Значение влияния стероидных половых гормонов в пренатальный период на развитие личности до сих остается предметом дискуссий. Говоря на эту тему, важно различать понятия гендерной роли, сексуальной ориентации и гендерной идентичности.
а) Гендерная роль. Гендерная роль — стереотипное гендерное поведение, например выбор игрушек маленькими детьми. Допустим, родители девочек с врожденной гиперплазией надпочечников нередко подмечают, что дочери в детстве предпочитают играть с машинками, нежели с куклами, и демонстрируют мужское поведение в подростковом возрасте.
Характерен сниженный интерес к материнскому поведению, редкие игры с куклами в раннем детском возрасте, отсутствие склонности наблюдать, как ухаживают за другими детьми старшие девочки и женщины.
б) Сексуальная ориентация. Сексуальная ориентация подразумевает гомосексуальные/гетеросексуальные предпочтения. По результатам многочисленных исследований, незначительное количество женщин с врожденной гиперплазией надпочечников активно демонстрируют гомосексуальное/бисексуальное поведение или имеют повышенную склонность к гомоэротическим фантазиям.
Вышеперечисленное зачастую характерно для женщин с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы, дающей основание предполагать, что ГМ испытывал воздействие андрогенов в пренатальный период. С другой стороны, у абсолютного большинства гомосексуалов обоих полов не наблюдаются какие-либо эндокринные патологии.
в) Гендерная идентичность. Под гендерной идентичностью подразумевают отождествление собственной личности с мужчиной/женщиной. Возврат к мужскому самоопределению описан в случаях с мальчиками с травмами полового члена или экстрофией мочевого пузыря, которых воспитывали как девочек.
Такой вариант событий также не исключается и у больных 46,XY с расстройствами полового развития, воспитанных как девочки, особенно при недостаточности 5α-редуктазы и 17-кетостероидредуктазы, когда ГМ плода может находиться под воздействием высокого уровня циркулирующих андрогенов. Причисление себя к мужскому гендеру нетипично для женщин с врожденной гиперплазией надпочечников.
Обычно это явление связано с задержкой гендерной самоидентификации, последствиями хирургического вмешательства на половых органах, неадекватно подобранной терапией ГКС с целью подавления надпочечниковых андрогенов.
У трансгендерных пациентов редко выявляются гормональные нарушения; негормональные механизмы регуляции гендерной идентичности до конца не изучены. Расстройства гендерной идентичности гораздо чаще встречаются среди однояйцевых, чем среди разнояйцевых, близнецов, что говорит о высокой степени наследственности. Согласно анатомическим исследованиям НС, опорные ядра конечной полоски обладают большим размером у мужчин и трансгендерных мужчин (female-to-male транссексуалы), чем у женщин и трансгендерных женщин (male-to-female транссексуалы).
Схожие результаты, в том числе в других участках ГМ, обладающих половым диморфизмом, подтверждены данными МРТ. Таким образом, расстройства гендерной идентичности можно рассматривать в контексте мозговых нарушений полового развития.
г) Диагностика. Ведение новорожденных с гениталиями промежуточного типа представляет для специалистов непростую задачу. Необходимо избегать определения пола, пока не будет проведена диагностика. Как правило, результаты тестов становятся известны за 24-48 ч, и родителям могут предоставить информацию о хромосомном и гонадном поле ребенка, анатомии внутренних половых органов.
Кроме того, врач должен помнить, что расстройства полового развития иногда сопряжены с угрожающими жизни биохимическими и анатомическими нарушениями. В частности, самая распространенная причина чрезмерно маскулинизированных наружных половых органов у девочек, сольтеряющая форма врожденной гиперплазии надпочечников, обусловленная недостаточностью 21-гидроксилазы, приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, гиповолемии и шоку.
В то же время мальчики с промежуточным типом строения гениталий могут страдать от липоидной гиперплазии надпочечников/сольтеряющей формы недостаточности 3/3-гидроксистероиддегидрогеназы (HSD3B2). У мальчиков с микропенисом не исключен пангипопитуитаризм; они находятся в зоне риска развития выраженной гипогликемии и гипонатриемии за счет низкого уровня кортизола (связанный с недостатком АКТГ), для них характерен низкий уровень гормона роста и вероятна врожденная гипоплазия надпочечников, в этом случае возможна надпочечниковая недостаточность.
Наконец, у пациентов с промежуточным типом строения гениталий имеется высокая вероятность наличия аномалий почек, а также хромосомных синдромов и обусловленных ими патологий.
1. Анамнез. При сборе акушерско-гинекологического анамнеза необходимо особое внимание уделить возможному воздействию факторов во время беременности, которые способны привести к нарушению половой дифференциации. В случаях новорожденных девочек с вирилизированными гениталиями ими могут выступать гестагенные ЛП. В случаях новорожденных мальчиков с не полностью маскулинизированными гениталиями мать могла находиться под действием ЛП ингибиторов 5α-редуктазы, передавшихся ей через организм мужчины, принимавших их по поводу лечения облысения/гиперплазии предстательной железы.
Необходимо выяснить, выполнялся ли амниоцентез/кариотипирование. При сборе семейного анамнеза нужно поинтересоваться о случаях рождения детей с промежуточным типом строения гениталий и случаях внезапной смерти, что натолкнет на предположение о недиагностированной сольтеряющей форме врожденной гиперплазии/ гипоплазии надпочечников.
2. Объективное обследование. При объективном осмотре обязательно отмечается размер полового органа (клитора/полового члена), степень кривизны (вентральный изгиб полового члена) и степень сращения лабиоскротальных складок. Необходимо выявить наружное отверстие уретры, тщательно пропальпировать область паховых каналов, половых губ и мошонки на предмет поиска половых желез.
Двусторонний крипторхизм даже на фоне нормального мужского фенотипа должен всегда предполагать обследование на предмет возможных расстройств полового развития.
3. Биохимические исследования у вирилизированных женщин. Обязательный диагностический минимум включает в себя определение базального уровня 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона сыворотки крови. Предпочтительно осуществить полный анализ гормонов коры надпочечников до и спустя 1 ч после адреналовой стимуляции 125-250 мкг косинтропином (АКТГ1-24). Исследования следует проводить в 1-е сут жизни новорожденного.
Результаты помогут установить дефекты стероидогенеза надпочечников (то есть врожденной гиперплазии надпочечников); недостаточность 21-гидроксилазы диагностируется на основе повышения 17-гидроксипрогестерона, при недостаточности 11β-гидроксилазы характерно повышение дезоксикортизола и 11-дезоксикортистерона.
4. Биохимические исследования у мужчин с недостаточной вирилизацией. У пациентов 46,XY с расстройствами полового развития необходимо исследовать функцию надпочечников и половых желез, а также показатели общего метаболизма андрогенов.
Применительно к нарушениям со стороны надпочечников при недостаточности 17α-гидроксилазы будет повышен уровень 11-дезоксикортикостерона и отношение прегненолона к 17-гидроксипрегненолону, при недостаточности HSD3B2 повышается уровень гидроксипрегненолона и дигидроэпиандростерон, при липоидной гиперплазии характерно снижение уровня всех стероидов.
Наиболее показательный метод выявления нарушений синтеза стероидов в половых железах — стимуляция ХГЧ (в/м 1500 ME на 1, 3 и 5-е сут с забором образца крови на 6-е сут). Впрочем, в случаях недостаточности 17-гидроксилазы и HSD3B2 поражаются как половые железы, так и кора надпочечников, поэтому установить диагноз часто помогает тест-стимуляция косинтропином.
Низкий уровень всех предшественников андрогенов позволяет говорить о липоидной гиперплазии/недостаточности 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы/общем снижении тестикулярной функции, например при агенезии яичек (синдром тестикулярной регрессии)/нечувствительности к гонадотропинам. Высокое содержание андростендиона по отношению к тестостерону указывает на недостаточность 17-кетостероидредуктазы (HSD17B3), высокий уровень отношения тестостерона к ДГТ — диагностический маркер недостаточности 5α-редуктазы.
Диагноз нечувствительности к андрогенам можно заподозрить у пациентов 46,XY, с промежуточным/женским типом строения внешних половых органов на фоне высокого уровня циркулирующего тестостерона и ДГТ.
5. Биопсия половых желез. Пациентам со смешанной дисгенезией гонад, овотестикулярными расстройствами полового развития, неясным диагнозом необходимо выполнять двустороннюю биопсию половых желез (гистологическая картина двух гонад часто не идентична). Половые железы в состоянии дисгенезии обладают высокой склонностью к малигнизации и зачастую подлежат удалению в раннем детском возрасте.
