положительный (феномен «прозоны»). На поздних стадиях заболевания наблюдается тенденция к негативации экспресс-теста на реагины плазмы, у больных кардиоваскулярным или поздним нейросифилисом он положителен в 70% случаев.
Определение титра АТл в экспресс-тесте на реагины плазмы или реакции микропреципитации в определенной степени помогает в диагностике сифилиса и незаменимо при оценке эффективности терапии. У большинства больных вторичным сифилисом величина титра АТл составляет >1:16. У большинства пациентов с ложноположительными результатами экспресс-теста на реагины плазмы титр АТл <1:8. Однократное определение титра не позволяет делать диагностических выводов. Значительное нарастание титра (>4 раз) в парных сыворотках достоверно свидетельствует об активности сифилитической инфекции.
2.2 Трепонемные тесты. Используют несколько типов трепонемных тестов. Диагностические тест-системы для ИФА и реакции иммунохемилюминесценции, в которых для выявления антитрепонемных АТл используют рекомбинантные трепонемные АГн, представлены на рынке несколькими производителями и стали популярны благодаря низкой стоимости и удобству применения. Кроме ИФА и реакции иммунохемилюминесценции, широко используют реакцию пассивной агглютинации, основанную на феномене агглютинации частиц, сенсибилизированных АГн Т. pallidum.
Также широко применялась РИФ с абсорбированной сывороткой, результаты которой оценивали по интенсивности свечения иммунных комплексов от отрицательного значения до 4+. В большинстве лабораторий в качестве положительных рассматривают только образцы с интенсивностью свечения 2+ и выше. Если у пациента отсутствуют клинические проявления сифилиса или анамнестические указания на перенесенное заболевание, но при этом положительна РИФ с абсорбированной сывороткой, тест необходимо выполнить повторно. В трудных для трактовки случаях целесообразно использовать другой трепонемный тест.
При диагностике первичного сифилиса чувствительность реакции пассивной агглютинации незначительно уступает чувствительности экспресс-теста на реагины и РИФ с абсорбированной сывороткой. При этом по специфичности реакция пассивной агглютинации и РИФ с абсорбированной сывороткой практически идентичны.
ИФА и реакции иммунохемилюминесценции позволяют осуществлять одномоментное тестирование большого числа образцов сывороток, а по основным характеристикам (чувствительности, специфичности, прогностической значимости) они сопоставимы с другими трепонемными тестами, поэтому эти реакции используют для скрининга на сифилис. Лицам с положительными результатами ИФА или реакции иммунохемилюминесценции следует выполнить тестирование методами экспресс-теста на реагины или реакции микропреципитации в количественном варианте постановки с целью подтверждения диагноза и последующей оценки эффективности терапии.
Нередки случаи, когда у пациентов с положительными результатами ИФА или реакции иммунохемилюминесценции результаты экспресс-теста на реагины или реакции микропреципитации оказываются отрицательными. В части подобных случаев ИФА или реакции иммунохемилюминесценции ложноположительные либо свидетельствуют о длительно существующем, обычно ранее леченном сифилисе. Иногда в таких случаях возможно недавнее заражение, при котором еще не успела произойти позитивация экспресс-теста на реагины или реакции микропреципитации.
Когда нетрепонемные тесты используют с целью скрининга, для подтверждения наличия сифилиса у людей с положительными результатами экспресс-теста на реагины или реакции микропреципитации необходима постановка трепонемных реакций. Количественная интерпретация результатов трепонемных тестов недостаточно информативна. Тесты обладают высокой чувствительностью и специфичностью; частота ложноположительных результатов <1%. Результаты трепонемных тестов положительны у 85% больных первичным сифилисом, у 99% — вторичным и у 95% — поздним сифилисом.
Результаты этих тестов могут быть единственным критерием диагностики кардиоваскулярного или нейросифилиса. У пациентов с поздним сифилисом трепонемные тесты часто остаются положительными в течение всей жизни, несмотря на проводимую адекватную терапию.
Сейчас на рынке представлены серологические тесты для экспресс-диагностики сифилиса. Эти тесты позволяют обнаруживать специфические антитрепонемные АТл, антифосфолипидные АТл или оба вида АТл. Рабочие характеристики этих тестов различны, но в целом они достаточно информативны.
ж) Дифференциальная диагностика (ДД). При ДД эрозивно-язвенных высыпаний на гениталиях необходимо исключить генитальный герпес, шанкроид, венерическую лимфогранулему и ряд других заболеваний. Классические герпетические высыпания — множественные болезненные эрозии, появлению которых предшествуют везикулы. Однако атипичные проявления генитального герпеса могут быть неотличимы от проявлений первичного сифилиса. Генитальный герпес более распространен по сравнению с сифилисом.
Сейчас в Северной Америке проявления, клинически оцениваемые как «типичный шанкр», чаще всего являются проявлениями герпеса. В 15% случаев при первичном сифилисе обнаруживается коинфекция ВПГ. Язвы при шанкроиде болезненны, множественные, сопровождаются экссудацией и не имеют инфильтрата в основании. При венерической лимфогранулеме наблюдаются небольшие папулезные высыпания и регионарный лимфаденит. К числу других заболеваний, требующих ДД, относятся паховая гранулема, лекарственная токсикодермия, рак кожи, поверхностные микозы, высыпания травматической этиологии и красный плоский лишай.
В большинстве случаев окончательный диагноз ставят на основании исследования методом темнопольной микроскопии (обнаружение бледной трепонемы — абсолютное доказательство сифилиса), а также результатов серологических реакций.
ДД вторичных сифилидов гладкой кожи включает розовый лишай, отличительные признаки которого — возникновение высыпаний вдоль линий Лангера (линий максимального натяжения кожи) и наличие «материнской» бляшки. В ряде случаев следует рассмотреть другие заболевания: лекарственную токсикодермию, инфекционные экзантемы, псориаз, красный плоский лишай, чесотку. Высыпания на слизистой оболочке рта могут напоминать проявления кандидоза (молочницу). Проявления инфекционного мононуклеоза — боль в горле, полиаденит, гепатит и диссеминированная сыпь — схожи с проявлениями вторичного сифилиса. Трудности в диагностике может вызывать гепатит.
з) Ложноположительные результаты серологических реакций на сифилис. Экспресс-тест на реагины и реакция микропреципитации бывают положительными у пациентов, страдающих тропическими трепонематозами — пинтой, фрамбезией и эндемичным сифилисом. Результаты этих тестов могут быть ложноположительными у пациентов, не страдающих трепонематозами, что подтверждается отрицательными клинико-анамнестическими данными и отрицательными результатами трепонемных тестов.
Причины ложноположительных серологических реакций более детально изучены в отношении нетрепонемных тестов по сравнению с трепонемными. Острые (сохраняющиеся <6 мес) ложноположительные результаты экспресс-теста на реагины изредка выявляют у пациентов с атипичной пневмонией, малярией и другими бактериальными или вирусными инфекциями. Они могут появляться после введения вакцины против ветряной оспы или других вакцин. Хронические (сохраняющиеся >6 мес) ложноположительные результаты экспресс-теста на реагины относительно часто выявляют у больных аутоиммунными заболеваниями, например СКВ, у потребителей инъекционных наркотиков, ВИЧ-инфицированных, больных лепрой и у пожилых пациентов. У 8-20% пациентов с СКВ выявляют ложноположительные результаты экспресс-теста на реагины.
Хронические ложноположительные результаты экспресс-теста на реагины у женщин в возрасте <20 лет свидетельствуют о значительном риске развития в будущем СКВ, тиреоидита или других аутоиммунных заболеваний. Ложноположительные результаты экспресс-теста на реагины выявляют не менее чем у 1/3 потребителей инъекционных наркотиков. У >1% лиц в 70 лет и у 10% лиц >80 лет также выявляют ложноположительные результаты экспресс-теста на реагины с низкими титрами АТл. В большинстве случаев титры ложноположительного экспресс-теста на реагины <1:8, но у некоторых больных лимфомой и другими заболеваниями наблюдают ложноположительный тест с очень высокими титрами АТл.
Увеличение частоты ложноположительных результатов трепонемных тестов наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, ассоциированных с гиперглобулинемией, включая ревматоидный артрит и цирроз печени. В ряде случаев повторные положительные результаты РИФ с абсорбированной сывороткой обнаруживают у пациентов без каких-либо клинических или анамнестических данных в пользу сифилиса и при отсутствии заболеваний, обычно ассоциированных с ложноположительными результатами. Если диагноз вызывает сомнения, а у пациента нет непереносимости пенициллина, целесообразно провести лечение вероятного сифилиса.
и) Нейросифилис. Бессимптомный нейросифилис диагностируют у больных сифилисом при отсутствии неврологической симптоматики на основании патологических изменений СМЖ. К ним относят лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка или положительный результат экспресс-теста на реагины. В отличие от реакций с сывороткой, реакций микропреципитации, экспресс-тесты на реагины не в равной степени результативны в отношении СМЖ. Поэтому с ликвором рекомендуют ставить только реакцию микропреципитации.
К появлению плеоцитоза и повышенного уровня белка в СМЖ могут приводить различные причины, ложноположительные результаты реакции микропрециптации обнаруживают редко, лишь при травматичной люмбальной пункции. Если состав СМЖ сохранялся в пределах нормы в течение >2 лет после заражения, то и в более поздние сроки появление патологии ликвора маловероятно. Рутинное выполнение люмбальной пункции с целью исследования СМЖ не рекомендуется при отсутствии неврологической симптоматики у иммунокомпетентных пациентов с ранним сифилисом. Целесообразность проведения люмбальной пункции ВИЧ-инфицированным больным ранним сифилисом дискутабельна.
Хотя у пациентов с ВИЧ-инфекцией, особенно при уровне CD4 Т-лимфоцитов <350 клеток в 1 мкл или титре экспресс-теста на реагины >1:32, риск обнаружения изменений СМЖ, характерных для нейросифилиса, повышен, не доказано, что выполнение люмбальной пункции улучшает прогноз у пациентов без клинической неврологической симптоматики. Отрицательный результат РИФ с абсорбированной сывороткой с СМЖ позволяет исключить нейросифилис, а положительный результат при отсутствии других патологических изменений ликвора не позволяет подтвердить диагноз.
При сифилитическом менингите в СМЖ обнаруживают лимфоцитарный плеоцитоз, повышение уровня белка и обычно нормальное содержание глюкозы. Экспресс-тест на реагины с СМЖ часто положителен. Редко в СМЖ выявляют снижение уровня глюкозы. Без лечения сифилитический менингит разрешается самопроизвольно, подобно другим клиническим проявлениям раннего сифилиса. Синдром менингита требует ДД с туберкулезным, грибковым менингитом, а также негнойным менингитом различной этиологии.
При сухотке спинного мозга результаты экспресс-теста на реагины с сывороткой отрицательны в 30-40% случаев, а с СМЖ — у 10-20% пациентов (так было даже в допенициллиновую эпоху). РИФ с абсорбированной сывороткой почти всегда положительна. При прогрессирующем параличе в СМЖ практически всегда обнаруживают патологические изменения в виде лимфоцитарного плеоцитоза и повышенного содержания белка. Экспресс-тест на реагины обычно положителен как с сывороткой, так и с СМЖ.
к) Врожденный сифилис. У многих новорожденных клинические появления врожденного сифилиса отсутствуют. Спустя несколько недель после рождения могут появляться тяжелые проявления заболевания, поэтому важно определить, является ли положительный результат серологического теста на сифилис у ребенка следствием наличия АТл, полученных пассивно от матери, или результатом активной инфекции новорожденного. Если во время беременности мать получила адекватное специфическое лечение, а у ребенка при рождении клинические проявления сифилиса отсутствуют, возможный подход — тщательное клинико-серологическое наблюдение за новорожденным с оценкой титров экспресс-теста на реагины в динамике.
Если положительный результат экспресс-теста на реагины у новорожденного обусловлен пассивно полученными материнскими АТл, их титр в течение первых 2 мес жизни значительно снизится. Повышение титра свидетельствует об активности заболевания и требует лечения. Существует риск несоблюдения режима наблюдения за позитивными по экспресс-тесту на реагины новорожденными без клинических симптомов: целесообразно немедленное эмпирическое назначение полноценной терапии.
