а) Эпидемиология и патофизиология. При метаболическом алкалозе первичным событием является повышение концентрации бикарбоната в плазме. В ответ на повышение системного уровня pH снижается альвеолярная вентиляция с целью увеличения рСО2, чтобы тем самым снизить уровень pH.
Однако респираторная компенсация обычно менее эффективна в случаях метаболического алкалоза, чем в случаях метаболического ацидоза. Факторы, способствующие этому, могут включать снижение рО2 при гиповентиляции, что является мощным стимулом для периферических хеморецепторов к усилению альвеолярной вентиляции, когда рО2 падает ниже ~60 мм рт.ст.
Второй механизм, который может притупить респираторную компенсацию, это внутриклеточный ацидоз в ЦНС на фоне гипокалиемии. При остром метаболическом алкалозе начальный парадоксальный ацидотический сдвиг уровня pH СМЖ, вторичный по отношению к внезапному увеличению рСО2, аналогичный щелочному сдвигу уровня pH СМЖ при остром метаболическом ацидозе, может активировать центральные хеморецепторы и усилить вентиляцию, несмотря на периферическую стимуляцию для уменьшения альвеолярной вентиляции.
При хроническом метаболическом алкалозе уровень pH СМЖ может вернуться к норме, поэтому дыхательный импульс полностью контролируется периферическими хеморецепторами. В результате респираторная реакция на метаболический алкалоз очень разнообразна: многие пациенты с метаболическим алкалозом поддерживают почти нормальный уровень рСО2, который редко поднимается >60 мм рт.ст.
Метаболический алкалоз требует фазы генерации, в которой новый НСО3- присоединяется к внеклеточной жидкости, и поддерживающей фазы, в которой поддерживается новая повышенная концентрация НСО3- в сыворотке. Без поддерживающей фазы почки с нормальной фильтрацией и канальцевыми функциями обладают высокой способностью выводить НСО3-, тем самым предотвращая алкалоз. Поддержание высокой концентрации НСО3- обычно происходит при обезвоживании, снижении СКФ, гипокалиемии и низком уровне хлоридов.
б) Метаболический алкалоз почечного происхождения с гиповолемией. Метаболический алкалоз почечного происхождения может быть результатом чрезмерной экскреции хлоридов с мочой, что чаще всего связано с приемом диуретиков, ингибирующих реабсорбцию Cl-. Потеря Cl- приводит к гипохлоремии с компенсаторным увеличением НСО3- в плазме для поддержания электронейтральности. Истощение внеклеточного объема стимулирует РААС, а высокая концентрация альдостерона, накладываясь на повышенную скорость потока мочи в дистальных отделах, приводит к увеличению экскреции К+ и гипокалиемии.
Обезвоживание и гипокалиемия усиливают проксимальную реабсорбцию НСО3- тем самым поддерживая алкалоз, а преренальное снижение скорости клубочкового кровотока ограничивает фильтрацию НСО3-.
Важные, но редкие генетические синдромы, характеризующиеся потерей хлорида мочи, включают синдром Барттера и синдром Гительмана. Синдром Барттера — это аутососмно-рецессивное состояние, сопровождающееся потерей солей, обусловленное истощением внеклеточного объема и чрезмерной потерей хлоридов с мочой, что приводит к гипокалиемии и гипохлоремическому метаболическому алкалозу. Происходят вторичное повышение уровня ренина и альдостерона в плазме, а также гиперплазия юкстагломерулярных клеток почек.
Синдром напоминает действие фуросемида на толстый восходящий каналец Генле; описываются генные мутации в котранспортере Na-K-2C1, калиевых каналах во внешнем медуллярном слое почек и хлоридных каналах. Поскольку реабсорбция кальция происходит в толстом восходящем канальце Генле, синдром Барттера, как и прием фуросемида, вызывает гиперкальциурию, нефрокальциноз и полиурию из-за снижения концентрационной способности мочи.
Синдром Гительмана — аутосомно-рецессивная причина потери внеклеточного объема жидкости, потери хлорида мочи и гипокалиемического метаболического алкалоза. Это происходит из-за инактивирующих мутаций в гене SLC12A3, кодирующем тиазид-чувствительный котранспортер NaCl в дистальных канальцах почек. Концентрационная способность мочи сохраняется, и у пациентов наблюдается гипокальциурия, поскольку снижение реабсорбции NaCl в дистальных канальцах вызывает уменьшение экскреции кальция. Гипомагниемия может быть тяжелой.
в) Метаболический алкалоз непочечного происхождения с внеклеточной гиповолемией. Метаболический алкалоз может развиться в результате потери Cl- через ЖКТ при рвоте, назогастральной эвакуации и секреторной диарее. В таких случаях внеклеточный объем обычно сокращается, развивается гипохлоремия, а уровень хлоридов в моче обычно составляет <20 мЭкв/л.
При синдроме Золлингера-Эллисона чрезмерная секреция желудочной кислоты, вызванная гастрином, может привести к кислому стулу с высоким содержанием хлоридов. Диарея не вызывает метаболического алкалоза, если соотношение электролитов [(Na+ + К+) - Cl-] в стуле меньше, чем НСО3-в плазме.
Инфекционный гастроэнтерит, врожденная хлори-дорея и ворсинчатые аденомы также вызывают потери хлоридов с калом. Врожденная хлоридорея — это аутосомно-рецессивное заболевание, сопровождающееся нарушением апикального обмена Cl-/НСО3- в кишечнике, обусловленным геном аденомы с пониженной регуляцией (DRA).
При рвоте исходным событием является потеря HCl. Секреция HCl в просвет желудка париетальными клетками сочетается с абсорбцией НСО3- в обмен на хлорид в базолатеральной мембране. Когда желудочная кислота секретируется в обычном режиме, небольшое увеличение сывороточного НСО3- выходит в мочу и вызывает «щелочной прилив». Однако при рвоте чистая потеря HCl вызывает алкалоз. Первоначально повышенное содержание НСО3- фильтруется клубочками и выводится с мочой вместе с Na+ и К+; начинает развиваться истощение объема жидкости.
По мере продолжения рвоты уменьшение внеклеточного объема жидкости нарастает, клубочковая фильтрация падает, фильтрация НСО3- ограничивается, уменьшение объема жидкости активирует РААС, увеличение проксимальной реабсорбции жидкости и НСО3-, дистальная реабсорбция Na+ увеличивается под влиянием альдостерона, и массивная секреция Н+ усиливает реабсорбцию НСО3-. Эти эффекты уменьшают почечную потерю Na+, но за счет поддержания метаболического алкалоза.
Значительные потери К+, которые происходят в результате бикарбонатурии и гиперальдостеронизма, приводят к гипокалиемии, которая на самом деле является следствием почечных, а не желудочно-кишечных потерь в результате попыток поддерживать внеклеточный объем. Гипокалиемия дополнительно увеличивает проксимальную реабсорбцию NaHCO3, дистальную секрецию Н+ и реабсорбцию К+, все за счет дальнейшей реабсорбции НСО3-.
В новом устойчивом состоянии после прекращения рвоты или назогастральной эвакуации развивается парадоксальная ацидурия метаболического алкалоза, когда реабсорбция НСО3- завершается, а моча содержит низкие уровни Na+, К+ и Cl-. У пациента могут наблюдаться гиповолемия, гипокалиемия и алкалемия, но поскольку уровни Na+, К+ и КЩС неразрывно связаны, обычно нет опасного для жизни уменьшения объема, дефицита калия и алкалемии.
Большинство непочечных метаболических алкалозов с гиповолемией вызвано желудочно-кишечными потерями. Однако у некоторых пациентов с муковисцидозом может развиться гипохлоремический алкалоз в результате чрезмерного содержания хлоридов в поте, что обусловлено мутацией гена CFTR.
Потовая железа, как и основная клетка канальцев почек, содержит чувствительный к альдостерону ENaC, поэтому абсорбция Na+ из протока железы делает просвет электроотрицательным. Когда при муковисцидозе абсорбция Cl- снижается, просвет становится более отрицательным, тем самым уменьшая уровни Na+, Cl- и абсорбцию жидкости, приводя к формированию соленого пота; пропорционально большая потеря Cl- вызывает гипохлоремический метаболический алкалоз.
г) Метаболический алкалоз почечного происхождения с гиперволемией и гипертонией. Почечные состояния, вызывающие метаболический алкалоз и гиперволемию, обусловлены пропорционально большим увеличением реабсорбции Na+ по сравнению с необходимым уровнем для поддержания устойчивого натриевого баланса, а не первичной потерей аниона Cl-. По мере реабсорбции Na+ электронейтральность сохраняется за счет увеличения концентрации НСО/ в плазме, баланс Cl- в норме, Cl- появляется в моче, гипохлоремия отсутствует.
В почках потеря чистой кислоты в виде NH4Cl сверх производимой вызывает метаболический алкалоз, при котором новый бикарбонат образуется при секреции протонов дистальным отделом нефрона через Н+-АТФазы.
Затем Н+ соединяется с NH3 с образованием NH4+ в моче.
Na+ реабсорбируется независимо от Cl- в кортикальном собирающем протоке через чувствительные к альдостерону клетки, содержащие ENaC. Когда Na+ реабсорбируется основными клетками кортикального собирательного протока, просвет канальца становится электроотрицательным и стимулирует секрецию как К+, так и Н+ электрогенными Н+-АТФазами. Поскольку НСО3- остается в просвете, секретируемые протоны завершают реабсорбцию НСО3-. Дополнительные секретируемые протоны соединяются с NH3 и фосфатами и приводят к чистой экскреции кислоты.
Любое усиление дистального секреторного механизма Н+ будет производить больше чистой кислоты в моче; будет генерироваться больше нового НСО3- и возвращаться в увеличившуюся внеклеточную жидкость — разовьется метаболический алкалоз. Повышенная концентрация НСО/ в плазме будет отфильтрована, но учитывая стимула к увеличению проксимальной реабсорбции НСО3-, НСО/ будет проходить дистальнее для реабсорбции за счет повышенной секреции Н+ собирающего протока. Вначале развивается умеренный алкалоз, но повышенная реабсорбция Na+ в кортикальном отделе собирательного почечного канальца приведет к увеличению секреции К+ и гипокалиемии.
Гипокалиемия увеличивает способность к проксимальной реабсорбции НСО3-, тем самым противодействуя эффекту увеличения объема, так что дистальная доставка НСО3- уменьшается. Более высокая, чем обычно, секреция дистального Н+ титрует буферные системы мочи, поэтому в дальнейшем образуется новый НСО3- с усугублением алкалоза. Метаболические алкалозы при гиперминералокортикоидных синдромах поддерживаются гипокалиемией.
д) Метаболический алкалоз непочечного происхождения с эуволемией или гиперволемией. Если у пациента, страдающего алкалозом, нет гипохлоремии, электронейтральность должна поддерживаться за счет истощения альтернативного аниона или чрезмерной концентрации катиона. Примером метаболического алкалоза, обусловленного истощением нехлоридных анионов, является гипопротеинемический алкалоз с гипоальбуминемией и уменьшенной анионной разницей. Баланс хлоридов остается в норме, и они присутствуют в моче.
Алкалоз может быть результатом добавления щелочных солей органических анионов. Нормальный ответ на прием NaHCO3 — быстрое ощелачивание мочи вследствие неизменного порога реабсорбции НСО3-. Однако заметный избыток НСО3-, который может быть введен в попытке подщелочить мочу пациента, увеличивает объем и вызывает алкалемию, особенно при наличии истощения объема или низкой клубочковой фильтрации. Молочно-щелочной синдром, обычно наблюдаемый, когда пациенты с почечной недостаточностью употребляют молоко/антациды кальция, сопровождается гиперкальциемией, алкалемией и нормальной концентрацией хлоридов.
Другие ситуации, в которых прием солей щелочных металлов приводит к метаболическому алкалозу, включают введение больших количеств натриевых солей метаболизируемых органических соединений, таких как ацетат, цитрат, лактат и бикарбонат; переедание солей ацетата; хронический перитонеальный диализ с ацетатным/лактатным диализатом; чрезмерное переливание крови/плазмаферез, при котором вводится большое количество цитрата, используемого в качестве антикоагулянта.
е) Клинические проявления. Умеренный метаболический алкалоз до pH 7,50 обычно протекает бессимптомно. Однако когда уровень pH >7,55, сам алкалоз и компенсаторная гиповентиляция часто сопровождаются метаболической энцефалопатией. Симптомы включают состояние спутанности и помутнения сознания, делирий и кому. Порог судорожной готовности снижен; наблюдаются тетания, парестезии, мышечные спазмы и другие симптомы низкого содержания кальция. У пациентов с гипокальциемией эти признаки могут наблюдаться при значениях pH >7,45. Другие признаки включают сердечные тахиаритмии и гипотензию. Производство лактата увеличивается в результате усиленного анаэробного гликолиза.
ж) Диагностика. При диагностике причины метаболического алкалоза важно определить чувствительность к хлоридам. Метаболический алкалоз обычно делится на две категории в зависимости от чувствительности к хлоридам (см. табл. 2). Метаболический алкалоз, чувствительный к хлоридам, сопровождается истощением внеклеточной жидкости и хлоридов и наблюдается в случаях потери желудочного сока и применения диуретиков. Диагностический ключ кроется в электролитах сыворотки крови. НСО3- увеличивается с соответствующим падением уровня хлорида в сыворотке (гипохлоремический алкалоз).
Нечувствительный к хлоридам метаболический алкалоз наблюдается у пациентов с увеличением внеклеточной жидкости при таких состояниях, как первичный альдостеронизм и гипокалиемия. Поступление ионов водорода в клетки также может привести к метаболическому алкалозу у пациентов с гипокалиемией.
Рвота, назогастральная эвакуация и диарея обычно являются очевидными источниками метаболического алкалоза. Однако синдром Золлингера-Эллисона, ворсинчатые аденомы и ВИПомы могут быть трудны для диагностики при отсутствии настороженности в отношении данных заболеваний.
Пациенты с гипокалиемическим метаболическим алкалозом (рис. ниже) с нормальным/низким АД и концентрацией хлоридов в моче >25 мЭкв/л могут тайно принимать диуретики, например фуросемид/тиазиды; анализ на диуретики может зафиксировать присутствие данных ЛП. Если результат отрицательный, следует рассмотреть вероятность наличия синдрома Барттера/Гительмана. Синдром Барттера встречается реже, обычно более тяжелый и проявляется у молодых пациентов. Наличие гиперкальциурии способствует диагностике синдрома Барттера, тогда как гипокальциурия и гипомагниемия предполагают синдром Гительмана.
Обследование пациента с гипокалиемическим метаболическим алкалозом
Конкретные причины почечного алкалоза с гиперволемией и АГ можно классифицировать по уровням ренина и альдостерона. Первичное повышение уровня ренина при вторичном повышении уровня альдостерона можно наблюдать у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии, секретирующими ренин опухолями почек и злокачественной АГ. Низкий уровень ренина и повышенный уровень альдостерона характерны для первичного гиперальдостеронизма, вызванного аденомой/гиперплазией надпочечников. Активация кортизолом минералокортикоидных рецепторов обычно ограничивается его преобразованием в неактивный кортизон внутриклеточным ферментом 11β-гидроксистероид-дегидрогеназой 2-го типа.
Однако высокий уровень кортизола с гиперволемией наблюдается при гиперкортицизме и опухолях, секретирующих АКТГ. Ингибирование этого фермента также приведет к низкому уровню ренина, низкому уровню альдостерона и гипокалиемическому алкалозу. Причинами этого ферментного блока являются как генетические мутации (синдром кажущегося избытка минералокортикоидов), так и избыточное потребление глицирризиновой кислоты, обнаруженной в солодке и анисовой кислоте. Другой причиной АГ с гипокалиемическим алкалозом, но с низким уровнем ренина и альдостерона является синдром Лиддла, при котором активирующая мутация в натриевом канале кортикального отдела собирающего почечного канальца (ENaC) приводит к повышенной реабсорбции Na+.
Метаболический алкалоз может развиться без гиперволемии, когда нереабсорбируемый анион представлен в просвете кортикального отдела собирающего канальца. Нитраты, сульфаты и некоторые АБ, например Нафциллин, карбенициллин и тикарциллин, могут вызывать секрецию К+ и Н+ по мере реабсорбции Na+. Алкалоз может быть вызван местным применением нитрата серебра в случаях с жертвами ожогов.
з) Лечение. У пациентов, чувствительных к хлоридам (см. табл. 2), лечение направлено на увеличение экскреции бикарбоната с мочой. У пациентов с алкалозом от легкой до умеренной степени снятие ограничений потребления соли и введение калия хлорида эффективны для увеличения почечной экскреции НСО3-. Дефицит К+, вероятно, будет составлять не <100 мЭкв на каждое снижение уровня калия в сыворотке на 1 мЭкв/л. Если не восполнить запасы хлорида калия, увеличение фильтрации и проксимальной реабсорбции приведет к серьезной потере калия, поскольку развивается бикарбонатурия и сохраняются эффекты альдостерона.
Кроме того, полное исчезновение алкалоза не произойдет, пока не нормализуется уровень К+. У пациента с почечной недостаточностью и рвотой повышение НСО3- может быть более серьезным ввиду сниженной фильтрации НСО3-. При увеличении объема и алкалоза ацетазоламид можно назначать с осторожностью, контролируя его потенциал увеличивать потерю К+. Если этот ЛП не работает, можно с осторожностью использовать разбавленные растворы HCl (0,1 н. HCl). Количество необходимого Н+ (мЭкв) можно рассчитать как умножение желаемого изменения концентрации НСО3- в сыворотке (мЭкв/л) на 0,5 МТ (кг).
Вполне вероятно, что этот расчет будет завышать количество кислоты, необходимое для коррекции, поэтому перед пересчетом следует вводить не >1/3 количества во избежание метаболического ацидоза. Полная коррекция НСО3- не должна быть целью. При отсутствии почечной недостаточности введение ацетазоламида внутривенно (250-500 мг Q8H) может быть эффективным, но может значительно увеличить потери К+.
Пациенты, не реагирующие на хлориды (см. табл. 2), - это пациенты с избытком минералокортикоидов. У них метаболический алкалоз можно уменьшить за счет замещения калия или блокирования реабсорбции Na+ антагонистами альдостерона, такими как спиронолактон, внутрь с 25 мг/амилорид, внутрь с 5 мг. Индометацин эффективно применяется при синдроме Барттера, взаимодействуя с PgE2, что способствует большей реабсорбции NaCI в толстой части восходящего колена. Синдромы Гительмана и Барттера лучше всего лечить комбинациями [хлорид калия + калийсберегающий диуретик + магний].
Видео респираторный и метаболический алкалозы в анализах
