а) Клеточные медиаторы. Многие типы клеток принимают участие в реакциях отторжения, избыточность Т-клеточных ответов является ключевым фактором большинства форм отторжения трансплантатов, за исключением индукции реакций отторжения АТл в отсутствие помощи Т-клеток, как, например, происходит при сверхостром и остром отторжении сосудов, вызванном естественными АТл.
В ряде работ было сделано предположение о доминирующей роли Т-клеток памяти в запуске реакций отторжения, однако сложно выявить роль Т-клеток памяти и роль активации наивных Т-клеток в ответ на аллоАГн.
б) Прямое, полупрямое и косвенное аллораспознавание. Ответы Т-клеток индуцируются АГн-представляющими клетками, представляющими аллоАГн. Распознавание аллоАГн может быть классифицировано как прямое, полупрямое и косвенное (рис. ниже). Прямое и повреждением кровеносных сосудов. Хроническое отторжение аллотрансплантатов легких называется облитерирующим бронхиолитом.
Прямое и косвенное аллораспознавание. Прямое аллораспознавание включает распознание Т-клеточными рецепторами молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС) (или без пептида) на донорских антиген-представляющих клетках. Косвенное аллораспознавание включает распознавание Т-клеточными рецепторами процессированного донорского пептида, представленного антиген-представляющей клеткой реципиента
Механизмы, лежащие в основе таких реакций хронического отторжения, не вполне ясны, к аналогичным поражениям могут приводить различные иммунные процессы. Ответы на аутоАГн, вызванные вследствие разрушения тканей трансплантата, связаны с несколькими формами хронического отторжения.
Другим механизмом, приводящим к отторжению трансплантата, является активация цитотоксических Т-лимфоцитов, в основном это CD8+, но в таких реакциях также могут принимать участие и CD4+ Т-лимфоциты. Некоторые эффекторные механизмы приводят к уничтожению клеток-мишеней цитотоксических Т-лимфоцитов, включая реакции, обусловленные гранзим/перфоринами, и Fas/Fas лигандные реакции, а также другие механизмы, опосредованные активацией членов семейства ФНО/ФНО-рецепторов.
Поскольку CD8+ клетки распознают молекулы МНС I класса, экспрессированные на всех типах клеток, можно предположить разрушение трансплантата такими CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов. CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты могут активироваться АГн-представляющими клетками, которые изначально контактируют с аллореактивными CD4+ клетками. Это одна из форм CD4+ «помощи» для CD8+ клеток.
Помимо этого, CD8+ клетки могут активироваться такими цитокинами, как IL-2, вырабатываемыми CD4+ клетками для клонирования CD8+ клеток и активации их цитотоксических свойств. Могут также развиваться реакции отторжения, обусловленные CD8+ ответами, не зависящими от «помощи» CD4+ клеток.
Молекулы МНС II класса, распознающиеся CD4+ Т-клетками, в меньшей степени экспрессируются на тканях трансплантата, чем молекулы МНС I класса, хотя их экспрессия может быть индуцирована на эндотелиоцитах и паренхиматозных клетках трансплантата в присутствии провоспалительных цитокинов, например IFN-γ.
Помимо цитотоксических механизмов, индуцированных в результате прямого аллораспознания, CD4+ и CD8+ Т-клетки с косвенной аллоспецифичностью также могут вызывать отторжение трансплантата. В этих реакциях участвуют медиаторы врожденного иммунитета (ФНО-α и ряд других), цитокины Т-лимфоцитов хелперов 1-го типа — IFN-γ, однако механизмы отторжения трансплантата при косвенном аллораспознавании изучены недостаточно.
г) Роль миграции клеток. Для реализации реакций отторжения необходима миграция Т-клеток непосредственно в трансплантат. Такая миграция возможна в результате начальной активации наивных Т-клеток в лимфоидных тканях. Наивные Т-клетки мигрируют в ЛУ в результате взаимодействия экспрессирующихся CCR7 хемокиновых рецепторов и адгезионных молекул L-селектинов.
Такие Т-клетки активируются мигрирующими АГн-представляющими клетками трансплантата, способными проникать в ЛУ Активация Т-клеток связана с отменой экспрессии CCR7 и L-селектинов и приобретением нового набора хемокиновых рецепторов и адгезионных молекул, обеспечивающих адгезию на эндотелии трансплантата и проникновение в паренхиму трансплантата. Воспаление в трансплантате, как, например, индуцированное ишемически реперфузионным повреждением при трансплантации, а также вызванное начальным ответом Т-клеток, связано с повышенной экспрессией хемокинов и адгезионных лигандов, способствующей проникновению лимфоцитов в трансплантат.
Тем не менее хорошо прижившиеся трансплантаты могут подвергаться медленному отторжению с помощью мигрировавших в трансплантат Т-клеток памяти. Эти данные указывают, что острая травма трансплантата и воспаление не являются обязательными для отторжения, если запускаются медленные ответы, обусловленные активацией Т-клеток памяти в трансплантате. Отторжение трансплантатов кроветворных клеток может включать многие из описанных механизмов, характерных для отторжения органов, однако число работ по изучению таких механизмов носит ограниченный характер.
д) Механизмы реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Для стимулирования развития РТПХ требуется, чтобы донорские Т-клетки распознали аллоАГн организма хозяина. Донорские Т-клетки инфильтрируют различные эпителиальные ткани реципиента, а именно кожу, кишечник и печень. В модельных экспериментах установлена роль CD4+ и CD8+ клеток в РТПХ, причем субпопуляции Т-лимфоцитов способны стимулировать РТПХ независимо друг от друга.
Механизмы РТПХ включают активацию аллореактивных донорских Т-клеток АГн-представляющими клетками реципиента в лимфоидных тканях реципиента, что приводит к дифференцировке эффекторных клеток с цитотоксической активностью и выработке цитокинов в ответ на АГн организма хозяина. Значимую роль в инициации таких ответов играет ФНО-α, выработка этого цитокина частично индуцируется смещением бактерий по стенкам кишечника, способствуя активации врожденного иммунитета через механизмы активации toll-подобных рецепторов.
Выраженность провоспалительного окружения зависит от степени поражения тканей, нарушения барьерных свойств слизистых, степени активации механизмов врожденного иммунитета бактериальными паттернами, а также развития аллореакций РТПХ. Важную роль в активации процессов миграции РТПХ-реактивных Т-клеток в ткани играет провоспалительное микроокружение в тканях-мишенях РТПХ.
Видео лекция по трансплантации легких в России и в мире
