а) Определение. Рабдомиолиз — острый, потенциально смертельный клинический синдром. Он сопровождается разрушением клеток поперечнополосатой мышечной ткани с выбросом их содержимого в системный кровоток. Наиболее распространенные последствия — миоглобинемия и миоглобинурия. Другие вещества, выходящие из пораженных мышечных клеток (например, кальций, калий), могут вызывать системные эффекты.
Преренальная азотемия, осложненная токсическим действием свободного миоглобина на почечные канальцы, может привести к острому повреждению почек, которое усугубляет другие метаболические нарушения. В крайних случаях аритмии, вызванные высвобождением внутриклеточного калия и органических кислот, в сочетании с гипокальциемией могут быть фатальными.
б) Эпидемиология. В отсутствие общепринятых клинических ДК истинная частота рабдомиолиза неизвестна. Ежегодно в США регистрируют ~26 000 госпитализаций пациентов с таким диагнозом. Военные США также ежегодно сообщают о >500 случаях рабдомиолиза, связанного с ФН. У пациентов с рабдомиолизом в 13-67% случаев может развиться острое повреждение почек, что составляет 5-10% всех случаев ОПН в США. Рабдомиолиз — сложное и многофакторное клиническое заболевание с множеством потенциальных наследственных и приобретенных причин (табл. 1).
Частые причины рабдомиолиза у взрослых: злоупотребление алкоголем и наркотиками, сдавление (компрессия) мышц и эпилептический статус. У детей наиболее частая причина — травма, за которой следуют гиперосмолярная диабетическая кома, вирусный миозит, дистония и злокачественная гипертермия. Рабдомиолиз при ФН в результате повторяющихся упражнений также встречается у молодых спортсменов. У детей и подростков с рецидивирующим рабдомиолизом часто наблюдаются наследственные метаболические нарушения.
1. Наркотики и отравления. Часто к интоксикациям, связанным с незаконным оборотом наркотиков, приводит употребление кокаина и героина. Почти 20% передозировок кокаина осложняются рабдомиолизом. Прием наркотиков для рекреационного употребления, таких как «соли для ванн» (основной ингредиент — метилендиоксипировалерон) и синтетические каннабиноиды (или «спайс»), тоже сопровождается рабдомиолизом.
Рабдомиолиз могут вызывать и такие вещества, как этанол (группа 30), амфетамины, производные фенилалкиламина, антипсихотические средства, кофеин и статины. До 10% пациентов, принимающих статины, могут испытывать миалгию, хотя зарегистрированные показатели статин-индуцированного рабдомиолиза колеблются от 0 до 2,2 случая на 1000 человеко-лет. Наиболее высокие показатели связаны с церивастатином. Статины могут вызывать миопатию аутоиммунных анти-HMGCoA-АТл с проксимальной мышечной слабостью и значительным повышением уровня КФК. Пищевые добавки в комбинации со стимуляторами также провоцируют рабдомиолиз при ФН. Рабдомиолиз может наблюдаться при быстрой коррекции тяжелой гипонатриемии.
2. Рабдомиолиз при физической нагрузке. Рабдомиолиз может быть следствием ФН (например, при игре в бейсбол, футбол, занятиях легкой атлетикой, борьбой), военных и развлекательных упражнений, но чаще всего — физических упражнений высокой интенсивности. В одном исследовании 35 из 225 000 обращений в ОНМП в городские центры МП 3-го уровня было связано с рабдомиолизом при ФН. Средний уровень КФК составлял 40 000 ЕД/л, но у пациентов не развивалось острое повреждение почек. При анализе случаев рабдомиолиза (КФК >25 000 ЕД/л), выявленных за год исследования, в 35% (12 из 34) случаев рабдомиолиз развился вследствие ФН, причем у 10 из 12 человек — при выполнении высокоинтенсивных силовых упражнений.
По данным представителей Вооруженных сил, уровень заболеваемости рабдомиолизом при ФН выше среди чернокожих неиспаноязычных мужчин (60:100 000 человеко-лет), чем среди других этнических групп. У людей с СКА риск развития рабдомиолиза при ФН несколько выше, чем у ЗЛ. Постоянные факторы риска рабдомиолиза при ФН: низкий уровень физической подготовки с ранним началом высокоинтенсивных повторяющихся упражнений (например, приседания, отжимания, упражнения на пресс). В большинстве случаев рабдомиолиз разрешается без лечения при отсутствии долгосрочных признаков повреждения почек или мышц.
У пациентов с системными клиническими проявлениями или острым повреждением почек часто развивается отчетливая метаболическая миопатия. Около 25% всех случаев теплового удара в армии в период с 1980 по 2000 г. было вызвано рабдомиолизом при ФН. Острое повреждение почек развилось у 33%.
Серьезные ФН, свойственные военной службе, характерны и для заключенных исправительных учреждений, а также государственных служащих, оказывающих первую помощь. Бесконтрольные повторяющиеся упражнения в тюрьмах могут привести к рабдомиолизу от ФН. Среди пожарных Нью-Йорка 32 человека из 16 506 (0,2%) госпитализировали с рабдомиолизом после ФН, примененных в качестве теста при оценке физической подготовки, а четверым потребовался гемодиализ. В группе из 50 потенциальных полицейских из Массачусетса 13 стажеров госпитализировали с рабдомиолизом при ФН. Уровень КФК у них был >32 000 Ед/л.
Шестерым потребовался диализ, и один из них умер через 44 дня от осложнений в виде рабдомиолиза, теплового удара, почечной и печеночной недостаточности.
в) Патофизиология. Конечный распространенный путь возникновения рабдомиолиза — прямое или косвенное повреждение или разрушение мышечных клеток с перемещением их внутриклеточного содержимого во внеклеточную жидкость и в систему кровообращения (рис. ниже). Функция клеток зависит от соотношения между концентрациями внутриклеточного кальция (Са2+) и натрия (Na+). Сарколеммные Na+, К+-АТФаза регулируют внеклеточные концентрации Са2+ путем обмена Na+ на Са2+ через сарколемму.
А — патогенез рабдомиолиза. Б — порочный круг рабдомиолиза. ПМЯ — полиморфноядерный
Низкая внутриклеточная концентрация Na+ создает градиент, который активно приводит к оттоку Са2+, поскольку он обменивается на ионы Na+. Этот процесс поддерживает уровни внутриклеточного Са2+ на несколько порядков ниже, чем внеклеточного Са2+.
Когда клетка подвергается механическому воздействию, активируемые растяжением каналы в сарколемме могут открываться и вызывать приток Na+ и Са2+. Избыток внутриклеточного Са2+ инициирует несколько патологических процессов: стойкое сокращение миофибрилл, истощение АТФ, выработку свободных радикалов, активацию вазоактивных молекул, высвобождение протеаз и гибель клеток. Смерть клетки сопровождается вторжением нейтрофилов.
Они усиливают повреждение за счет дальнейшего высвобождения протеаз и увеличения производства свободных радикалов. Вместо простого некроза развивается самостоятельная воспалительная миолитическая реакция.
Рабдомиолиз может дополнительно осложняться реперфузионным повреждением (синдромом ишемии-ре-перфузии) и синдромом сдавления. При реперфузионном повреждении восстановление сосудистого кровотока после длительного периода ишемии приводит к доставке активированных нейтрофилов в сочетании с избытком кислорода, что способствует появлению высокоактивных свободных радикалов. Поскольку большинство групп мышц находится в жестких фасциальных футлярах, рабдомиолиз может быстро вызвать вторичный острый синдром сдавления.
Отечность, связанная с травмированной тканью, также может повышать давление в футляре и вызывать дополнительные повреждения, нарушая венозный и артериальный кровоток. Синдром сдавления также может привести к рабдомиолизу.
Рабдомиолиз можно разделить на наследственный и приобретенный (см. табл. 1).
1. Наследственный рабдомиолиз. Пациентов с повторяющимися эпизодами высокого уровня КФК в крови, вызванными низким уровнем стресса или ФН, нужно обследовать на предмет метаболической миопатии. Ряд процессов, ведущих к образованию АТФ, может быть нарушен генетическими дефектами (например, наследственными нарушениями гликогенолиза, гликолиза и метаболизма липидов и пуринов). В одном исследовании 77 пациентам провели биопсию по поводу идиопатической миоглобинурии. У 47% обнаружили ферментативные дефекты.
Наиболее частыми нарушениями были недостаточность карнитин-пальмитоилтрансферазы II и миофосфорилазы. Рабдомиолиз также могут вызывать мутации в гене рианодинового рецептора 1. Другие частые причины рабдомиолиза — дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы, кислой мальтазы и липина. Злокачественная гипертермия — потенциально фатальное гетерогенное фармакогенетическое нарушение, вызываемое летучими анестетиками у предрасположенных людей. Когда такой пациент подвергается воздействию триггерного анестетика, чрезмерное высвобождение Са2+ в миоплазму приводит к гиперметаболическому состоянию. Оно проявляется гиперкапнией, тахикардией и метаболическим ацидозом.
Считается, что генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии может быть связана с предрасположенностью к рабдомиолизу при ФН и тепловому повреждению, вызванному ФН, но эта связь не доказана.
2. Приобретенный рабдомиолиз. Лекарственные и наркотические средства и токсины ЛС, наркотики и токсины также часто становятся причинами рабдомиолиза. Они действуют через ряд механизмов, включая прямую мембранную токсичность (например, гербициды), непрямые метаболические нарушения (например, антихолинергические средства), ишемию (например, кокаин) и возбуждение (например, болиголов пятнистый). Чаще всего рабдомиолиз провоцируют следующие вещества и ЛС: алкоголь, статины, кокаин, амфетамины и антипсихотические препараты (фенотиазины), новые наркотики рекреационного употребления (спайс, соли для ванн). Алкоголь может вызывать рабдомиолиз посредством сочетания механизмов, включая обездвиживание, прямую миотоксичность и электролитные нарушения.
Статины, которые ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-(HMG-СоА)-редуктазу, могут быть непосредственно миотоксичными и вызывать устойчивое повышение внутриклеточного Са2+. Точные механизмы, лежащие в основе статин-индуцированной миопатии, не изучены. Она может усугубляться одновременным приемом ингибиторов цитохрома Р-450 ЗА4 (например, итраконазола, эритромицина, циклоспорина, даназола) и фибратов, а также физическими упражнениями, чрезмерными нагрузками, употреблением алкоголя и ранее существовавшими сопутствующими заболеваниями. Амфетамины и фенотиазины могут приводить к клинической картине рабдомиолиза через серотониновый и злокачественный нейролептический синдромы.
Механизмом, посредством которого соли для ванн приводят к рабдомиолизу, может быть прямая мышечная токсичность, тяжелая гипертермия или электролитные нарушения.
2.1 Инфекции. Рабдомиолиз могут вызывать вирусные и бактериальные инфекции. Индуцированный инфекцией рабдомиолиз может быть ускорен клеточной инвазией или образованием различных токсинов. Грипп типов А и В — наиболее распространенные вирусные причины, за ними следуют ВИЧ, вирус Коксаки и ВЭБ. Наиболее распространенные бактериальные организмы, вызывающие рабдомиолиз: виды Legionella, за которыми следуют Prancisella tularensis и Streptococcus pneumoniae.
Острое повреждение почек развивается в 57% (33-100%) случаев бактериального и 34% (0-100%) случаев вирусного рабдомиолиза.
2.2 Травма. Травма — самая частая причина рабдомиолиза. Войны, стихийные бедствия, ДТП и несчастные случаи на производстве — частые причины индуцированного травмами синдрома длительного сдавления. Менее частые причины рабдомиолиза, индуцированного травмой или сдавлением, включают сопротивление при аресте, прямые удары, жестокое обращение с детьми, пытки, длительное неподвижное состояние (например, при анестезии, коме, ступоре, вызванном наркотиками или алкоголем), а также бариатрические и другие виды хирургии.
Первичный механизм синдрома сдавления и индуцированного давлением рабдомиолиза — реперфузия поврежденной ткани после периода ишемии.
Распад мышц происходит в ответ на интенсивные упражнения у подготовленных и не подготовленных физически людей, особенно на смещенные относительно центра тяжести движения (удлинение сокращений, например, при опускании веса). Разрушение мышц в ответ на ФН — ожидаемый и физиологичный процесс, а рабдомиолиз при ФН считается патологическим. У людей могут появиться отсроченные болезненные ощущения в мышцах через 1-3 дня после умеренных или напряженных физических упражнений. Ключевые результаты, позволяющие отличить рабдомиолиз, обусловленный ФН, от физиологического разрушения мышц или отсроченной болезненности мышц, включают: (1) боль, непропорциональную той, которой можно было бы ожидать; (2) отек мышц; (3) значительное ограничение активного и пассивного диапазона движений и (4) наличие мочи цвета кока-колы.
Внешний рабдомиолиз может быть вызван ФН в сочетании с длительным тепловым воздействием и высотой относительно уровня моря, а также приемом ЛС (например, холинолитиков) или пищевых добавок (например, эфедры, кофеина). Клиническая картина может варьировать от незначительных проявлений до катастрофического коллапса и смерти. Лежащие в основе механизмы могут быть механическими или метаболическими по своей природе, но все они связаны с повышенными концентрациями Са2+ в миоплазме.
Ряд основных генетических полиморфизмов и наследственных нарушений связан с рабдомиолизом, обусловленным ФН (табл. 2). Обнаружены множественные мутации в генах карнитин-пальмитоилтрансферазы II и миофосфорилазы. Каждая мутация связана с миоглобинурией, вызванной физическими упражнениями, но сами по себе мутации не могут объяснить клинические эпизоды. У пациентов с приобретенным рабдомиолизом также обнаруживают мутации и варианты в гене рианодинового рецептора 1 (RYR1). Они часто встречаются при злокачественной гипертермии.
Другие однонуклеотидные полиморфизмы, связанные с тяжелым рабдомиолизом от ФН, обнаруживают в генах, кодирующих мышечную изоформу КФК (СКММ Ncol), α-актинин-3 (ACTN3 R577X) или киназу легких цепей миозина (MYLK C37885A). Однако данных недостаточно, чтобы использовать эти или другие варианты для прогнозирования клинической предрасположенности человека к рабдомиолизу, вызванному инфекциями, токсинами, ФН или ЛП.
г) Клинические проявления. Классические проявления рабдомиолиза включают острую миалгию и пигментурию в результате миоглобинурии в сочетании с повышенными уровнями мышечных ферментов в сыворотке крови (в частности, КФК). Многие клинические признаки неспецифичны, а течение, начальные признаки, симптомы и лабораторные отклонения зависят от первопричины и серьезности события.
Рабдомиолиз может сопровождаться местными и системными проявлениями. Местные признаки, отмечаемые в области травмированных групп мышц, могут проявиться в течение нескольких часов после травмы. Они включают мышечную боль, болезненность и отек. Системные симптомы: моча цвета чая, озноб, лихорадка и недомогание. В крайних случаях пациенты жалуются на тошноту и рвоту, у них наблюдаются спутанность сознания, возбуждение или делирий. Каждый раз, когда наблюдаются озноб, лихорадка, недомогание или общее поражение мышц, следует учитывать лежащую в основе метаболическую миопатию.
Клиническая картина может также сопровождаться проявлениями синдрома сдавления, возникающего в группах мышц, окруженных фасцией, особенно на голени, предплечье и бедре. Боль при пассивном растяжении группы мышц и сенсорные нарушения, вызванные компрессией нервов, — ранние проявления компартмент-синдрома. Прекращение пульсации сосудов — более поздний Лабораторные данные зависят от степени поражения мышц. Ранние исследования покажут повышенные уровни КФК, миоглобина, калия, мочевины и фосфора в крови. Уровни КФК достигают пика через 2-5 дней после первого повреждения. При КФК 15 000-20 000 ЕД/л с большей вероятностью возникнет острое повреждение почек, чем при более низких уровнях, особенно при симптомах синдрома сдавления.
Рабдомиолиз может сопровождаться гипокальциемией, вызванной притоком и отложением Са2+ в поврежденной мышечной ткани. Также может развиться метаболический ацидоз с анионной разницей из-за высвобождения органических кислот из поврежденных мышц. При разрешении рабдомиолиза секвестрированный Са2+ может вернуться в кровоток и вызвать гиперкальциемию.
д) Диагностика:
1. Уровни креатинкиназы. Диагноз рабдомиолиза ставят при наличии клинических данных о мионекрозе и выбросе в системный кровоток содержимого мышечных клеток, включая миоглобин, креатинин, КФК, органические кислоты, калий, альдолазу, ЛДГ и гидроксибутиратдегидрогеназу. Подтип скелетных мышц КФК-MM в большом количестве присутствует в скелетных мышцах и высвобождается в результате их разрушения. Уровни КФК в сыворотке >100 000 ЕД/л характерны для рабдомиолиза. КФК остается в кровотоке дольше, чем миоглобин, и ее можно легко обнаружить. Поэтому этот маркер чаще других используют для диагностики рабдомиолиза.
Не существует общепринятого клинического или лабораторного критерия рабдомиолиза. Предложено принять за ДК повышение уровня КФК в диапазоне в 5-50 раз выше верхних пределов нормы. Есть и другие рекомендации по оценке повышения уровня креатинина в сыворотке.
Пол, этническая принадлежность и исходные уровни физической активности влияют на индивидуальные базовые уровни КФК. Так, самый высокий исходный уровень КФК у афроамериканских мужчин и молодых спортсменов, а у женщин неафроамериканского происхождения — самый низкий. При использовании КФК для диагностики рабдомиолиза необходимо учитывать модифицирующие факторы: пол, этническую принадлежность и физическую подготовку. Уровни КФК, превышающие норму в 5 раз, в сочетании с соответствующей клинической картиной принимают как свидетельство разрушения мышц, что может соответствовать диагнозу рабдомиолиза.
2. Анализ на миоглобин. Миоглобинурия часто встречается при рабдомиолизе, и миоглобин должен быть его наиболее специфическим маркером. Но определение миоглобина в сыворотке или моче проблематично и не всегда однозначно. Поскольку миоглобин связан с глобулинами плазмы, только небольшая его часть при попадании в кровоток достигает клубочков. При серьезном повреждении мышц уровень миоглобина в крови превышает связывающую способность циркулирующих белков, поэтому свободный миоглобин достигает клубочков и почечных канальцев.
Повышение уровня сывороточного миоглобина происходит до повышения активности сывороточной КФК. Кинетика элиминации сывороточного миоглобина быстрее, чем у КФК, что делает кратковременное повышение концентрации сывороточного миоглобина менее надежным маркером мышечного повреждения. Также печень может быстро метаболизировать миоглобин.
Поскольку большинство лабораторий проводит определение миоглобина в моче не чаще 1 р/сут, он не считается своевременным и точным предиктором острого повреждения почек. Скрининг мочи на рабдомиолиз можно проводить с помощью индикаторной полоски. Ортотолуидиновая часть тест-полосок мочи становится синей в присутствии Hb или миоглобина. Поэтому, если осадок мочи не содержит эритроцитов, в соответствующей клинической ситуации можно предположить, что положительный результат тест-полоски отражает присутствие миоглобина.
3. Прочие лабораторные тесты. Прочие лабораторные данные, которые изменяются при остром рабдомиолизе, могут отражать гипокальциемию, гиперкалиемию, гиперфосфатемию, метаболический (лактатный) ацидоз, тромбоцитопению и ДВС. Биопсия мышц не требуется для постановки диагноза рабдомиолиза. Она может быть подтверждающим критерием, особенно в случаях рецидивирующего рабдомиолиза или когда диагноз неясен. Гистопатологическая оценка демонстрирует некроз мышц, потерю клеточного ядра и мышечную полосу при отсутствии воспалительных клеток.
е) Дифференциальная диагностика (ДД). Сильная отечность мышц или мышечная слабость (или и то, и другое) в сочетании с красновато-коричневой мочой не всегда считаются результатом рабдомиолиза, поэтому лечащий врач должен внимательно проанализировать всю информацию. ДД проводят с заболеваниями, которые могут косвенно влиять на миоциты: синдромом Гийена-Барре и периодическим параличом. Синдром Гийена-Барре отличается от рабдомиолиза молниеносной полинейропатией, возникающей после предшествующей вирусной инфекции. Периодический паралич часто вызван преходящими электролитными нарушениями и отличается от рабдомиолиза тем, что в большинстве случаев следует за периодами отдыха или сна.
Миоглобинурия приводит к тому, что моча становится красновато-коричневой, но моча цвета чая (или цвета кока-колы) не всегда указывает на присутствие миоглобина. Цвет мочи может меняться при гемоглобинурии, вызванной гемолизом, при заболеваниях самих почек, порфирии, остром гломерулонефрите, «спортивном псевдонефрите» и воздействии внешних факторов — употреблении свеклы и различных ЛС (например, фенитоина, рифампина) или пищевых добавок (рибофлавина или витамина В2).
Диагностика рабдомиолиза считается завершенной, когда врач определяет его причину. Этиологию часто выявляют на этапе сбора анамнеза и физикального обследования. Но после начала лечения рабдомиолиза в острой фазе может потребоваться дополнительная диагностическая оценка. Лицам с рецидивирующим рабдомиолизом, отягощенным семейным анамнезом рабдомиолиза или злокачественной гипертермии, низкой толерантностью к ФН, беспричинной или молниеносной формой рабдомиолиза нужны дальнейшие обследования.
Обследование может включать неишемический тест предплечья. Он состоит из выполнения изометрических упражнений с 70% максимальным произвольным сгибанием в течение 30 с в неишемических условиях. Также проводят ЭМГ, более расширенный спектр анализов крови на мышечные ферменты [например, для исключения митохондриальной миопатии, дефектов транспорта жирных кислот, болезней накопления гликогена, заболеваний, связанных с миоглобинурией], биопсию мышц для исследования конкретных метаболических миопатий и других ферментных или генетических дефектов. Неишемический тест предплечья помогает определить метаболические и генетические причины рабдомиолиза.
Пациенты, у которых был эпизод злокачественной гипертермии или теплового удара от ФН, могут быть кандидатами на тест на галотаново-кофеиновую контрактуру. Он оценивает силу, создаваемую мышечными биоптатами после раздельного воздействия кофеина, галотана и кофеина/галотана в условиях лаборатории.
ж) Профилактика. Подходы к предотвращению рабдомиолиза, вызванного инфекциями, ЛП и токсинами, не разработаны. Рабдомиолиз, вторичный по отношению к тепловому стрессу или ФН, можно предотвратить при выполнении рекомендаций по акклиматизации и наращиванию нагрузок. Чтобы предотвратить дальнейшее повреждение мышц, необходимо как можно быстрее восстановить кровоток в ишемизированных областях и минимизировать ишемическое реперфузионное повреждение.
