а) Неспецифическая иммуносупрессия. Применение иммуносупрессивной терапии является основой в клинической трансплантологии, а перспективы проведения такой терапии после открытия циклоспорина позволили за последние 30 лет включить в число трансплантируемых органов сердце, легкие, ПЖЖ, печень и другие органы и ткани. Механизмы действия иммуносупрессивных ЛП приведены в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Однако необходимо отметить, что, несмотря на достижения на этапах раннего выживания трансплантата, такие ЛП менее эффективны при замедленных поздних реакциях, приводящих к потере трансплантата.
Реакции хронического отторжения трансплантата и побочные эффекты самих иммуносупрессивных ЛП служат основными причинами большинства поздних потерь трансплантата, в этой связи оптимизация иммунносупрессивных ЛП и стимулирование иммунной толерантности являются основными целями исследований в современной трансплантологии.
б) Блокада ко-стимулирующих молекул. В последние годы получены новые данные, позволяющие существенно продвинуть таргетные подходы к минимизации реакций отторжения в трансплантологии, включая создание моноклональных АТл и небольших молекул, нацеленных на рецепторы клеток иммунной системы, при проведении клеточной терапии, с целью повышения показателей выживания аллотрансплантата.
Из-за центральной роли Т-клеток в иммунном ответе большое число работ направлено на разработку стратегий блокады механизмов Т-клеточной ко-стимуляции. После того как наивные Т-клетки распознают АГн с помощью уникального Т-клеточного рецептора, требуются дополнительные «ко-стимулирующие» сигналы для запуска процессов полной активации, пролиферации дифференцировки. Часто такие сигналы предоставляются АГн-представляющими клетками в форме лиганд (например, В7-1, В7-2) для ко-стимулирующих рецепторов (например, CD28) на Т-клетках.
Перекрестные помехи между Т-клетками и АГн-представляющими клетками (например, из-за активации CD40 повышенной регуляцией CD154 на активированных Т-клетках) усиливают ко-стимулирующую активность АГн-представляющих клеток, позволяя также эффективно активировать и другие Т-клетки. Взаимодействие CD154 (на Т-клетках) и CD40 (на В-клетках) также способствует переключению класса Ig и функционированию В-клеток в качестве АГн-представляющих клеток. Блокирование таких процессов (например, CTLA4Ig и анти-CD154 или моноклональными АТл CD40 [mAbs]) приводит к выраженной пролонгации выживания аллотрансплантата в модельных экспериментах на мышах и других более крупных животных.
Устойчивая систематическая толерантность к донорским АГн была достигнута у мышей, которым проводили трансплантацию костного мозга с ко-стимулирующей блокадой и небольшой дополнительной адаптацией или без адаптации. Некоторые из таких подходов сочетали применение иммунносупрессивных ЛП в клинических исследованиях при проведении трансплантации при аутоиммунных заболеваниях. Применение CTLA4Ig позволяет удерживать нефротоксические ингибиторы кальциневрина и существенно пролонгирует выживание пациентов и аллотрансплантата почки.
Использование анти-CD154 АТл может быть связано с тромбоэмболическими осложнениями, это исключает их дальнейшее применение в трансплантологии, в то же время недавно открытые анти-CD40 АТл являются многообещающими по результатам доклинических исследований. Были описаны различные дополнительные ко-стимулирующие и ингибирующие пути, способные влиять на Т-клеточные ответы, все они являются потенциальными мишенями для дальнейших подходов к управлению аллоответами.
в) Иммунологическая толерантность. Иммунологическая толерантность — состояние, при котором иммунная система является специфично нереактивной к донорскому трансплантату (или реципиента в случае РТПХ), при этом сохраняется нормальная реакция на другие АГн. Толерантность отличается от состояния, созданного неспецифическими иммуносупрессивными ЛП, повышающими риск развития инфекционных процессов и ЗНО.
Различные подходы к индуцированию толерантности описаны в экспериментальных работах, в большей степени за счет толерогенности первичных трансплантатов сердца, печени и почек на сосудистой ножке. Такие трансплантаты менее толерогенны у людей, а некоторые из этих стратегий эффективно применяются в настоящее время в клинике. Стратегии толерантности, соответствующие требованиям трансплантологии, должны быть протестированы в «жестких» моделях, включая высоко иммуногенные трансплантаты, например МНС-несоответствующей трансплантации кожи у грызунов и в моделях трансплантации органов на сосудистой ножке у крупных животных.
Тремя главными механизмами Т-клеточной толерантности являются удаление, анергия и подавление (часто называется «регуляция»). Удаление означает разрушение Т-клеток, распознающих рецепторами донорских АГн; может быть активировано в процессе развития Т-клеток в тимусе, например, путем индуцирования смешанного химеризма в организме-хозяине с истощенными пулами Т-клеток. Удаление также может применяться к созревшим Т-клеткам в периферии, например, путем трансплантации толерогенного органа или костного мозга вместе с блокадой ко-стимулирующих молекул.
Анергия означает полную неспособность Т-клеток реагировать на АГн, которые они распознают, может быть индуцирована представлением АГн без механизма ко-стимуляции. Подавление вызывает большой интерес из-за открытия того, что CD25+ и CD4+ субпопуляции Т-регуляторов обладают супрессирующими свойствами, зависящими от экспрессии фактора транскрипции FoxP3. Эти и другие типы Т-клеток с функцией супрессии (например, естественные киллеры Т-клетки, регулирующие CD8+ клетки и В-клетки, миелоидные супрессорные клетки, регулирующие моноциты и дендритные клетки) изучались в моделях по созданию трансплантационной толерантности на грызунах и в качестве стратегий профилактики аутоиммунных процессов.
В последнее время стратегии активации функции регулирующих клеток применяются в клинических исследованиях, при трансплантации и терапии аутоиммунных заболеваний, включая терапию с использованием АГн-специфичных и неспецифичных («поликлональных») регулирующих клеток. Другие типы регулирующих клеток, включая толерогенные моноциты и дендритные клетки, также применяют в клинических исследованиях. Однако отсутствие результатов исследований, выполненных на крупных животных, свидетельствующих об эффективности таких подходов к клеточной терапии для достижения толерантности, отсутствие подтвержденных биомаркеров толерантности в настоящее время диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.
Интерес представляют также стратегии, направленные на увеличение пулов регуляторных Т-клеток in vivo, способных подавлять развитие нежелательных иммунных ответов, в том числе при аллотрансплантациях.
Результаты модельных экспериментов по созданию иммунологической толерантности способствуют развитию таких стратегических подходов и в клинической практике. Многочисленные данные указывают на возможность отмены ЛП, вызывающих хроническое подавление иммунной системы, не сопровождающееся отторжением трансплантата. Вместе с тем очень часто в клинической практике развиваются реакции отторжения трансплантата при снижении дозы или отмене иммуносупрессивных ЛП.
Исследования медленной отмены неспецифических иммунноподавляющих ЛП указывают на неспешность такой стратегии у пациентов с почечными аллотрансплантатами и выраженный успех при очень тщательно отобранной группе реципиентов аллотрансплантататов печени, особенно у детей с высокими показателями продолжительности выживаемости без развития реакций отторжения трансплантата. Внедрение таких подходов в клиническую практику для большей группы пациентов будет зависеть от разработки прогностических факторов, свидетельствующих об успешности выбранных стратегий. Остается определить, смогут ли недавно определенные молекулярные «показатели толерантности» выступить в качестве маркеров с достаточной прогностической значимостью для возможности безопасного для пациента отказа от проведения иммуносупрессивной терапии.
Один из подходов, разработанных в модельных экспериментах, успешно применяется для индукции иммунологической толерантности у небольшой группы пациентов с почечными аллотрансплантатами. Такой подход, включающий трансплантацию костного мозга после немиелоаблативной адаптации, менее токсичной, чем стандартная НСТ-адаптация, оказался эффективным в доклинических исследованиях, выполненных на грызунах и крупных животных. Начальный успех с использованием комбинированной трансплантации почки и костного мозга пациентам с почечной недостаточностью, страдающих миеломной болезнью, привел к проведению пилотных исследований на пациентах с почечной недостаточностью без злокачественного заболевания, при этом были получены обнадеживающие результаты. Такой протокол включал индуцирование временного химеризма в комбинации с аллотрансплантатом почки от HLA несоответствующих родственных доноров.
Осложнения РТПХ при этом не наблюдались. Разработка подхода на основании высокопроизводительного секвенирования для определения и отслеживания широкого репертуара донор-реактивных Т-клеток позволила продемонстрировать роль клонального удаления в создании долгосрочной толерантности. Другой пример немиелоаблативного подхода свидетельствует об успешном создании более продолжительного химеризма и толерантности для трансплантатов от родных братьев/сестер с идентичными HLA. Еще один подход привел к полному донорскому химеризму по обширным HLA барьерам, но с существенной токсичностью, включая РТПХ.
При дальнейшей отработке таких подходов и доказательствах их эффективности в моделях на крупных животных возникает надежда на то, что трансплантация органов всех типов сможет в будущем проводиться без необходимости в применении ЛП для создания хронической иммуносупрессии с развитием последующих осложнений и ограниченной способностью к контролированию реакций хронического отторжения. Поскольку аутоиммунные заболевания являются основными причинами терминальных стадий заболеваний почек, уничтожения β-клеток при СД-1 и других типов недостаточности органов, потенциал разрабатываемых стратегий может быть важен для достижения аутотолерантности и отмены аутоиммунных реакций с одновременным индуцированием толерантности при аллотрансплантациях.
Однако все подобные подходы должны применяться в клинической практике с осторожностью, поскольку такие стратегии могут способствовать развитию иммунологической толерантности к патогенам.
Видео лекция по трансплантации легких в России и в мире
