а) Лечение. Пенициллин G подавляет Т. pallidum в концентрации <0,01 мкг/мл. Поскольку деление трепонем происходит медленно, а пенициллин действует только на делящиеся клетки, необходимо поддерживать трепонемоцидную концентрацию пенициллина в сыворотке длительное время (табл. 4).
P.S.1 КР «Сифилис». Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов». Одобрены МЗ РФ, 2019
1. Ранние заразные формы сифилиса. При раннем сифилисе (продолжительностью <1 г.) достаточно однократного введения 2,4 млн ЕД бензатина пенициллина G. После этого низкие, но эффективные сывороточные концентрации препарата поддерживаются в течение 2 нед, что обеспечивает излечение у 95% пациентов. На этой стадии не требуется исследовать СМЖ, поскольку пенициллин предупреждает развитие нейросифилиса в дальнейшем.
Лица, заразившиеся другими ИППП, могут одновременно заразиться сифилисом. Лечение с помощью однократного введения β-лактамных АБ (пенициллинов, цефалоспоринов), создающее относительно высокую сывороточную концентрацию препарата на короткий период, неэффективно при раннем сифилисе, но может обеспечить излечение заболевания на стадии инкубации.
Схема применения цефтриаксона, используемая при лечении гонореи, достаточно эффективна для превентивного лечения сифилиса в инкубационном периоде. При подозрении на одновременное заражение сифилисом пациента, получившего лечение по поводу гонореи цефтриаксоном, показано тщательное наблюдение. Результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования, проведенного в Китае, показали, что применение цефтриаксона (1 г в/в 1 р/сут 10 дней) было не менее эффективным, чем лечение пенициллином G (2,4 млн ЕД в/м 1 р/нед 2 нед) небеременных, иммунокомпетентных больных ранним сифилисом.
Однократный прием 2 г азитромицина внутрь, согласно данным нескольких клинических исследований, сопоставим по эффективности с лечением раннего сифилиса бензатина пенициллином, однако у лиц с сопутствующей ВИЧ-инфекцией были отмечены случаи неудач терапии. Азитромицин не рекомендован к применению для лечения раннего сифилиса, если не может быть гарантировано тщательное наблюдение за пациентом.
В качестве сравнения: комбинированное применение амоксициллина в дозе 3 г внутрь и пробенецида высокоэффективно и хорошо переносится пациентами с ВИЧ-инфекцией и сифилисом.
У пациентов с непереносимостью пенициллина рекомендовано применение доксициклина 100 мг внутрь 2 р/сут 14 дней. За пациентами, которые получают лечение АБ резерва, необходимо тщательное наблюдение: при длительном пероральном приеме препаратов приверженность пациентов может быть неполной, а эффективность такого лечения недостаточно изучена.
Эффективность цефтриаксона, вводимого в/м в дозе 0,5-1 г ежедневно в течение 10 дней, исследована только на небольшой группе больных. АБ из группы хинолонов при сифилисе неэффективны.
2. Сифилис продолжительностью более года. Пролонгированная терапия с в/м введением 2,4 млн ЕД бензатина пенициллина G 1 р/нед 3 нед рекомендована для лечения скрытого позднего и неуточненного сифилиса (в РФ применение пролонгированных препаратов пенициллина для лечения поздних форм сифилиса не рекомендовано*).
P.S. * КР «Сифилис». Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов». Одобрены МЗ РФ, 2019. Ограниченные данные свидетельствуют, что лечение скрытого сифилиса бензатина пенициллином в суммарной дозе 7,2 млн ЕД в течение 3 нед обеспечивает излечение даже при наличии у пациента бессимптомного нейросифилиса.
Несмотря на отсутствие доказательств эффективности АБ при кардиоваскулярном сифилисе, лечение рекомендовано с целью предупреждения прогрессирования заболевания, а также в связи с тем, что 15% пациентов с ССС одновременно страдают нейросифилисом. У пациентов с непереносимостью пенициллина обязательно исследование СМЖ перед проведением терапии. При выявлении патологических изменений ликвора рекомендуют проведение десенсибилизации к пенициллину (в РФ не используется).
При нормальном составе СМЖ эффективно применение тетрациклина (500 мг внутрь 4 р/сут) или доксициклина (100 мг внутрь 2 р/сут) в течение 4 нед.
3. Нейросифилис, офтальмосифилис и отосифилис. Для лечения пациентов с нейросифилисом рекомендовано применение более высоких доз пенициллина (см. табл. 4). При прогрессирующем параличе наблюдается хороший эффект от пенициллинотерапии при ее раннем начале, но у 1/3 пациентов, получивших лечение, позднее может произойти прогрессирование неврологической симптоматики. Применение карбамазепина 400-800 мг/сут эффективно купирует острые стреляющие боли при сухотке спинного мозга.
Хотя результаты исследований свидетельствуют, что применение пенициллина G в суммарной дозе 6,0-9,0 млн ЕД приводит к достижению удовлетворительного клинического результата у 90% пациентов без ВИЧ-инфекции, действующие клинические рекомендации предусматривают применение более высоких доз пенициллина (до 24 млн ЕД/сут пенициллина G в/в 10 дней) у всех больных нейросифилисом, офтальмосифилисом и отосифилисом. При лечении нейросифилиса может наблюдаться повышение цитоза в СМЖ в течение 7-10 дней после начала терапии.
4. Сифилис у беременных. С учетом возможности поражения плода обследование и лечение беременных пациенток с положительным экспресс-тестом на реагины плазмы необходимо проводить оперативно, в особенности если они впервые обратились в ЛПУ на поздних сроках беременности. Если результаты подтверждающих трепонемных тестов положительны, а пациентка ранее не получала лечения, пенициллин назначается в дозах, соответствующих раннему или позднему сифилису. У пациенток с непереносимостью пенициллина предпочтительно проведение десенсибилизации к пенициллину.
Не следует использовать для лечения беременных тетрациклин или эритромицин вследствие токсичности (тетрациклин) или отсутствия эффекта (эритромицин) данных препаратов. У пациенток с положительными результатами экспресс-теста на реагины плазмы, но с отрицательными трепонемными тестами и без клинических признаков сифилиса предпочтительна выжидательная тактика в отношении лечения. Экспресс-тест на реагины плазмы в количественном варианте и другой трепонемный тест необходимо выполнить повторно через 4 нед.
При 4-кратном и более увеличении титра трепонемных реакций или при появлении клинических признаков сифилиса необходимо начать лечение.
Если после повторного обследования диагноз остается сомнительным, лечение беременных проводят с целью предупреждения возможного развития заболевания у новорожденного. После завершения курса лечения контроль титра с помощью экспресс-теста на реагины плазмы следует проводить ежемесячно; при 4-кратном росте титра курс лечения необходимо повторить.
5. Врожденный сифилис. Адекватное лечение матери обычно позволяет предупредить развитие активного врожденного сифилиса у новорожденного. Но инфицированные новорожденные могут не иметь клинических проявлений сифилиса при рождении, а также могут оказаться серонегативными при заражении матери на поздних сроках беременности.
Лечение новорожденного начинают непосредственно после рождения, если мать не получала терапию, получала неадекватную терапию или лечилась АБ резерва, а также если у матери после полноценной терапии не произошло излечения или отсутствует возможность тщательного наблюдения за новорожденным в течение нескольких месяцев после рождения.
Перед началом лечения новорожденного необходимо выполнить исследование СМЖ. Если патологических изменений СМЖ не обнаружено, лечение ребенка проводят путем однократного в/м введения 50 000 ЕД/кг (до 2,4 млн ЕД) бензатина пенициллина G. Если в СМЖ выявлены патологические изменения, лечение ребенка проводят путем введения 50 000 ЕД/кг водного р-ра пенициллина G в/м или в/в 2 р/сут 10 дней. В РФ лечение проводят бензилпенициллином (Бензилпенициллина натриевая соль) по 100 000 ЕД/кг/сут, разделив на 4 инъекции (Q6H), в/м.
Курс лечения - 28 сут при манифестном и при скрытом раннем врожденном сифилисе, в том числе при поражении ЦНС, подтвержденном положительными серологическими реакциями ликвора.
Альтернативная схема терапии - введение 50 000 ЕД/кг прокаина пенициллина ежедневно 1 р/сут 10 дней. В РФ используют бензилпенициллин (Бензилпенициллина новокаиновая соль) 50 000 ЕД/кг/сут, разделив на 2 инъекции (Q12H) в/м в течение 28 сут при манифестном и при скрытом раннем врожденном сифилисе. Для лечения врожденного сифилиса не рекомендуют применять АБ резерва.
6. Реакция Яриша-Герксгеймера. До 60% больных ранним сифилисом и значительная доля пациентов с поздними формами заболевания отмечают развитие преходящей температурной реакции после начала лечения сифилиса. Патогенез данного феномена неясен, но он может быть обусловлен высвобождением АГн из разрушенных спирохет.
Реакция Яриша-Герксгеймера обычно развивается в первые несколько часов после начала терапии, достигает максимума через 6-8 ч и проходит в течение 12-24 ч после начала терапии. Иногда реакцию Яриша-Герксгеймера ошибочно расценивают как аллергическую реакцию на противосифилитическую терапию. Повышение ТТ незначительное, часто одновременно наблюдаются миалгия, головная боль, недомогание. На фоне реакции Яриша-Герксгеймера отмечают увеличение яркости вторичных сифилидов; иногда ранее отсутствовавшие высыпания на коже впервые появляются на фоне реакции обострения.
Реакция не имеет клинической значимости и в большинстве случаев эффективно купируется приемом салицилатов.
С целью предупреждения развития реакции Яриша-Герксгеймера применяют ГКС, однако доказательства их клинической эффективности (кроме купирования лихорадки) и необходимости применения отсутствуют. Применение низких доз пенициллина не предотвращает развития реакции Яриша-Герксгеймера.
б) Скрининг и профилактика. ВИЧ-инфицированные мужчины и мужчины, практикующие секс с мужчинами, должны проходить скрининговое обследование на сифилис не реже 1 раза в 3 мес. Скрининг на сифилис рекомендован пациентам из других групп высокого риска: тем, кто ранее переболел сифилисом или чей партнер был инфицирован, а также тем, у кого было более четырех половых партнеров в течение предшествующего года.
Информация обо всех пациентах, у кого был выявлен сифилис, должна передаваться в соответствующие органы здравоохранения (ЗО). В отсутствие эффективной вакцины контроль заболеваемости сифилисом зависит от выявления и лечения больных с заразными первичными и вторичными высыпаниями до того, как они передадут инфекцию другим людям, а также от выявления и лечения людей, находящихся в периоде инкубации до появления у них заразных высыпаний.
Все пациенты с ранним сифилисом (первичным, вторичным или ранним скрытым) должны быть тщательно опрошены специалистами для установления особенностей последних половых контактов. У 16% недавних половых партнеров больных ранним сифилисом при обследовании выявляют активный нелеченый сифилис.
Рекомендуется проводить лечение половых партнеров больного ранним сифилисом путем в/м введения 2,4 млн ЕД бензатина пенициллина G даже в случаях, когда при обследовании контактных лиц не выявлено клинических или серологических проявлений сифилиса. Это обусловлено тем, что сифилис впоследствии развивается у 30% клинически и серологически бессимптомных контактных лиц, если они не получают превентивного лечения. Превентивное лечение проводят всем половым партнерам, контакты с которыми были в течение предшествующих 90 сут (все случаи сифилиса у контактных людей развиваются в течение 60 сут после полового контакта).
Приблизительно подсчитано, что в мире 1 млн беременных женщин заражены сифилисом. Антенатальный скрининг и лечение путем однократного введения бензатина бензилпенициллина обеспечивает излечение заболевания у матери и врожденного сифилиса. В настоящее время изучаются превентивные стратегии, призванные полностью элиминировать врожденный сифилис.
в) Прогноз. Клинико-серологический контроль. Все ВИЧ-негативные больные ранним или врожденным сифилисом спустя 6 и 12 мес после лечения подлежат клиническому и серологическому обследованию с количественным определением АТл в реакции микропреципитации. У ВИЧ-позитивных пациентов повторно серологическое обследование следует проводить через 3, 6, 9 и 12 мес после окончания терапии. Пациенты с поздним скрытым сифилисом должны быть повторно обследованы через 24 мес после лечения.
У 80-85% больных ранним (первичным, вторичным или ранним скрытым) сифилисом титр АТл в экспресс-тесте на реагины снижается на два и более разведения сыворотки (4-кратно) через 6 и 12 мес после лечения. У пациентов с серорезистентностью (у которых не происходит 4-кратного снижения титра АТл) длительное сохранение положительного результата экспресс-теста на реагины ассоциировано с более старшим возрастом, более низким исходным титром АТл, длительным существованием инфекции или более поздней стадией заболевания на момент начала терапии (первичный сифилис < вторичный < ранний скрытый).
Дополнительная терапия пациентов с серологической резистентностью спустя 6 мес после первичного лечения эффективна у незначительного числа пациентов. Длительное сохранение положительного экспресс-теста на реагины с низкими титрами АТл чаще наблюдается после лечения, проведенного по поводу поздних форм сифилиса, и не рассматривается как неудача терапии. Трепонемные тесты могут быть положительны в течение многих лет, несмотря на адекватную терапию.
Увеличение титра АТл в экспресс-тесте на реагины в ≥4 раза после проведенного лечения — достаточное основание для повторного курса терапии. Пациенты, получившие лечение по поводу раннего сифилиса, могут инфицироваться повторно. Многие случаи клинических и серологических рецидивов после проведенной терапии — результат реинфекции.
Пациенты с нейросифилисом должны находиться под серологическим наблюдением в течение 3 лет с повторным исследованием СМЖ каждые 6 мес. Плеоцитоз в СМЖ исчезает в первую очередь, однако количество клеток может не снижаться до нормальных значений 1-2 года. Уровень белка в СМЖ нормализуется еще медленнее, а в последнюю очередь негативируется реакция микропреципитации с СМЖ (может занимать годы).
Повышение количества клеток, уровня белка и нарастание титра АТл в реакции микропреципитации с СМЖ в период клинико-серологического наблюдения — показания для повторного лечения. Закономерное снижение титров АТл в нетрепонемных тестах с сывороткой крови соответствует и улучшению показателей СМЖ.
АБТ должна обеспечивать излечение практически всех больных ранним скрытым и вторичным сифилисом, однако у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией могут отмечаться неудачи терапии. При сухотке спинного мозга применение пенициллина останавливает прогрессирование процесса, но не обеспечивает обратного развития симптомов. При менинговаскулярном сифилисе наблюдается хороший ответ на терапию, но могут сохраняться остаточные проявления, обусловленные ишемическими инфарктами ГМ.
