а) Эпидемиология. Мышьяк (As), который содержится в почве, минералах, горных породах и металлических рудах, присутствует во всех живых организмах. Он существует в нескольких формах: элементарной, неорганической (As3+ трехвалентные арсениты и As5+ пятивалентные арсенаты), газообразной (арсин, AsH3+) и органической. Соединения элементарного мышьяка и органические соединения мышьяка обладают низкой токсичностью, в то время как газообразный арсин и неорганические соединения мышьяка обладают высокой токсичностью.
Лечебные свойства соединений мышьяка были признаны еще в 400 г. до н.э., и они использовались человеком на протяжении всей истории как в медицинских целях (входили в состав красителей, косметических средств), так и в качестве яда.
Человек может подвергаться воздействию мышьяка, содержащегося в загрязненном воздухе, грунтовых водах, почве, а также продуктах питания, в частности морепродуктах, рисе и другие продуктах. Морские организмы, в особенности моллюски, содержат органические соединения мышьяка — арсенобетаин и арсенохолин, наличие которых в лабораторных анализах обычно говорит о повышенном уровне мышьяка, но они не приводят к токсическому действию.
В Народной Республике Бангладеш продолжающееся массовое отравление мышьяком из загрязненных грунтовых вод затронуло миллионы людей. Тайвань, Чили, провинция Кордова в Аргентине, Западная Бенгалия и другие регионы на Индо-Гангской равнине также обладают повышенным уровнем природного мышьяка, и имеются случаи отравления мышьяком.
Профессиональное воздействие мышьяка встречается в микроэлектронной промышленности, где кристаллы арсенида используются для травления печатных плат в микрочипах. Арсин выделяется, когда неорганический мышьяк взаимодействует с кислотой, что может происходить при таких производственных процессах, как выплавка металлов, гальванизация и производство полупроводников. Соединения мышьяка также используются в производстве красителей, фунгицидов, инсектицидов, пестицидов, гербицидов, антисептиков для древесины, керамики и стекла, в результате чего рабочие данных отраслей промышленности подвержены риску заражения.
Соединения мышьяка все еще встречаются в препаратах народной медицины и патентованных ЛП. В настоящее время предусматривается медицинское применение мышьяка в виде мышьяка триоксида (Тризенокса) при лечении острого промиелоцитарного лейкоза и меларсопрола, органического соединения мышьяка, при лечении африканского трипаносомоза.
б) Патобиология. Токсикологическое значение имеют неорганические соединения мышьяка (трехвалентные и пятивалентные). Арсин, который также является токсичным, вызывает острый гемолиз. После всасывания неорганический мышьяк связывается с гемоглобином и распространяется в печень, почки, сердце и легкие. В печени мышьяк метилируется с образованием монометиларсоновой и диметиларсиновой кислот, которые менее токсичны. Мышьяк концентрируется в тканях, богатых кератином, таких как волосы, кожа и ногти. Большая часть принятой внутрь дозы мышьяка выводится с мочой.
Механизм отравления заключается в связывании сульфгидрильных групп основных ферментов, в том числе ферментов цикла Кребса, что приводит к нарушению глюконеогенеза, окислительного фосфорилирования и, в конечном счете, к истощению запасов клеточной энергии. Пятивалентный арсенат может заменить фосфат в биохимических реакциях и нарушить нормальный процесс окислительного фосфорилирования. Мышьяк также влияет на проводимость сердца, блокируя калиевые каналы клеток проводящей системы сердца. Мышьяк может изменять экспрессию генов посредством индукции, понижая и повышая регуляцию различных генов, участвующих в апоптозе, клеточной сигнализации и реакциях фактора роста.
Арсин — это бесцветный, не вызывающий раздражения газ. После вдыхания он быстро всасывается и связывается с эритроцитами, где он приводит к окислительному стрессу и вызывает тяжелый Кумбс-негативный внутрисосудистый гемолиз. Почечная недостаточность обусловлена отложением пигмента гемоглобина, а также прямым токсическим действием арсина на клетки почечных канальцев.
в) Клинические проявления. Первичными клиническими признаками перорального отравления человека неорганическим мышьяком являются тошнота, рвота, кровавый понос и боль в животе. В течение нескольких дней могут наблюдаться гематологические нарушения, такие как панцитопения. Диагностируется удлинение интервала Q-T, которое может развиваться остро или хронически. Отравление может приводить к дисритмии, например желудочковой тахикардии типа «пируэт». После облегчения желудочно-кишечных симптомов развивается дистальная симметричная периферическая невропатия, которая может сопровождаться вялостью или энцефалопатией.
При длительном воздействии металла поражаются костный мозг, кожные покровы и периферическая НС. Дерматологические проявления включают пятнистую или диффузную алопецию, гиперпигментацию и меланоз, в том числе гиперкератоз на ладонях и подошвах. Пигментация при хроническом отравлении обычно проявляется в виде мелкопятнистого рисунка «капли дождя», симметричной пигментации или депигментации, которая особенно выражена на туловище и конечностях. На ногтях могут проявляться поперечные белые полосы, которые известны как полосы Месса; они указывают на прерывание роста в период отравления. Может наблюдаться анемия, панцитопения, нейтропения, тромбоцитопения и эозинофилия.
Невропатия, которая является ДК отравления мышьяком, описывается как диффузная, симметричная, восходящая, болезненная сенсомоторная нейропатия, наиболее выраженная по типу «чулок» и «перчаток». При тяжелом отравлении восходящая слабость и паралич могут привести к ДН, напоминающей синдром Гийена-Барре. Воздействие мышьяка также вызывает дозозависимое подавление функции легких. У пациентов, подвергавшихся длительному воздействию, могут отмечаться заболевания периферических сосудов, в том числе гангрена (болезнь «черных ног»). Даже слабое или умеренное длительное воздействие мышьяка увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 30% в долгосрочной перспективе.
Мышьяк является канцерогеном для человека, и подвергшиеся его воздействию люди имеют повышенный риск развития ЗНО легких, кожи и мочевого пузыря.
Арсин приводит к клинической триаде «боли в животе, гемолиз и гематурия», которая обычно проявляется через несколько часов после отравления. Пациенты могут первоначально испытывать головную боль, слабость, тошноту и рвоту. Через несколько недель после острого отравления может развиться периферическая невропатия.
г) Диагностика. Так как мышьяк быстро выводится из крови, то уровень его выше 100 мкг, наблюдаемый в моче, собранной за период 24 ч, требует дальнейшего изучения и проведения тестов (см. табл. 1). При уровне мышьяка выше 50 мкг/л в разовой порции мочи требуется проведение исследования мочи за 1 сутки. Пациенты, которые недавно употребляли морепродукты, могут иметь уровень мышьяка в моче, превышающий 1500 мкг/л, в основном за счет органических соединений мышьяка, поэтому дифференциация неорганических соединений мышьяка от нетоксичных органических соединений мышьяка зачастую имеет принципиально важное значение.
Общий уровень мышьяка в волосах или ногтях, в которых накапливается мышьяк, является важным показателем, характеризующим ранее его воздействие на организм. Оценка концентрации мышьяка и его метаболитов в крови и в моче может быть взята за основу доказательства недавнего или продолжающегося воздействия. У пациента, не подвергавшегося воздействию мышьяка, концентрация его в крови должна быть ниже 1 мкг/л; уровень в волосах и ногтях — менее 1 промилле.
У пациентов с хроническим отравлением мышьяком ОАК может показать анемию (нормоцитарную, нормохромную или мегалобластную), лейкопению и тромбоцитопению. В мазке периферической крови могут быть видны базофильная зернистость или кариорексис. Также может наблюдаться нарушение функции почек, повышение уровня ферментов печени и гипербилирубинемия. ЭКГ может показывать удлинение интервала Q-T и неспецифические изменения комплекса ST-T.
Исследования нервной проводимости обычно показывают признаки дистальной симметричной сенсомоторной аксонопатии. При тяжелом отравлении может наблюдаться замедление сердечной проводимости.
д) Лечение. Начальная стадия лечения при отравлении мышьяком включает поддерживающую терапию, восполнение потери жидкости, деконтаминацию при необходимости и устранение источника загрязнения. Пациентам с выраженной почечной дисфункцией может потребоваться гемодиализ.
В тяжелых случаях острого отравления неорганическим мышьяком целесообразно хелатирование, если его начать в ближайшее время. Димеркапрол (БАЛ; см. табл. 2), который является традиционным хелатирующим агентом для мышьяка, эффективен для снижения заболеваемости и смертности, если его вводить в течение первых минут - часов после острого отравления. В небольшом рандомизированном исследовании 2,3-димеркапто-1-пропансульфонат, который отсутствует в продаже в США, значительно улучшил клинические симптомы, особенно состояние слабости, пигментацию кожи и заболевания легких, при приеме перорально по 100 мг 4 р/сут, с недельным перерывом, на протяжении четырех циклов.
Пероральный аналог БАЛ, димеркаптоянтарная кислота (сукцимер), также эффективен при подостром или хроническом отравлении мышьяком. Однако при хронической интоксикации неорганическими соединениями мышьяка не было обнаружено выраженного клинического улучшения от хелатирующей терапии.
Гемолиз, вызванный отравлением арсином, следует лечить немедленным замещением крови. Обменное переливание может восстановить количество функционирующих эритроцитов, удалить пигменты гемоглобина, удалить непосредственно мышьяк и удалить токсичные продукты, образующиеся при реакции арсина с гемоглобином.
е) Прогноз. Исходы после отравления мышьяком зависят от дозы, типа соединения мышьяка, пути поступления в организм и длительности воздействия. Острая токсичность высоких доз газа арсина при ингаляционном воздействии с тяжелой и быстрой системной токсичностью может привести к летальному исходу. Однако при адекватном лечении отмечается выздоровление. После приема внутрь высокой дозы неорганических соединений мышьяка быстрая диагностика и лечение, включая хелатирующую терапию, могут снизить смертность примерно с 75 до примерно 45%.
После острого или хронического отравления мышьяком патологические изменения ЭКГ и угнетение костного мозга обычно обратимы после прекращения его воздействия, но энцефалопатия и нейропатия могут быть необратимыми. Изменения кожи, такие как гиперпигментация и гиперкератоз, могут прогрессировать до рака, но также могут нивелироваться при уменьшении воздействия.
