Мышечные заболевания (миопатии) — нарушения структуры или функции скелетных мышц. Миопатии могут быть первичными и возникать изолированно или как часть мультисистемного расстройства.
а) Эпидемиология. Мышечные заболевания (табл. 1) по типу наследования — АуД, АуР, Х-сцепленные или материнские (митохондриальные). Факторы окружающей среды, провоцирующие миопатию, — недавняя инфекция, зарубежные поездки, воздействие ЛС, таких как статины, и злоупотребление алкоголем. ФН ускоряет развитие симптомов у пациентов с метаболическими миопатиями, воздействие холода и высокоуглеводной или богатой калием пищи → слабости при мышечных каналопатиях.
Распространенность мышечных заболеваний — 1:1000 человек, включая острые и преходящие расстройства (например, миозит, вызванный инфекционными или токсическими причинами); хронические воспалительные или генетические расстройства (проявления заболевания в течение десятилетий или всей жизни). Причиной преждевременной смерти при миопатиях могут быть нервно-мышечная слабость, вторичные респираторные инфекции или вовлечение других органов при развитии мультисистемных заболеваний. Поражение миокарда, встречаемое при некоторых заболеваниях мышц, → СН или ALTE (аритмии).
б) Патофизиология. Мышечные заболевания могут быть результатом анатомических нарушений или любого из физиологических процессов, необходимых для сокращения мышц, или генов, которые их контролируют. Скелетная мышца — часть двигательной единицы, состоящая из тела клетки переднего рога спинного мозга, ее аксона, нервно-мышечного соединения и скелетных мышечных волокон, иннервируемых одним аксоном, и скоординированная для эффективного сокращения мышцы и функционирования.
Количество мышечных волокон, иннервируемых каждой двигательной единицей, варьируется от нескольких волокон (например, в мышцах, контролирующих очень точные движения, таких как экстраокулярные мышцы) до >1000 (например, большие и мощные мышцы, контролирующие менее точные движения, такие как четырехглавые мышцы).
Скелетная мышца состоит из множества мышечных волокон. Мышечные волокна, представляющие собой многоядерные клетки, образованные слиянием миобластов в процессе развития, окружены плазматической мембраной, сарколеммой, которая окружена базальной пластинкой и эндомизиальной соединительной тканью. Группы мышечных волокон образуют пучки, окруженные перимизием, а группы пучков — эпимизием. Нервные ветви, кровеносные сосуды, мышечные веретена и жировые клетки находятся внутри соединительной ткани мышцы.
Каждое мышечное волокно состоит из миофибрилл, которые сами состоят из единиц повтора длиной в несколько микрон, называемых саркомерами. Саркомер состоит из белковых элементов, придающих мышечному волокну характерный полосатый вид. Каждый саркомер ограничен двумя Z-дисками. Z-диски состоят из множества белков, включая α-актинин. Исходящие из Z-диска тонкие нити состоят из актина, тропонина и тропомиозина, толстые нити — из миозина. Другие структуры включают субклеточные органеллы, в том числе митохондрии — основной источник энергии; эндоплазматический ретикулум и поперечные трубочки, сообщающиеся с внеклеточным пространством.
Мышечная функция (рис. ниже) зависит от химической энергии АТФ. В первые 30 мин постоянной активности АТФ вырабатывается в результате расщепления гликогена (гликолиза), а через 30 мин — β-окисления жирных кислот и окислительного фосфорилирования в митохондриях. Процесс, приводящий к мышечному сокращению, начинается с генерации потенциала действия мышечного волокна, который инициирует мышечное сокращение после распространения внутрь мышечного волокна через поперечные трубочки.
Строение мышцы
Высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума запускает серию направленных процессов → возбуждению и сокращению мышц. Кальций связывается с тропонином, который взаимодействует с тропомиозином → связыванию актина с миозином. Повторное образование и расщепление актин-тропомиозиновых поперечных мостиков в АТФ-зависимом процессе способствует перемещению толстых и тонких нитей и укорочению саркомера.
Структурная целостность поверхностной мембраны мышечного волокна поддерживается сетью белков внутри мышцы. Дистрофин — ключевой компонент субсарколеммального цитоскелета, в сочетании с несколькими гликопротеинами, называемыми саркогликанами (α, β, δ, γ), дистрогликанами (α, β) и синтрофинами (α, β1, β2), → комплекс дистрофин-саркогликан, связывающий сократительные элементы мышечного волокна с сарколеммой и внеклеточной базальной пластинкой. Базальная пластинка содержит несколько важных белков, таких как коллаген, фибронектин и ламинин (мерозин и родственные белки).
Промежуточные филаментные белки, в том числе десмин, соединяют Z-диск и другие органеллы с субсарколеммальным цитоскелетом.
в) Клинические проявления. Мышечные заболевания сопровождаются локализованной или диффузной мышечной слабостью, ↓ переносимости ФН, мышечной болью в состоянии покоя или вызванной ФН, увеличением или атрофией мышц, судорогами, замедленным расслаблением мышц или реже — миоглобинурией. Эти симптомы и признаки могут маскироваться другими неврологическими или системными состояниями у пациентов с мультисистемными заболеваниями.
1. Анамнез. Обследование пациентов с нервно-мышечными заболеваниями начинается с тщательного сбора анамнеза, общего физикального обследования и детального неврологического обследования. Возраст пациента при манифестации заболевания, скорость прогрессирования, характер заболевания (процесс эпизодический, статичный или прогрессирующий) — важные ДК. Врожденные миопатии и миопатии с началом в детском возрасте проявляются ↓ шевелений плода, родами в ягодичном предлежании, слабым криком или сосанием, задержкой моторного развития.
Слабость — наиболее распространенный симптом, другие симптомы: мышечная боль, непереносимость ФН, изменение мышечной массы (гипертрофия или атрофия), аномальная спонтанная мышечная активность, замедленное расслабление мышц, усталость или миоглобинурия. Слабость может быть относительно статичной, например при некоторых врожденных миопатиях, прогрессирующей, например при мышечных дистрофиях, перемежающейся, например при периодических параличах, флуктуирующей, например при расстройствах нервно-мышечного соединения, или вызванной ФН, например при метаболических миопатиях. Слабость в проксимальном отделе или в конечностях → возникновению трудностей при вставании с низких стульев, вставании из ванны или с автомобильного сиденья; подъеме и спуске по лестнице; приседаниях или при вставании с пола.
Проксимальная слабость в руках → трудностям при попытке дотянуться до полок, вымыть или расчесать волосы или поднять руки, чтобы надеть рубашку. Слабость дистальных отделов ног к затруднениям при ходьбе по неровным поверхностям, спотыканию о бордюры, затруднению стояния на носках или к «хлопающей ноге» из-за отвислой стопы. Слабость дистальных отделов верхних конечностей → сложностям при открывании банок, наборе текста на клавиатуре, письме или застегивании одежды. Двусторонняя лицевая слабость → затруднениям при свисте, надувании воздушных шаров или питье через соломинку. Вовлечение глазных мышц → птозу и диплопии. Слабость бульбарных мышц → затруднению с речью и глотанием, слабости мышц шеи («падающей голове»), слабости дыхательных мышц → ночной гиповентиляции или ДН.
При раннем выявлении прогрессирующая ДН поддается лечению с помощью неинвазивной вентиляции с положительным давлением.
Утомляемость и непереносимость ФН — многофакторные и неспецифические симптомы, так как встречаются не только при мышечных заболеваниях. По отдельности симптомы не указывают на первичное мышечное заболевание.
Мышечная боль — еще один неспецифический симптом, возникает из-за многих системных и психических заболеваний. Пациенты отмечают ноющую боль, мышечную скованность, онемение или жжение. Мышечные заболевания редко вызывают диффузную, генерализованную или постоянную мышечную боль. Мышечная боль без мышечной слабости — признак фибромиалгии или СХУ. Диффузная миалгия возникает при воспалительных заболеваниях мышц, таких как полимиозит или дерматомиозит, васкулит, вирусный или паразитарный миозит. Мышечная боль, вызванная ФН, предполагает наличие метаболической миопатии.
Мышечные судороги — непроизвольные болезненные сокращения, могут быть и у ЗЛ. Обезвоживание, почечная недостаточность и электролитный дисбаланс — другие причины мышечных судорог. Ригидность мышц возникает при воспалительных, метаболических и ионных заболеваниях, а также при рассеянном склерозе, ревматической полимиалгии и заболеваниях соединительной ткани.
Фасцикуляции вызваны спонтанным возбуждением мышечных волокон, которые иннервируются одной двигательной единицей. Фасцикуляции могут быть и у ЗЛ, возникая из-за стресса и повышенного потребления кофеина. Фасцикуляции в сочетании с мышечной слабостью предполагают заболевание клеток переднего рога спинного мозга. Миотония, часто описываемая как мышечная ригидность, характеризуется длительным сокращением и замедленным расслаблением мышц.
Миотония поражает конечности, лицевые или бульбарные мышцы → постоянному сокращению мышц конечностей, смыканию век или дисфагии. Миотоническая дистрофия, вызванная сокращением и замедленным расслаблением мышц, — наиболее распространенное заболевание мышц, но пациенты больше жалуются на слабость, чем на миотонию. Миотонии из-за натриевых и хлорных каналопатий могут быть инвалидизирующими. Пациенты, описывающие ограничение подвижности суставов рук, но не имеющие объективных признаков тяжелой миотонии, редко получают объяснение своих симптомов.
Тетания — тяжелая форма непроизвольного сокращения мышц. Тетания возникает у больных гипокальциемией и гипомагниемией, усугубляется метаболическим или дыхательным алкалозом.
Крайняя степень острого повреждения мышц (рабдомиолиз) миоглобинурии, при которой моча приобретает темно-коричневый или красный цвет. Требуется проведение ДД такого изменения от других причин пигментурии, например гемолиза или порфирии.
Подробный семейный анамнез включает вопросы: о мышечных заболеваниях, в том числе конкретные вопросы об использовании трости, бандажа или инвалидной коляски, наблюдались ли у членов семьи кардиомиопатия, СД или катаракта, были ли случаи скоропостижной смерти.
2. Физикальное обследование. При полном физикальном обследовании поиск ДК, свидетельствующих о каком-либо из системных заболеваний, связанных с миопатиями. Исследования кожи помогают выявить системное заболевание, такое как гелиотропная сыпь при дерматомиозите.
Каждому пациенту провести комплексное неврологическое обследование для исключения возможных нарушений ЦНС или периферической НС (табл. 2). Обследование начинается, как только пациент входит в кабинет. «Переваливающаяся» походка — признак слабости проксимальных мышц ног. Пациенты обследуются на наличие возможной слабости или атрофии лицевых мышц, птоза или характерных дисморфических признаков, таких как при миотонической дистрофии (рис. ниже), постановке клинического диагноза.
Миотоническая дистрофия у 50-летнего мужчины. Характерные особенности внешности: слабость лицевых мышц, атрофия височных и грудино-ключично-сосцевидных мышц, лобное облысение, что делает пациента похожим на монаха
Пациентов просят выполнить следующие движения: встать с корточек и пройти на носках, чтобы оценить наличие слабости в мышцах икр; пройти на пятках — слабость при тыльном сгибании стопы; встать — осанку и любые признаки ригидности мышц или сколиоза. Суставы следует двигать пассивно — оценка наличия контрактур.
Все группы мышц проверяют на наличие признаков непроизвольных движений, атрофии или гипертрофии. Мышцы пальпируют для оценки болезненности или необычной текстуры. Неспособность расслабить мышцы живота после перкуссии неврологическим молотком или неспособность расслабить пальцы после сильного сжатия — признаки миотонии.
Оценить силу (табл. 3) в каждой группе мышц. Мануальное мышечное тестирование менее информативно, чем наблюдение за поведением детей и младенцев (при игре с игрушками, вставании и ходьбе). Характер поражения мышц помогает в ДД конкретной миопатии.
г) Диагностика. Нейрофизиологическое тестирование, измерение кре-атинкиназы в сыворотке крови, биопсия мышц и генетическое тестирование помогают в ДД заболеваний мышц (табл. 4).
Расширенный анализ крови и уровни АЛТ, ACT и креатинина в сыворотке крови помогут оценить возможный системный процесс. ↑ СОЭ или уровень СРБ обнаруживаются при некоторых воспалительных миопатиях и типичны для заболеваний соединительной ткани. Дополнительные тесты для оценки пациентов с подозрением на воспалительную миопатию или заболевание соединительной ткани: антинуклеарные АТл, экстрагируемые ядерные АГн, RF, антинейтрофильные цитоплазматические АТл, анти-Jo-1, анти-Mi2, анти-MDA5, анти-3-гидрокси-З-метилглутарил-кофермент-А-редуктаза или АТл к частицам узнавания сигналов.
Мышечная изоформа креатинкиназы ↑ у пациентов с мышечными заболеваниями, нормальный уровень наблюдается при метаболических миопатиях и некоторых хронических миопатиях. Легкое или умеренное ↑ уровня креатинкиназы в сыворотке крови наблюдается у пациентов с периферической невропатией, радикулопатией и заболеваниями клеток переднего рога. Уровень креатинкиназы в сыворотке крови заметно ↑ при дистрофинопатиях, дисферлинопатиях, некоторых саркогликанопатиях, α-дистрогликанопатиях и при рабдомиолизе. Он ↓ позже при мышечной дистрофии по мере прогрессирования заболевания. При превышении верхнего предела нормы уровня креатинкиназы в сыворотке крови в ~10 раз, также ↑ уровни АЛТ, ACT и ЛДГ ↓ у некоторых пациентов первоначально ошибочно диагностируют гепатит до измерения уровня креатинкиназы в сыворотке крови.
Уровень лактата в крови может быть ↑ у пациентов с митохондриальной миопатией, нормальное значение не исключает этого диагноза. У пациентов с острой мышечной болью и/или слабостью следует провести анализ на электролиты и функциональные пробы ЩЖ.
При дерматомиозите — поиск основного ЗНО. При подозрении на митохондриальную цитопатию следует определить уровень лактата в сыворотке крови и/или ЦСЖ, на дефекты β-окисления жирных кислот — обследование ацилкарнитинового профиля.
1. Электромиография (ЭМГ). ЭМГ включает исследование проводимости нервов, ритмическую стимуляцию нервов и исследование мышц игольчатым электродом. Данные исследований нервной проводимости нормальные у пациентов с миопатиями. При миопатиях исследования мышц игольчатым электродом выявляет сложные, полифазные, низкоамплитудные потенциалы двигательных единиц. Миотония обусловлена периодической деполяризацией поверхностной мембраны мышечных волокон и характеризуется наличием нарастающих и убывающих ритмических разрядов или потенциалов фибрилляций во время проведения игольчатой ЭМГ.
Контрактуры не обнаруживаются при ЭМГ, но мышечные судороги вызваны высокоамплитудными, высокочастотными разрядами активности двигательных единиц. Данные ЭМГ могут быть в пределах нормы при некоторых фокальных миопатиях (например, при воспалительном миозите), при метаболических миопатиях и при некоторых врожденных миопатиях.
2. Генетическое тестирование. Широкое распространение молекулярно-генетического тестирования кодирующих последовательностей и полное секвенирование экзома произвело революцию в подходе к лечению пациентов с подозрением на наличие наследственных заболеваний мышц. Генетическое тестирование дистрофина позволяет выявить дефекты у 90-95% пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна и Беккера. Чувствительность полного секвенирования экзома ↑, если одновременно проходят тестирование несколько болеющих и здоровых членов семьи, тестируют более одной семьи. Пока еще не открыты гены, вызывающие мышечную дистрофию.
3. Биопсия мышц. Несмотря на достижения в области генетики и молекулярной биологии, биопсия мышц остается ключевым компонентом в ДД большинства заболеваний мышц. Место биопсии следует тщательно выбрать из клинически пораженной, но не слишком сильно вовлеченной мышцы. Для гистохимических исследований используют свежезамороженные срезы образцов, так как даже выраженные морфологические изменения могут быть не обнаружены в залитых парафином образцах ткани. Иммуноцитохимическая локализация специфических белков используется для ДД некоторых форм мышечных дистрофий. При метаболических миопатиях используются специфические гистохимические и биохимические методы. Генетический анализ мышечного образца более информативен, чем расширенный анализ крови, при митохондриальных миопатиях.
4. Лучевая диагностика. Эффективность КТ и МРТ мышц ограниченна при оценке мышечных заболеваний, исследования могут быть полезны для исключения аномалий спинного мозга (причина слабости), некоторых наследственных миопатий, связанных с паттернами атрофии и замещением мышц жиром. При пятнистой или очаговой воспалительной миопатии МРТ используется для выявления участка для биопсии мышц. Функциональную МРТ проводят пациентам с подозрением на митохондриальные нарушения.
