Заболевания с перегрузкой железом (табл. 1) представляют собой хронические патологии, связанные с избыточным накоплением железа в разных тканях и органах, что может приводить к повреждению, фиброзированию и недостаточности органов. Наиболее частым генетическим нарушением с перегрузкой железом является наследственный гемохроматоз. Стоит отметить, что избыточное всасывание железа с пищей может наблюдаться и при других патологиях, в том числе при хронических анемиях, связанных с неэффективным эритропоэзом (например, талассемиях), или при хронических гепатитах.
а) Эпидемиология. Описаны три распространенные мутации гена HFE: C282Y, H63D и S65C. Частота носительства аллеля C282Y превышает 10% в общей ирландской популяции и составляет 5-10% в других странах Северной Европы. Гомозиготность по мутации C282Y в общей популяции США оценивается на уровне 0,26%, в то время как компаунд-гетерозигота C282Y/H63D встречается примерно у 2% в популяции. Отмечаются значимые расовые различия в отношении распределения мутации C282Y и, таким образом, общей распространенности наследственного гемохроматоза.
Распространенность наследственного гемохроматоза в 6 раз выше среди белого населения США, чем среди афроамериканцев. Распространенность C282Y-гомозигот оказалась значимо выше среди представителей белой расы (нелатиноамериканцев), нежели в иных популяциях (коренные американцы, латиноамериканцы, афроамериканцы, жители Тихоокеанских островов или азиаты).
б) Патофизиология. Всасывание железа, поступающего с пищей, регулируется потребностью организма в железе. В условиях дефицита железа его всасывание усиливается до момента восполнения запасов железа в организме, после чего всасывание вновь снижается до базового значения. Железо пищи всасывается в проксимальных отделах ДПК в виде неорганического железа или железа в составе гема (рис. 1).
Рисунок 1. Регуляция гомеостаза железа у здоровых людей и у пациентов с наследственным гемохроматозом. Негемовое железо восстанавливается из трехвалентной (Fe3+) в двухвалентную (Fe2+) форму при помощи дуоденального цитохрома b (Dcytb), располагающегося на апикальной поверхности энтероцитов. Fe2+ переносится в клетки при помощи транспортера бивалентных металлов 1 (DMT1). У здоровых людей насыщение трансферрина плазмы крови контролирует экспрессию гепсидина печени посредством сигнального пути, индуцируемого генами HFE, TFR2 и HJV. Гепсидин секретируется в кровь, где он связывается с ферропортином (FPN) на энтероцитах кишечника и макрофагах, индуцируя интернализацию и распад FPN, снижая всасывание железа в кишечнике и его переработку макрофагами для поддержания насыщения трансферрина плазмы крови. У людей с мутациями генов HFE, HJV и TFR2 синтез гепсидина нарушается, что ведет к снижению концентрации гепсидина в крови, что, в свою очередь, обусловливает повышение концентрации/активности FPN и усиление высвобождения железа из клеток кишечника и макрофагов, повышая насыщение трансферрина плазмы крови и способствуя накоплению железа в печени и других тканях
Баланс железа у человека в первую очередь регулируется на уровне всасывания в кишечнике, поскольку в организме отсутствует механизм экскреции железа, за исключением его физиологических потерь со слущенными клетками или в ходе менструаций. Гепсидин представляет собой пептид из 25 аминокислот, синтезируемый в основном печенью и секретируемый в кровь; он считается основным гормональным регулятором гомеостаза железа. Гепсидин действует путем блокады всасывания железа из кишечника и блокады высвобождения железа из депо в ретикулоэндотелиальных клетках, расположенных в основном в печени. Неадекватно низкое содержание гепсидина является причиной многих заболеваний, связанных с перегрузкой железом.
Первичные нарушения с перегрузкой железом обусловлены мутациями генов, принимающих участие в регуляции обмена железа, при этом суммарным эффектом подобных мутаций является пожизненное избыточное всасывание железа с пищей. Поскольку в организме человека отсутствует физиологический механизм экскреции избыточного железа, постепенное увеличение содержания железа в разных органах может в конце концов привести к развитию типичных форм поражений, наблюдаемых при тяжелых состояниях с перегрузкой железом.
Всасывание обеих форм железа повышается при наследственном гемохроматозе. Всасывание неорганического железа происходит в результате координированного процесса, начинающегося с превращения железа из трехвалентной в двухвалентную форму посредством редуктазы железа, связанной с дуоденальным цитохромом b (dcytb), расположенной на люминальной поверхности энтероцитов ДПК. Затем двухвалентное железо проникает через апикальную мембрану энтероцитов при помощи транспортера бивалентных металлов 1 (DMT1).
Абсорбированное железо может быть использовано для внутриклеточных процессов, сохранено в виде ферритина в энтероцитах или преобразовано обратно в трехвалентную форму с помощью гефестина, что обеспечивает его перенос через базолатеральную мембрану энтероцитов в циркулирующую плазму крови через белок-экспортер клеточного железа — ферропортин. Железо связывается с трансферрином при помощи рецептора трансферрина (Tf R1) в кровотоке. Паренхиматозные клетки печени (гепатоциты) захватывают железо, связанное с трансферрином, рецепторами Tf R1 (а возможно, и Tf R2), а также посредством механизмов, не опосредованных рецепторами.
Гепатоциты могут также абсорбировать свободное железо из кровотока при высоком насыщении трансферрина.
Напротив, клетки РЭС (в печени представлены клетками Купфера) захватывают железо главным образом посредством фагоцитоза стареющих эритроцитов или, возможно, апоптотических гепатоцитов. Также они могут секвестрировать связанное с трансферрином железо посредством Tf R1. Гепсидин — это циркулирующий пептид, который продуцируется гепатоцитами в ответ на состояние запасов железа в организме и регулирует обмен железа посредством снижения его всасывания через связывание с ферропортином. Ферропортин затем подвергается интернализации и распаду, результатом чего становится снижение экспорта железа из энтероцитов и ретикулоэндотелиальных клеток, что приводит к уменьшению всасывания железа в кишечнике.
Мутации в генах HFE, TfR2 и HJV обусловливают значимое снижение концентрации гепсидина, что обеспечивает стабильное усиление всасывания железа из нормальной пищи. Мутации в гене НАМР (гепсидина) могут подобным образом обусловить чрезвычайно низкие концентрации гепсидина, что приведет к перегрузке железом. Паренхиматозная перегрузка железом также может быть обусловлена мутациями в гене ферропортина.
Почти 85-90% пациентов белой расы с фенотипическим гемохроматозом являются гомозиготами по мутации C282Y в гене HFE. В последние годы более глубокое понимание биологии и патобиологии железа привело к идентификации нескольких других генетических форм гемохроматоза. Эти формы заболевания встречаются редко, но могут быть идентифицированы по явным клиническим проявлениям.
В новой классификации OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) классический наследственный гемохроматоз (гемохроматоз HFE) теперь относится к типу 1. Другие виды наследственного гемохроматоза теперь причисляют к типам 2-4. Ювенильный гемохроматоз представляет собой тяжелую форму гемохроматоза, связанную с тяжелой перегрузкой железом и развивающуюся на втором-третьем десятилетии жизни; он подразделяется на типы 2А и 2В. Тип 2А обусловлен мутацией в гене гемоювелина (HJV), расположенном на первой хромосоме и кодирующем белок гемоювелин. Тип 2В обусловлен мутацией в гене печеночного антимикробного белка (hepatic antimicrobial protein — HAMP), кодирующем гепсидин. Тип 3 связан с мутацией в гене рецептора трансферрина 2 (TFR2), расположенном на длинном плече хромосомы 7; TFR2 подобен рецептору TFR1, но экспрессируется главным образом в печени и принимает участие в гомеостазе железа.
Тип 4 обычно ассоциируется с редкой АуД-мутацией в гене ферропортина (SLC40A1), кодирующем белок ферропортин и расположенном на второй хромосоме. Тип 4 также называют «ферропортиновой болезнью», поскольку клинические, биохимические и гистологические характеристики очень отличаются от других форм наследственного гемохроматоза.
г) Клинические проявления. Наше понимание клинических особенностей наследственного гемохроматоза существенно отличается от первоначального описания «бронзового диабета». До выявления гена HFE нарушение определяли по фенотипу перегрузки железом и эпизодически у братьев или сестер пробанда при помощи гаплотипирования HLA А и В. В последующем гомозиготные мутации C282Y были обнаружены у большинства пациентов белой расы, у которых экспрессировался фенотип наследственного гемохроматоза. На сегодняшний день очевидно, что многие пациенты-носители мутаций гена HFE (гетерозиготных и гомозиготных) не имеют клинического фенотипа болезни перегрузки железом (табл. 2 и 3) или даже биохимических признаков перегрузки железом (увеличение насыщения трансферрина сыворотки крови железом, концентрации ферритина).
Это говорит о том, что мутации C282Y и H63D в гене HFE обладают низкой пенетрантностью. Показано, что примерно у 50% взрослых женщин и 25% взрослых мужчин, гомозиготных по мутации C282Y, отмечаются нормальные концентрации ферритина сыворотки крови, и им никогда не потребуется флеботомия. Даже у гомозигот с умеренным повышением концентрации ферритина не всегда регистрируется прогрессирование с развитием клинических симптомов перегрузки железом. С учетом этих данных наследственный гемохроматоз можно классифицировать на следующие три клинические стадии.
• Стадия 1: генетическая предрасположенность к наследственному гемохроматозу без признаков увеличения запасов железа (нормальные результаты группы анализов на железо).
• Стадия 2: генетическая предрасположенность к наследственному гемохроматозу и некоторые фенотипические характеристики перегрузки железом при отсутствии поражения органов.
• Стадия 3: генетическая предрасположенность к наследственному гемохроматозу, сопровождающаяся признаками перегрузки железом с поражением тканей или органов.
Симптомы и признаки, связанные с наследственным гемохроматозом:
1. Артропатия. Артропатия развивается у 20-60% пациентов с наследственным гемохроматозом. Наиболее часто поражаются второй и третий пястно-фаланговые, коленные суставы, но другие суставы также могут быть вовлечены, развивается моно- или полиартрит. Может наблюдаться поражение осевого скелета с развитием соответствующих деформаций. Механизмом считается отложение кристаллов пирофосфата кальция в суставных щелях, что ведет к воспалению, сужению суставной щели, хондрокальцинозу, образованию субхондральных кист и остеопении. Симптомы артрита, ассоциируемого с наследственным гемохроматозом, могут наслаиваться на таковые остеоартрита и болезни отложения кристаллов пирофосфата кальция.
Классическим физикальным признаком является «боль при рукопожатии», отражающая воспалительные изменения второго и третьего пястно-фаланговых суставов. Обзорная рентгенография позволяет дифференцировать артрит, связанный с наследственным гемохроматозом, от болезни отложения кристаллов пирофосфата кальция благодаря обнаружению специфического поражения второго и третьего пястно-фаланговых суставов, а также крючковидных остеофитов головок пястных костей. К сожалению, снижение содержания железа в результате флеботомии достоверно не улучшает суставные симптомы, и пациентов следует предупредить об этом.
2. Утомляемость. Утомляемость является неспецифическим симптомом, но может встречаться с частотой до 60% среди пациентов с наследственным гемохроматозом. В одном исследовании пациенты с наследственным гемохроматозом достоверно чаще сообщали о наличии у них утомляемости, нежели их коллеги по работе. Утомляемость может улучшаться при снижении железа.
3. Заболевания печени. Печень, будучи главным депо железа, всегда поражается у пациентов со значимой перегрузкой железом при наследственном гемохроматозе, при этом заболевания печени являются наиболее частой причиной смертности при HFE-ассоциированном наследственном гемохроматозе. Часто выявляется гепатомегалия, которая может быть бессимптомной либо сопровождаться болью в правом верхнем квадранте живота от растяжения капсулы печени. Прогрессивное накопление железа в печени может привести к ее фиброзу и циррозу. Выраженный фиброз и даже цирроз могут развиваться в отсутствие воспаления; в связи с этим определение концентрации аминотрансфераз в сыворотке крови не помогает в диагностике пациентов с тяжелым фиброзом печени.
Наличие сопутствующих заболеваний печени, в частности стеато-гепатита (алкогольного или неалкогольного) и хронического гепатита С, может повышать уровень перегрузки железом печени и вероятность цирроза у пациентов с наследственным гемохроматозом. У пациентов с циррозом отмечается достоверно повышенный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно при наличии иных сопутствующих заболеваний печени. Гепатоцеллюлярная карцинома может развиваться у пациентов с наследственным гемохроматозом в отсутствие цирроза, однако в подавляющем большинстве случаев эта злокачественная патология развивается на фоне уже имеющегося цирроза.
У пациентов с тяжелой патологией печени иной этиологии (в особенности при гепатите С и алкогольном гепатите) может отмечаться повышение содержания насыщения трансферрина в сыворотке крови и ферритина в дополнение к увеличению содержания железа в печени даже в отсутствие наследственного гемохроматоза. Таким образом, генотипирование HFE необходимо для постановки диагноза в подобных условиях, хотя генетическое тестирование не поможет, если пациенты страдают наследственным гемохроматозом, не ассоциированным с HFE (типы 2-4).
4. Заболевания сердца. Кардиологические проявления наследственного гемохроматоза встречаются нечасто, однако они считаются второй по частоте причиной смерти, связанной с заболеванием. Перегрузка сердца железом при наследственном гемохроматозе ассоциируется с нарушениями сердечной проводимости, что может привести к появлению аритмий и блокад сердца. Первоначально у пациентов может наблюдаться одышка при ФН из-за диастолической дисфункции, которая создает рестриктивную гемодинамику и повышенное давление наполнения. Позднее возникают проявления ДКМП и систолической дисфункции ЛЖ.
5. Сахарный диабет. Связь между СД и наследственным гемохроматозом лучше всего изучена при наследственном гемохроматозе 1-го типа. Распространенность оценивается на уровне 13-23%, но считается, что она выше при ювенильном наследственном гемохроматозе (2-го типа) и, возможно, гемохроматозе 4-го типа. К предполагаемым механизмам относятся непосредственное повреждение β-клеток ПЖЖ железом, а также некоторая инсулинорезистентность в печени вследствие перегрузки органа железом.
6. Гипогонадизм и заболевания щитовидной железы. Гипогонадотропный гипогонадизм при наследственном гемохроматозе связан с накоплением железа в передней доле гипофиза. Он является вторым по распространенности эндокринным осложнением наследственного гемохроматоза после СД. Это основной признак ювенильного наследственного гемохроматоза (2-го типа). К клиническим проявлениям у мужчин относятся снижение либидо, импотенция и ранний остеопороз. Аменорея, снижение либидо или преждевременная менопауза наблюдаются у женщин. Распространенность гипотиреоза при наследственном гемохроматозе в 80 раз выше, чем в общей популяции.
7. Кожная пигментация. Гиперпигментация кожи при наследственном гемохроматозе связана в первую очередь с первичной недостаточностью надпочечников, ведущей к усилению продукции меланина, что обусловливает характерный металлический или грифельно-серый оттенок кожи, обычно называемый «бронзовым». Он наиболее выражен на лице, шее и конечностях. Также сообщается о развитии пигментации твердого нёба и сетчатки, а также атрофии эпидермиса и дермы.
8. Инфекции и иммунитет. Перегрузка железом ассоциируется с ухудшением функции иммунных клеток. Она также ассоциируется с нарушением регуляции CD8 Т-лимфоцитов у пациентов с HFE и Hfe-нулевых мышей. Сидерофильные микробы быстро растут в средах, где железо более доступно, и эти микроорганизмы могут вызывать тяжелые инфекции у пациентов с перегрузкой железом. Вероятно, в результате этого при наследственном гемохроматозе повышается риск инфекций, вызываемых Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Aeromonas hydrophila, Cunninghamella bertholletiae, Vibrio vulnificus.
д) Диагностика. Широкая распространенность анализов мутаций для выявления распространенных мутаций гена HFE обусловила революцию в диагностике наследственного гемохроматоза. Генетическое тестирование на мутации HFE устранило необходимость в фенотипических тестах (например, биопсии печени) для подтверждения диагноза. Однако важно помнить, что клиническое генетическое тестирование ограничено мутациями C282Y, H63D и S65C. Кроме того, поскольку мутация C282Y в первую очередь обнаруживается в белой популяции, генетическое тестирование HFE с меньшей вероятностью будет положительным у людей, не относящихся к белой расе. Кроме того, у пациентов, не являющихся гомозиготами по C282Y, имеется более вероятное дополнительное объяснение перегрузки железом печени по сравнению с гомозиготами по C282Y.
В одном исследовании среди 182 пациентов из США с фенотипическим наследственным гемохроматозом было показано, что у пациентов с компаунд-гетерозиготной мутацией C282Y/H63D и прочими генотипами HFE отмечается более высокая вероятность портального или лобулярного воспаления и стеатоза при биопсии печени по сравнению с гомозиготами по C282Y, что свидетельствует о том, что пациенты с генотипом HFE подлежат диагностике на наличие сопутствующих заболеваний печени, таких как гепатит или жировая болезнь печени.
Показано проведение скрининга среди ближайших родственников пациентов с генотипически подтвержденным наследственным гемохроматозом. Помимо исследования на мутацию HFE, в рамках базового скрининга необходимо произвести измерение содержания насыщения трансферрина железом и ферритина. Для родственников пациентов с HFE-ассоциированным наследственным гемохроматозом, у которых тесты на мутации HFE оказались отрицательными, дальнейших анализов не требуется, однако в случае положительных результатов они подлежат ежегодному мониторингу на содержание ферритина в сыворотке крови, и флеботомию следует начинать, если появляется клиническая перегрузка железом.
Алгоритм диагностики пациентов с подозрением на перегрузку железом представлен на рис. 2. Группа первичных скрининговых тестов на наследственный гемохроматоз должна включать концентрацию железа (Fe) в сыворотке крови, ОЖСС, расчетный показатель насыщения трансферрина железом (Fe/ОЖССх100) и концентрацию ферритина в сыворотке крови. При показателе насыщения трансферрина железом >45% (>60%*) показана дальнейшая диагностика с генетическим тестированием на мутации HFE и измерением концентрации ферритина в сыворотке крови. У пациентов, оказавшихся гомозиготами по C282Y, диагноз наследственного гемохроматоза подтверждают.
P.S. * Национальные КР «Перегрузка железом: диагностика и лечение» / под ред. В.Г. Савченко. М., 2018. 14 с. Утверждены на IV Конгрессе гематологов России, 2018 г.
Рисунок 2. Предлагаемый алгоритм диагностики и лечения наследственного гемохроматоза, wt — дикого типа (норма)
Следующим этапом становится диагностика степени перегрузки печени железом, вероятности тяжелого фиброза печени и внепеченочных проявлений. К дополнительным исследованиям в рамках диагностики степени фиброза печени относятся концентрации гиалуроновой кислоты в сыворотке крови, транзиентная эластография и магнитно-резонансная эластография. У пациентов с концентрацией ферритина в сыворотке крови >1000 нг/мл** риск развития тяжелого фиброза и цирроза печени составляет до 40%, поэтому они подлежат диагностике на предмет его наличия. МРТ (Т2*-взвешенная МРТ) является наиболее чувствительным и специфичным методом лучевой диагностики, который легко доступен в крупных медицинских центрах для диагностики и количественного определения перегрузки железом у пациентов с наследственным гемохроматозом.
P.S. ** В РФ используется единица измерения мкг/л, эквивалентная нг/мл. То есть 1000 нг/мл равны 1000 мкг/л ферритина.
Биопсия печени считается «золотым стандартом» для подтверждения диагноза наследственного гемохроматоза и определения таких биохимических показателей, как концентрация железа в печени и печеночный «железный индекс», а также определения стадии фиброза печени. Биопсия печени может помочь определить фенотипический диагноз наследственного гемохроматоза при отрицательном генотипе по HFE. При вторичной перегрузке железом (например, трансфузионного генеза) паттерн накопления железа в печени подобен таковому, наблюдаемому при наследственном гемохроматозе 4-го типа, то есть железо накапливается в первую очередь в клетках Купфера РЭС, в гепатоцитах наблюдается небольшое количество железа, также отсутствует перипортально-перицентральный градиент железа.
В последние годы стали популярными неинвазивные методы диагностики тяжелого фиброза печени, в особенности их следует применять у пациентов с диагнозом наследственного гемохроматоза, подтвержденным генотипированием HFE. К ним относятся маркеры сыворотки крови, транзиентная эластография и МР-эластография. Биомаркеры фиброза на основе сыворотки крови включают шкалу Европейской группы фиброза печени и гиалуроновую кислоту. Транзиентная эластография с вибрационным давлением является неинвазивной и быстрой процедурой диагностики фиброза путем измерения жесткости печени.
У пациентов с клиническими или лабораторными признаками перегрузки железом, но при отсутствии мутации гена HFE, ассоциированной с классическим наследственным гемохроматозом (1-го типа), следует провести поиск одной из не-НЕЕ-ассоциированных форм наследственного гемохроматоза. Фенотипический анализ на наследственный гемохроматоз, обусловленный одной из 70 разных мутаций, выявленных на сегодняшний день в генотипах HJV, НАМР и TFR2, показал, что у этих пациентов дебют развивается в более молодом возрасте при более тяжелом течении заболевания по сравнению с HFE-ассоциированным наследственным гемохроматозом, при этом среди них особенно распространены кардиомиопатия и гипогонадизм.
РФ. Лабораторные критерии перегрузки железом включают повышенную экскрецию железа с мочой (спонтанная и индуцированная введением дефероксамина — «десфераловый тест»)*.
P.S. * Национальные КР «Перегрузка железом: диагностика и лечение» / под ред. В.Г. Савченко. М„ 2018. 14 с. Утверждены на IV Конгрессе гематологов России, 2018 г.
е) Лечение. Краеугольным камнем терапии наследственного гемохроматоза стала терапевтическая флеботомия, при которой через регулярные промежутки времени осуществляется удаление крови в объеме одной единицы с целью снижения ферритина сыворотки до концентрации <100 нг/мл. В каждой единице цельной крови (450-500 мл) содержится около 200-250 мг железа. Большинство пациентов переносят частые флеботомии (1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели), которые проводят до достижения деплеции общих запасов железа в организме. Эритроцитаферез позволяет селективно удалять эритроциты, является более эффективной методикой и ведет к более оперативному истощению запасов железа по сравнению с простой флеботомией, однако требует наличия оборудования для афереза и опыта подобных процедур.
В ходе лечения важно контролировать концентрации ферритина в сыворотке крови и Hb, поскольку у разных пациентов скорость мобилизации железа может варьировать. Несмотря на то что специалисты практически не спорят о необходимости назначения флеботомий пациентам с наследственным гемохроматозом и концентрациями ферритина в сыворотке крови >1000 нг/мл, некоторые врачи рекомендуют выжидательную тактику у пациентов с умеренной гиперферритинемией*.
P.S. * В КР РФ гемоэксфузии не рассматриваются.
Однако слепое (для испытуемых) РКИ, в ходе которого проводилось сравнение эритроцитафереза и ложного лечения плазмаферезом среди пациентов с наследственным гемохроматозом, умеренным повышением концентрации ферритина в сыворотке крови (300-1000 нг/мл) и повышенным насыщением трансферрина, позволило установить, что деплеция содержания железа ведет к достоверному улучшению качества жизни, измеренному методом (слепой) оценки по Модифицированной шкале влияния утомляемости.
Концентрацию Hb регулярно проверяют перед каждой флеботомией, при этом флеботомии приостанавливают либо меняют их график, если концентрация Hb падает ниже 110 г/л. После достижения целевого содержания ферритина в сыворотке крови 50-100 нг/мл назначают поддерживающие флеботомии (каждые 2-4 мес) вследствие продолжающегося усиленного всасывания и повторного накопления железа. К дополнительным методам лечения относятся пероральные или парентеральные хелаторы железа, которые могут быть показаны пациентам с перегрузкой железом и анемией при наличии противопоказаний к терапевтической флеботомии. Последние исследования говорят о том, что ИПП могут уменьшать всасывание железа и потребность во флеботомии, хотя терапевтическое назначение ИПП в этих целях в настоящее время не рекомендуется. Многообещающе выглядят разработки агонистов гепсидина.
РФ. Назначение хелаторной терапии деферазироксом показано при наличии доказанной перегрузки железом у трансфузионно-зависимых больных и у больных гемобластозами или миелодиспластическими синдромами, ожидающих проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток*.
P.S. * Национальные КР «Перегрузка железом: диагностика и лечение» / под ред. В.Г. Савченко. М„ 2018. 14 с. Утверждены на IV Конгрессе гематологов России, 2018 г.
Трансплантацию печени проводят при терминальной стадии патологии печени или гепатоцеллюлярной карциноме, которые развиваются на фоне наследственного гемохроматоза. Имеются данные о том, что у пациентов с наследственным гемохроматозом отмечается повышенный риск инфекционных и кардиологических осложнений после трансплантации печени, при этом следует обратить особое внимание на степень перегрузки железом сердца и предпринять попытки снижения концентрации железа перед проведением трансплантации.
