Пути профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) - кратко с точки зрения терапии
В свете клинической роли донорских Т-клеток в индуцировании реакции РТПХ очевидной стратегией для предотвращения развития такого осложнения является удаление зрелых Т-лимфоцитов из трансплантата костного мозга.
Эффективность такого подхода была показана в эксперименте и клинике при развитии РТПХ. Однако данный подход имеет несколько недостатков. Одним из них является то, что у взрослых людей, в частности у людей после XT и лучевой терапии, тимус подвержен выраженной инволюции, вследствие этого процессы восстановления пулов Т-клеток затруднены, что может приводить к развитию оппортунистических инфекций.
Например, применение анти-Т-лимфоцитарного Ig при проведении миелоаблативного кондиционирования для пациентов с острым лейкозом существенно снижает частоту развития хронической РТПХ, но не оказывает существенного влияния на показатели выживаемости.
Истощение популяции Т-клеток в трансплантатах кроветворных клеток, используемое для лечения гемобластозов, может приводить к повышению частоты рецидивов из-за снижения эффективности реакций «трансплантат против опухоли» (GVT, graft versus tumor), которые в большей степени обусловлены аллореактивностью РТПХ.
Отделение РТПХ от эффектов GVT является основной целью исследований в НСТ, при этом были разработаны некоторые многообещающие стратегии (Е-табл. 3). Недавно проведенные исследования с применением низких доз IL-2 показали эффективность в профилактике развития хронической РТПХ с помощью повышения числа и активности регуляторных Т-клеток. Инфузия регуляторных Т-клеток также проводилась в клинических исследованиях, а инфузия мезенхимных стволовых клеток привела к положительным результатам при лечении труднокупируемых РТПХ.
Предотвращение миграции Т-лимфоцитов в эпителиальные ткани органов-мишеней РТПХ является многообещающим подходом, основанным на теоретических предпосылках предотвращения развития эффектов «трансплантат против лейкоза» (GVL, graft versus leukemia) в лимфогематопоэтических тканях. Блокирование рецепторов хемокинов также может служить в качестве стратегии для достижения этой цели.
К числу недостатков стратегии истощения популяции Т-клеток относится феномен отмены эффекта стимулирования приживления трансплантата аллореактивными Т-клетками, это приводит к повышению вероятности отторжения аллотрансплантата, особенно при проведении HLA-несоответствующей трансплантации. Механизмы активации естественных киллеров важны в осуществлении РТПХ.
Отсутствие у реципиента лиганд МНС I (рис. ниже), способных активировать рецептор, ингибирующий активность естественных киллеров (KIR, killercell immunoglobulin-like receptors), может способствовать приживлению трансплантата донорских кроветворных клеток и противоопухолевому эффекту при остром миелоидном лейкозе при НСТ с истощенной популяцией Т-клеток и несоответствующими HLA.
Уничтожение аллогенных мишеней естественными клетками-киллерами из-за «отсутствия своего». Естественные киллеры экспрессируют распространенные ингибирующие рецепторы со специфичностью для разных групп аллелей главного комплекса гистосовместимости класса I, показанных на рисунке как лейкоцитарные антигены человека (HLA) 1, 2, 3 и 4. Показано четыре разных типа естественных киллеров (А, В, С и D), каждый с разным набором рецепторов, ингибирующих активность естественных киллеров (рецепторы 1, 2, 3 и 4). Примерами групп аллелей HLA у человека являются группы HLA-Cw4, HLA-Cw3 и HLA-Bw4; примерами рецепторов, ингибирующих активность естественных киллеров, являются лиганды для таких групп аллелей, а именно KIR2DL1, KIR2DL2/3 и KIR3DL1 соответственно. Каждый естественный киллер имеет один или более ингибирующих рецепторов, распознающих «свою» (аутологичную) молекулу HLA. Некоторые из представленных на рисунке естественных киллеров (например, А и В) будут находить лиганды HLA, с которыми могут взаимодействовать их рецепторы на аллогенных клетках, другие (например, клетки С и D) будут не способны к таким взаимодействиям, не получат ингибирующие сигналы от аллогенных клеток и будут уничтожать их из-за распознания другими (активирующими) рецепторами
Роль несоответствия KIR донора и реципиента, полиморфизма в генотипе KIR и экспрессии противоопухолевого эффекта, реакции РТПХ и инфекционном иммунитете в НСТ является сложной и может варьировать при разных заболеваниях и типах трансплантатов, а также при разных типах несоответствия донора и реципиента.
Методы фармакологической иммунносупрессивной профилактики используются в течение как минимум первых 6 мес после НСТ для минимизации осложнений РТПХ. Дополнительно обращают внимание на подбор HLA несоответствующих или тесно соответствующих доноров, если это возможно, поскольку интенсивность РТПХ возрастает по частоте и степени тяжести при невыполнении требований к HLA-типированию.
Тем не менее все эти меры являются недостаточными, и РТПХ являются основным осложнением НСТ. Поэтому было изучено много новых стратегий в трансплантации органов, а также в экспериментальных моделях для профилактики развития РТПХ были изучены другие сферы. Однако необходимо помнить, что толерантность донорских Т-клеток к аллоАГн реципиента может быть не всегда полезной при НСТ при лечении злокачественных заболеваний, поскольку снижение аллореактивности РТПХ, вероятнее всего, будет сопровождаться снижением интенсивности противоопухолевого эффекта.
Видео примера пересадки легких от госпитализации до выписки
