Neisseria meningitidis (менингококк) является причиной эпидемического бактериального менингита, молниеносного сепсиса (менингококцемии), умеренной бактериемии и, реже, очаговой инфекции (пневмонии, септического артрита, гнойного перикардита, уретрита и конъюнктивита).
В РФ выделяют локализованную и генерализованную формы менингококковой инфекции. К первой относят менингококконосительство и менингококковый назофарингит, ко второй — менингококцемию (фульминантную и другие формы), менингит, смешанную форму и другие формы: артрит, иридоциклит, пневмония и эндокардит*.
P.S. * Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. С. 468-483.
а) Этиология. N. meningitidis — грамотрицательная β-протеобактерия семейства Neisseriaceae, диплококк, аэроб. Данное семейство также включает Neisseria gonorrhoeae — возбудитель гонореи. Менингококк представляет собой часто встречающийся комменсал ВДП человека, но также способен вызывать локализованные и тяжелые инвазивные заболевания у человека. Воротами инфекции у человека являются слизистые оболочки ротоглотки, иногда — прямой кишки и МПС.
Имеется 12 подтвержденных серогрупп N. meningitidis, основанных на различных структурах капсульных полисахаридов, но только шесть серогрупп (А, В, С, W, X, и Y) вызывают инвазивную менингококковую инфекцию (рис. 1). Высокопатогенные менингококки также различаются по генетически определенным клональным комплексам и генотипам, которые могут появиться и распространиться во всем мире. Анализ основ менингококковой инфекции позволил расширить представления об эволюции и патогенезе бактерий, механизмах резистентности к АБ, врожденных и адаптивных иммунных реакциях человека, а также о разработке вакцин.
Рисунок 1. Современная эпидемиология менингококковой инфекции (глобальное распространение основных серогрупп, вызывающих заболевание в регионах)
б) Эпидемиология. N. meningitidis вызывает чувство страха у различных групп населения на протяжении >200 лет и известна как причина заболевания, способного протекать в фульминантной форме с быстрым смертельным исходом, а также приводить к формированию инвалидности. Начиная с первых описаний вспышек в 1805 г. в Женеве и в 1806 г. в Нью-Бедфорде штата Массачусетс, менингококк установлен как причина спорадических случаев, эпидемических вспышек, эпидемий и пандемий менингита и септицемии, несколько реже пневмонии и других локализованных форм инфекции.
По оценкам, во всем мире ежегодно заболевают 500 000-1 000 000 человек, хотя благодаря распространению вакцинации в настоящее время заболеваемость снизилась. Наиболее неблагополучными регионами являются страны Африки, расположенные к югу от Сахары, где уровень заболеваемости составил 3-10:100 000 населения. С 1905 г. сезонный рост заболеваемости и циклические пандемии, вызванные серогруппой А, в странах Африки к югу от Сахары возникают каждые 8-10 лет. Во время эпидемий и циклических пандемий уровень заболеваемости в течение нескольких недель может возрасти до 1:1000 населения.
Введение в практику в 2010 г. новой конъюгированной менингококковой вакцины против серогруппы А привело к исчезновению вспышек данной серогруппы в регионе, но продолжают отмечаться менее тяжелые вспышки, вызванные серогруппами С, X и W. Эпидемические вспышки менингококковой инфекции, особенно в развивающихся странах, носили катастрофический характер и внесли свой вклад в круговорот нищеты, а следовательно, в дезорганизацию социальных структур.
Хотя общая заболеваемость снижается, остаются спорадические случаи менингококковой инфекции с отдельными или кластерными вспышками в США, Канаде, Мексике, Европе, Японии, Австралии, Китае, России, Южной Америке (Чили, Бразилии, Аргентине), Индии, Юго-Восточной Азии и других странах. Общая заболеваемость в этих странах в настоящее время колеблется в пределах 0,1-2:100 000 населения. Введение в практику и широкое распространение нового менингококкового конъюгата ACWY и вакцин против серогруппы В способствовали уменьшению общей заболеваемости, хотя она уже постепенно снижалась еще до применения новых вакцин.
В США в 2009-2013 гг. случаи, связанные со вспышками менингококковой инфекции, составили ~5% от всех случаев заболевания. Вспышки менингококковой инфекции в различных организованных коллективах и высших учебных заведениях в основном вызывались серогруппой В, тогда как серогруппа С была основной причиной семейных эпидемических очагов инфекции. Наиболее высокий уровень заболеваемости менингококковой инфекцией отмечается у детей младше 4 лет (чаще серогруппа В) и подростков, но при спорадических случаях 1/2 пациентов составляют взрослые.
в) Патофизиология. У взрослых N. meningitidis передается в результате тесного контакта при вдыхании крупного аэрозоля или через слюну. Колонизация N. meningitidis слизистого эпителия ВДП или других слизистых поверхностей (например, ротоглотки) является первым этапом установления статуса носителя инвазивной менингококковой инфекции. Инфицирование менингококком в результате контакта с выделениями может привести к транзиторному, хроническому носительству или инвазивному заболеванию.
Объем инокулята, необходимый для трансмиссии, неизвестен. Инвазивная менингококковая инфекция обычно развивается в пределах 14 дней после инфицирования. Менингококки могут быть обнаружены в органах МПС и в прямой кишке, при этом они могут передаваться половым путем.
Первичный контакт менингококков с клетками слизистого эпителия осуществляется посредством пилей IV типа. Эти структуры обеспечивают подвижность («судорожную моторику») для проникновения в слизистую оболочку и являются начальными адгезинами для эпителиальных клеток человека. Менингококки размножаются и формируют небольшие колонии на поверхности эпителиальных клеток, не имеющих ресничек. Из колоний они могут диссеминировать путем посттрансляционных модификаций гликана пилей и мигрировать к соседним клеткам посредством движения пилей. Менингококки также способны распространяться из носоглотки к соседним эпителиальным поверхностям и иногда вызывать локализованную инфекцию, включая пневмонию, синусит и средний отит.
Более редкие локализованные формы инфекции включают конъюнктивит, уретрит и проктит.
Плотная адгезия менингококков к эпителиальным клеткам хозяина приводит к формированию кортикальных бляшек из эпителиальных клеток и вызывает рекрутинг факторов, отвечающих за образование и расширение псевдоподий эпителиальных клеток, способных прочно связывать менингококки. Прочная связь менингококков с эпителиальными клетками осуществляется компонентами поверхностной мембраны менингококка, включающими белки мутности Ора и Орс, с CD66/канцероэмбриональными АГн-связанными молекулами клеточной адгезии и интегринами соответственно, на поверхности клеток человека. Другие менингококковые медиаторы эпителиальных клеток включают менингококковый адгезии NadA и менингококковый липосахарид.
Формирование протрузий и оснований псевдоподий из мембраны эпителиальной клетки осуществляется путем образования специфических молекулярных комплексов, включающих линкеры эрзин и моэзин, наряду с кластеризацией нескольких интегральных мембранных белков, включая CD44, внутриклеточную молекулу адгезии 1, и кортикальной полимеризацией актина. Эти явления могут привести к интернализации N. meningitidis в эпителиальных клетках (рис. 2). Внутриклеточные менингококки находятся внутри мембранной вакуоли и способны к транслокации через эпителиальные слои в пределах 18-40 ч.
Рисунок 2. Процесс менингококковой колонизации и инвазии в носоглотку человека. А. Адгезия и внедрение клеточных микроволокон. B. Формирование микроколоний. C. Формирование скопления бактерий и плотное прилипание. D. Инвазия эпителиальных клеток человека
Менингококки способны к внутриклеточной репликации (отчасти благодаря защитной капсуле) и могут выживать в микроаэрофильных условиях, используя лактат в качестве источника углерода, а также обладают способностью присоединять железо через специализированные транспортные системы.
Менингококки могут пересекать поверхности слизистых оболочек, поступать в кровоток и в некоторых случаях вызывать генерализованную инфекцию. Риск менингококковой инвазии могут повысить повреждение поверхности слизистой оболочки коинфекцией, высушивание (например, при очень низкой влажности) или воздействие дыма. Аналогичные молекулярные взаимодействия, отмеченные между менингококками и эпителиальными клетками, также возникают и при контакте с клетками эндотелия, при этом менингококки могут преодолевать гематоменингеальный барьер, возможно, в сосудистых сплетениях или в результате открытия межклеточных соединений, проникать и размножаться в субарахноидальном пространстве, что приводит к развитию менингита.
В сосудистом русле и в СМЖ интенсивное размножение бактерий приводит к выраженному воспалительному ответу со значительным повышением уровней ФНО-α, IL (1β, 6, 8 и 10), различных хемокинов и других медиаторов воспаления.
Резистентность менингококков к опосредованному комплементом лизису или фагоцитозу вызвана экспрессией капсулы, липоолигосахаридом и несколькими поверхностными белками (биотинсвязывающим белком, NspA, Орс, NalP). Менингококковый эндотоксин, высвобождающийся микровезикулами мембраны, играет ключевую роль в развитии воспаления при менингококцемии и менингококковом менингите. Менингококковый липид А несет основную часть ответственности за биологическое действие и токсичность менингококкового эндотоксина.
Толл-подобный рецептор 4 (TLR-4) имеет решающее значение для формирования естественного иммунного ответа на бактериальные эндотоксины, и менингококковый эндотоксин не является исключением. Активация TLR-4 эндотоксином требует соединения со вспомогательным белком MD-2 (N-гликозилированным белком, 19-27 кДа), экспрессируемым как в растворимой, так и в связанной с мембраной форме. Связывание эндотоксина с MD-2 в ассоциации с TLR-4 приводит к димеризации или олигомеризации двух и более TLR-4 с последующей активацией клеток и высвобождением цитокинов и хемокинов.
В отличие от инвазивного заболевания, бессимптомное носительство N. meningitidis выявлено у 8-25% ЗЛ. На носительство менингококка влияют возраст, личные контакты, пребывание в людных местах (барах, общежитиях), а также вакцинация или ХПр в сообществе. О вариабельности уровней носительства сообщалось даже во время эпидемий. Менингококковое носительство является динамическим процессом, оно реже встречается у детей младшего возраста (<3% с преобладанием Neisseria lactamica), чем у более старших детей; наиболее высокие показатели отмечены у подростков (7-37%), при этом оно повышено в закрытых группах (таких как военные призывники, паломники хаджа). Частота носительства 36-71% была отмечена у военных призывников.
Повреждение ВДП коинфекцией (микоплазмозом, гриппом и другими ОРВИ), курение, очень высокая влажность, сухость слизистых поверхностей и вызванные пылью травмы предрасполагают как к носительству менингококков, так и к заболеванию.
Носительство менингококков также было связано со статусом выделителя гликопротеина группы водорастворимых АГн группы крови АВ0, а также с этническим происхождением. В широком исследовании в Великобритании было показано, что социальное поведение (пребывание в пабах и клубах, поцелуи, курение или статус пассивного курильщика) в высокой степени связано с риском носительства менингококков. Носительство может быть транзиторным или продолжаться в течение дней, недель или месяцев и представляет собой процесс иммунизации, приводящей к защитному иммунитету (такому как бактерицидное действие сыворотки против менингококков).
Отсутствие защитных бактерицидных АТл представляет наиболее важный предрасполагающий фактор для развития инвазивных форм менингококковых инфекций. Также могут внести вклад в развитие и тяжесть течения заболевания недостаточность комплемента (врожденная или приобретенная, как в случае ингибитора комплемента экулизумаба), генетический полиморфизм и другие кофакторы организма-хозяина. Исчезновение защитных материнских АТл повышает риск для младенцев и детей младшего возраста. Также повышает риск врожденный или приобретенный дефицит АТл.
Опсонизация и фагоцитоз вносят вклад в механизмы защиты организма-хозяина, что было показано снижением частоты заболевания после вакцинации против менингококковой инфекции у пациентов с дефицитом терминальных компонентов комплемента.
Быстропрогрессирующая, фатальная менингококцемия может возрастать у пациентов с отсутствием пропердина, что представляет значительный риск рецидивирующей менингококковой инфекции у пациентов с дефектами выработки терминальных компонентов комплемента (С5-С9) и дефицитом С3.
С повышенным риском связан полиформизм в генах, кодирующих Fcy-рецептор II (CD32); Fcγ-рецептор III (CD16); лектин, связывающий маннозу; TLR-4 и ген адренорецептора β2. Связывающий маннозу лектин является плазменным опсонином, инициирующим активацию комплемента. В некоторых исследованиях показано, что специфический полиморфизм гена чаще определяется у детей с менингококковой инфекцией, чем в группе контроля. Считается, что концентрации активатора ингибитора 1 плазминогена влияют на тяжесть течения и летальность при менингококковом сепсисе, если предположить, что нарушение фибринолиза является важным фактором патофизиологии процесса.
Менингококковая инфекция также связана с иммунодепрессивными состояниями, такими как нефротический синдром, врожденная или приобретенная гипогаммаглобулинемия, спленэктомия и ВИЧ-инфекция/СПИД (~10-кратное повышение риска спорадических случаев менингококковой инфекции). Однако документальное подтверждение повышения частоты эпидемических вспышек менингококковой инфекции в странах с очень высоким уровнем распространения ВИЧ-инфекции отсутствует.
Менингококки способны к быстрому размножению в сосудистом русле и СМЖ с расчетным временем удвоения у некоторых пациентов 30-45 мин. Высвобождение высоких уровней медиаторов воспаления, таких как менингококковый эндотоксин, в ССС или СМЖ запускает усиленный выброс хемокинов, цитокинов, брадикинина и окиси азота. В результате этого возникают расширение сосудов, гиповолемия, повышенная проницаемость капилляров и значительное снижение функции миокарда. В более поздней стадии значительная активация комплемента способствует увеличению проницаемости эндотелия и расслаблению гладкой мускулатуры сосудистой стенки в результате продукции высоких уровней анафилатоксинов (С3а и С5а).
Синдром капиллярной утечки приводит к перемещению альбумина и воды через измененную капиллярную стенку в экстраваскулярное пространство. У пациента с молниеносной менингококцемией во внесосудистых тканях аккумулируется большой объем жидкости.
Основные причины смерти от менингококцемии — циркуляторный коллапс и СПОН. При менингите преобладающей причиной заболеваемости и смерти является ОГМ.
Раскрытие патогенных механизмов этого тяжелого, эволюционно успешного облигатного патогена имеет большое значение для изучения сепсиса у человека наряду с его профилактикой вакцинами, активными в отношении патогенов слизистой оболочки.
д) Клинические проявления. Менингококки вызывают менингит (37-50% случаев), септицемию (менингококцемию, 10-18% случаев) или оба эти состояния (7-12% случаев). Менее частыми состояниями являются умеренно выраженная бактериемия или пневмония (10% случаев) и (в <5% случаев) септический артрит, перикардит, хроническая бактериемия или конъюнктивит. Реже менингококки вызывают уретрит или проктит, хотя о вспышках менингококкового уретрита недавно сообщалось в США и в Европе.
При эндемичных и эпидемических вспышках заболеваниях геморрагические кожные проявления у пациентов с генерализованной менингококковой инфекцией (петехии, пурпура; рис. 3) отмечены с частотой 28-77% случаев при поступлении, однако эти нарушения могут быть плохо различимы или отсутствовать у пациентов с темным цветом кожи.
Рисунок 3. Клинические проявления менингококковой инфекции. А, В. Макулезная и петехиальная сыпь при менингококковой бактериемии. C. Молниеносный менингококковый сепсис с экхимозами. D Дигитальный некроз при менингококцемии. E. Кровоизлияния в надпочечники при фульминантной форме менингококцемии
Геморрагические элементы иногда появляются на слизистых оболочках или склерах, но чаще они преобладают на конечностях. Петехии при менингококцемии обычно обширнее и имеют более выраженный синий оттенок, чем точечные петехии при тромбоцитопении или при лейкоцитокластических васкулитах, вызванных другими инфекциями или ЛП. Проявление менингококковой бактериемии также может быть представлено макулезной сыпью, не бледнеющей при надавливании. Прогрессирующие экхимозы и пурпура (диаметр >10 мм) отмечаются в основном у пациентов с менингококцемией и ДВС, но в течение первых 12 ч заболевания они могут отсутствовать. В дополнение к васкулитам другие состояния для ДД с менингококцемией включают ПЛСГ и энтеровирусные инфекции.
Менингит является наиболее распространенной клинической формой генерализованной менингококковой инфекции. Характерными признаками являются головная боль, лихорадка, кожная сыпь, менингеальный синдром и изменение психического состояния; в то же время сыпь может отсутствовать, и клиническая картина может быть схожа с пневмококковым или бактериальным менингитом, вызванным другими причинами, вирусным менингитом или ранними стадиями энцефалита. Менингококковая пневмония при менингококцемии чаще всего связана с серогруппами Y и W и распространена преимущественно среди подростков и взрослых, особенно у лиц пожилого возраста (1/3 случаев возникает в возрасте >65 лет).
Также могут встречаться изолированные перикардит или септический артрит, а аутоиммунные или АТл-опосредованные полиартриты могут наблюдаться в период восстановления после инвазивной менингококковой инфекции. Хроническая менингококцемия может проявляться субфебрильной ТТ и полиартритами, которые могут быть ошибочно приняты за РА.
е) Диагностика. Клиническая диагностика менингококкового менингита основывается на наличии лихорадки, сыпи, менингеальных знаков и изменения психического состояния. Ранняя клиническая диагностика менингококцемии является сложной задачей, поскольку сыпь, менингеальные знаки и лихорадка могут отсутствовать. Течение заболевания может быть молниеносным (<24 ч) и на ранних стадиях протекать под маской вирусных инфекций, таких как энтеровирусная инфекция или грипп. В связи с этим раннее выявление и лечение заболевания могут вызывать затруднения.
Возможно наличие основных симптомов сепсиса (тошнота и рвота, головокружение, раздражительность, боли в нижних конечностях, похолодание кистей и стоп, неестественный цвет кожи).
Вместе с тем эти симптомы (в отличие от лихорадки и сыпи) не следует рассматривать в качестве специфических признаков. Родителям и родственникам следует посоветовать раздеть и осмотреть лихорадящего ребенка, подростка или взрослого на предмет наличия сыпи, а врачи и другие медицинские работники должны внимательно относиться к опасениям родителей, родственников или сиделок по поводу резкого или быстрого ухудшения состояния пациента.
Окончательный диагноз инвазивной менингококковой инфекции основан на выделении бактериологического изолята или идентификации АГн или ДНК N. meningitidis в обычно стерильных жидкостях организма, таких как кровь, СМЖ, синовиальная жидкость, жидкость плевральной полости, моча или жидкость перикарда. Кровь и СМЖ являются наиболее информативными биологическими материалами для выявления возбудителя бактериологическим методом (посевом) и идентификации ДНК методом ПЦР, но исследования мочи и кожи также могут быть эффективными для диагностики инвазивной менингококковой инфекции.
Диагноз менингококкового менингита подтверждается плеоцитозом СМЖ и окрашиванием по Граму, позволяющему обнаружить грамотрицательные диплококки (часто внутри нейтрофилов), а также результатами посевов СМЖ, латекс-агглютинацией, определяющей менингококковый капсульный полисахарид в СМЖ, или методом ПЦР, идентифицирующей ДНК N. meningitidis в СМЖ.
ПЦР все чаще применяется для диагностики менингококкововой инфекции, включая серогруппирование и мультилокусное секвенирование, а также обладает потенциалом определять детерминанты резистентности к АБ. Методы ПЦР включают ПЦР в реальном времени в СМЖ, крови и других стерильных биоматериалах. Моча — менее чувствительная жидкость для ПЦР. В настоящее время повышается число пациентов, диагноз которых определяется с помощью ПЦР, без посевов на культуру, особенно если им уже проводилась эмпирическая АБТ. Чувствительность ПЦР для диагностики менингококкового менингита >90-95%, тогда как чувствительность посевов СМЖ или крови <65%.
Кроме того, в качестве инструмента эпидемиологического исследования и идентификации возбудителя все чаще используется полногенное секвенирование.
РФ. У пациентов с клиническим диагнозом «менингококковая инфекция, менингококкемия» без выделения АГн (часто поступивших на фоне лечения) для определения нозологии (ретроспективная диагностика) проводят РПГА с менингококковыми эритроцитарными диагностикумами А, В и С для обнаружения антименингококковых АТл. Начиная с 8 дня болезни диагностический титр АТл 1:40-1:80 расценивается как положительный. Сохраняется до 3 лет.
Инструментальная диагностика: при изменениях со стороны сердца — ЭКГ, ЭхоКГ, со стороны легких — РОГК. Для исключения органических поражений ГМ, абсцесса, острой гидроцефалии, вентрикулита, ОНМК — МРТ и КТ ГМ*.
P.S. * КР «Менингококовая инфекция у взрослых. Менингококкемия». Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». Одобрены МЗ РФ, 2015.
У детей при менингите/менингоэнцефалите для оценки состояния церебральных структур, диагностики интракраниальных осложнений бактериального гнойного менингита проводят УЗИ ГМ**.
P.S. ** КР (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям, больным дифтерией. Одобрены МЗ РФ, 2015.
