а) Лечение. Раннее распознавание и назначение АБ (табл. 1) имеет решающее значение для эффективного лечения, поскольку адекватная АБТ сразу останавливает рост N. meningitidis. Наиболее эффективные АБ - цефтриаксон и цефотаксим, но в большинстве случаев также эффективны пенициллин, меропенем и хлорамфеникол. Потенциальной альтернативой считаются фторхинолоны и азтреонам, но данные по их применению при менингококковой инфекции ограничены.
Менингококки в СМЖ после в/в-введения адекватных доз цефалоспоринов III поколения или пенициллина погибают в течение 3-4 ч, а концентрации эндотоксина в плазме в течение 2 ч снижаются на 50%. Параллельно снижаются концентрации ключевых цитокинов и хемокинов. АБТ не вызывает массивного выброса менингококкового эндотоксина и не приводит к усилению воспалительного ответа.
Догоспитальная АБТ оправдана при подозрении на наличие менингококковой инфекции. Одна из задач состоит в снижении летальности у пациентов с фульминантным менингококковым сепсисом или при менингите с быстрорастущими концентрациями менингококков и медиаторов воспаления в ССС или СМЖ. В случае начала АБТ до госпитализации цефтриаксон или другой эффективный АБ может вводиться в/в или в/м. Во время эпидемий в развивающихся странах однократного введения цефтриаксона или хлорамфеникола длительного действия может быть достаточно для пациентов с менингитом, такое простое лечение спасло много тысяч человеческих жизней.
Чувствительность менингококков к пенициллину снижается во всем мире в связи с уменьшением аффинитета к пенициллинсвязывающему белку 2, хотя резистентность высокого уровня к пенициллину в большинстве стран все еще редко встречается. Резистентность к фторхинолонам у менингококковых изолятов, хотя встречается редко, но также имеет тенденцию к повышению. Цефтриаксон и цефотаксим могут достигать концентраций в СМЖ, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию для менингококков в 45-8750 раз. Цефалоспорины I поколения применять не следует.
Пациентам с подозрением на бактериальный менингит неизвестного происхождения до идентификации причинного агента часто назначают цефтриаксон/цефотаксим + ванкомицин. Когда N. meningitidis идентифицирована, АБТ может быть продолжена цефалоспоринами III поколения или изолированно бензилпенициллином. Меропенем также клинически активен при лечении менингококкового менингита. ЛП выбора при аллергии на пенициллин и цефалоспорины является хлорамфеникол. Традиционно пациентам с менингококковым менингитом назначают курс лечения >7 дней, но 3-4 дней в/в-введения достаточно для выздоровления без последующего рецидива.
Исследование различных патофизиологических процессов, связанных с менингококковым менингитом (который приводит к смертельному исходу или инвалидизации в результате ОГМ) и менингококковым ИТШ (который приводит к смертельному исходу или инвалидизации в результате гиповолемии, повышенной проницаемости капилляров, РДС, нарушения функции миокарда и СПОН), привело к улучшению стратегии лечения этих двух различных форм заболевания. Раннее и агрессивное лечение ИТШ путем восполнения ОЦК, оксигенации, интенсивной терапии и инотропной поддержки может снизить показатели летальности от менингококкового сепсиса от >30 до 5-10%.
При менингококцемии с артериальной гипотензией основная задача состоит в увеличении ОЦК путем активной инфузионной терапии. Для этого могут быть использованы как коллоиды, так и кристаллоиды (физиологический раствор 0,9%), без каких-либо различий в отношении эффективности. Взрослым пациентам назначается физиологический раствор, начиная с в/в инфузии 1 л в течение 15-20 мин с последующим введением нескольких литров с уменьшением скорости введения. Некоторым пациентам в течение первых 24 ч требуется объем инфузии больше их собственного ОЦК в 2-3 раза.
Общий объем инфузии в течение 24 ч определяется ответом на лечение - тканевой перфузией, АД, объемом выделенной мочи и признаками внутрисосудистой объемной перегрузки. Восполнение ОЦК может комбинироваться с применением вазопрессоров, таких как допамин, норэпинефрин (Норадреналин), эпинефрин (Адреналин) или добутамин. Очень важно контролировать и корректировать ацидоз, гипогликемию, гипокалиемию, гипокальциемию и гипомагниемию. Восполнение ОЦК может вызвать осложнения у пациентов со сниженной функцией почек. Для компенсации ОПН и уменьшения значительных отеков пациентам данной группы может потребоваться проведение гемодиализа или гемофильтрации.
Пациентам с менингитом без ИТШ должен назначаться нормальный суточный объем жидкости с добавлением потерянного объема до госпитализации при отсутствии признаков синдрома неадекватной секреции АДГ. Избыточная объемная нагрузка у пациентов с менингитом может вызвать фатальный ОГМ и вклинение. Пациентам также показана коррекция повышенного ВЧД (гиперосмолярные растворы, диуретики, ИВЛ), судорог и гипонатриемии в условиях ОРИТ. Внимание! Все дети с подозрением на генерализованные формы менингококковой инфекции должны быть экстренно госпитализированы в стационар.
Госпитализацию проводят в ОРИТ для интенсивного наблюдения и осуществления неотложных/реанимационных мероприятий до стабилизации состояния. При отсутствии прогрессирования симптоматики, нарастания геморрагической сыпи, внутричерепной гипертензии, при стабильной гемодинамике и отсутствии нарушений гемостаза больного переводят в профильное (инфекционное) отделение*.
P.S. * КР (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям, больным менингококковой инфекцией. ФГБУ НИИДИ ФМБА РОССИИ, Общественная организация «Евроазиатское общество по инфекционным болезням», Общественная организация «Ассоциация врачей инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области» (АВИСПО), 2015.
Подтвержденного улучшения результатов при проведении АКТ у пациентов с менингококцемией и ДВС не зарегистрировано. Фаза III исследования рекомбинантного активированного протеина С у детей с сепсисом любой этиологии, включая менингококцемию, была остановлена вследствие отсутствия положительного эффекта, а рекомбинантный активированный протеин С был изъят из продажи. При применении рекомбинантного активатора плазминогена тканей человека положительного эффекта также не было отмечено. Результаты РКИ с применением гипериммунной сыворотки, АТл или рекомбинантных бактерицидных или повышающих проницаемость белков (разработанных для инактивации эндотоксина N. meningitidis) не показали положительного эффекта на выживаемость.
Блокада других специфических медиаторов воспаления при менингококковом ИТШ адекватного тестирования не проходила.
У пациентов с фульминантной менингококковой септицемией может развиться кровоизлияние в надпочечники (синдром Уотерхауса-Фридериксена). При этом концентрация АКТГ повышена, концентрация кортизола понижена, и соотношение АКТГ/кортизол выше у пациентов с фатальным менингококковым ИТШ по сравнению с выжившими. Взрослым пациентам с ИТШ и показателями, указывающими на неадекватную функцию надпочечников, назначаются низкие дозы ГКС. Хотя данный положительный эффект не был зарегистрирован, многие специалисты в области интенсивной терапии используют у детей стресс-компенсирующие дозы гидрокортизона при ИТШ, вызванном N. meningitidis.
Пациенты с менингококцемией получали лечение плазмаферезом, обменным переливанием крови и ЭКМО, однако РКИ по оценке результатов не проводилось. Плазмаферез и обменное переливание крови, по-видимому, оказывают незначительное дополнительное влияние на клиренс эндотоксина и цитокинов из ССС. ЭКМО применялась в нескольких МО с более выраженными положительными результатами у детей с ОДН, чем при рефрактерном ИТШ. Применение инсулина для контроля умеренно выраженной гипергликемии у взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии, преимуществ не выявило.
Было показано, что фармакологические дозы дексаметазона снижают степень тяжести течения заболевания при менингитах, вызванных пневмококком и Hib. Однако положительный эффект дексаметазона по снижению смертности в результате ОГМ или по предупреждению его последствий, таких как глухота, у пациентов с менингококковым менингитом остается недоказанным, что показали результаты широких РКИ, даже учитывая наличие сообщений о тенденциях к замедлению темпов снижения слуха, снижению летальности и артритов после перенесенной менингококковой инфекции.
В настоящее время считается целесообразным назначение дексаметазона (10 мг Q6H в течение первых 4 дней; дети: по 0,15 мг/кг Q6H 4 дня, перед или совместно с приемом первой дозы АБ), для которого рекомендовано раннее применение в случае подозрения или подтверждения диагноза бактериального менингита. Другими жизнеугрожающими тяжелыми осложнениями, требующими коррекции, являются РДС у взрослых; неврологические осложнения, варьирующие от комы до несахарного диабета; пневмония, которая необязательно должна быть менингококковой, но может быть вызвана аспирацией в результате угнетения сознания; перикардит.
Осложнения, опосредованные иммунными комплексами, такие как артрит, кожный васкулит, ирит, эписклерит, плеврит и перикардит, могут впервые появиться от нескольких дней до 2-3 нед после начала заболевания, когда в остальном состояние пациента улучшается. Эти осложнения, которые могут быть множественными, вызваны депонированием комплексов АГн-АТл, состоящих из менингококкового капсульного полисахарида или других АГн, менингококковых специфических Ig и СЗ. Они осложняют 6-15% случаев менингококкового менингита или септицемии. Лечение проводится ацетилсалициловой кислотой (Аспирином) или НПВС с полным разрешением обычно через 14 дней после начала и, как правило, без отдаленных последствий.
РФ. Детям с локализованными формами менингококковой инфекции (назофарингитом, носительством менингококка) в острый период заболевания рекомендовано физиотерапевтическое лечение - коротковолновая ультрафиолетовая физиотерапия зева и носа. Детям с генерализованными формами менингококковой инфекции при стабильной гемодинамике - УФО кожи при обширных некрозах. В период ранней и поздней реконвалесценции при отсутствии гемодинамических нарушений и значимых кардиальных осложнений показана ультравысокочастотная терапия и высокочастотная магнитотерапия при артритах и в случаях, осложненных развитием пневмонии. Ингаляции с ЛП через небулайзер в случаях развития постинтубационного ларингита*.
P.S. * КР (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям, больным менингококковой инфекцией. ФГБУ НИИДИ ФМБА РОССИИ, Общественная организация «Евроазиатское общество по инфекционным болезням», Общественная организация «Ассоциация врачей инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области» (АВИСПО), 2015.
б) Профилактика. ХПр менингококкового носительства рекомендована при близких контактах пациентов для предупреждения дальнейшего распространения инфекции и заболевания (см. табл. 2). Распространенность менингококковой инфекции среди контактировавших с носителем в ~100 раз выше, чем в общей популяции. Вторичные случаи заболевания обычно развиваются в течение 1-14 дней после первого случая. ХПр может быть эффективна для контроля локальных вспышек, а однократный прием внутрь ципрофлоксацина может помочь в условиях эпидемии. Рифампицин, цефтриаксон, азитромицин и фторхинолоны (но не пенициллин) способны элиминировать менингококк из носоглотки.
В настоящее время большинство менингококковых изолятов устойчивы к сульфаниламидам; резистентность к рифампицину может развиться быстро, также сообщалось о резистентности менингококка к фторхинолонам.
Вакцинопрофилактика является лучшим методом долгосрочного контроля менингококковой инфекции. Капсульные полисахаридные вакцины, содержащие серогруппы А, С, Y, и W менингококка, были представлены в 1970-1980-х гг. Эти вакцины безопасны, с умеренно выраженными локальными побочными явлениями, и эффективны (>85%) у детей старше 2 лет и взрослых, но менее иммуногенны у детей раннего возраста; иммунитет к полисахаридным вакцинам ограничивается 3-5 годами защиты, а повторные введения полисахарида индуцируют иммунологическую гипореактивность.
Поэтому менингококковые полисахаридные вакцины не вызывают иммунологическую память и не оказывают значительного влияния на назофарингеальное носительство. Хотя эти вакцины широко применялись для контроля заболевания у военных и при эпидемиях в Африканском менингитном поясе, в последнем случае во время вспышек эпидемий они часто применялись слишком поздно. Доказательств того, что широкое применение полисахаридных вакцин снижало частоту эпидемий в Африке, получено не было.
Значительным достижением последних 20 лет стали разработка и широкое применение в настоящее время менингококковых полисахаридно-белковых конъюгированных вакцин для серогрупп А, С, Y и W и их внедрение сначала в качестве конъюгата серогруппы С в Соединенном Королевстве, а затем с другими конъюгатами в Европе, Канаде, Австралии, США, Африканском менингитном поясе, а теперь и повсеместно. Эти вакцины безопасны и иммуногенны у детей младшего возраста, индуцируют иммунологическую память и способны снижать назофарингеальное носительство менингококков.
В Соединенном Королевстве внедрение конъюгированной менингококковой вакцины против серогруппы С в 2000 г. у детей и молодых взрослых значительно снизило частоту заболевания серогруппой С (90% эффективность вакцины через 3 года у пациентов в возрасте 11-18 лет). Основное защитное действие конъюгированных вакцин обусловлено формированием коллективного иммунитета. Частота носительства менингококка серогруппы С и заболеваемости невакцинированных лиц в результате коллективного иммунитета снизилась на >50%. Менингококковые конъюгированные полисахарид-белковые вакцины, содержащие се-рогруппы А, С, Y и W, были внедрены в США в 2005 г. для подростков и последовательно распространены на детей в возрасте 2 мес — 10 лет с повышенным риском заболевания менингококковой инфекцией.
Наряду со стандартным применением у детей старшего возраста и подростков (первое введение в 11 или 12 лет с ревакцинацией в 16 лет) к группам, для которых новые конъюгированные вакцины являются особенно полезными, относят первокурсников колледжей; военных новобранцев; пациентов с дефицитом Ig или компонентов комплемента (наследственным или хроническим дефицитом СЗ, пропердина, фактора D или поздних компонентов каскада комплемента); пациентов с анатомической или функциональной аспленией; микробиологов с постоянным воздействием изолятов N. meningitidis; взрослых людей, инфицированных ВИЧ-1; и людей, путешествующих или временно проживающих в странах, где N. meningitidis является эпидемическим заболеванием.
Важным примером разработки менингококковой конъюгированной вакцины была Программа вакцинации против менингита, созданная в сотрудничестве с Программой адекватных технологий в ЗО (PATH), ВОЗ и Глобальным альянсом по вакцинам и иммунизации для разработки менингококковой конъюгированной вакцины против серогруппы А для Африки, обозначенной как MenAfriVac, с ценой <0,50 долларов за дозу. В связи с выраженным влиянием группового иммунитета конъюгированных вакцин против серогруппы С в Соединенном Королевстве MenAfriVac была представлена в качестве стратегии массовой вакцинации для людей 1-29 лет. Было произведено >284 млн доз. На сегодняшний день это привело к практически полной ликвидации менингококковой инфекции серогруппы А в вакцинированных странах.
Разработка вакцин против серогруппы В N. meningitidis также имеет значительный прогресс. Серогруппа В может вызывать длительные вспышки в течение многих лет, как это наблюдалось в 1990-х гг. на Тихоокеанском Северо-Западе (Орегон, часть штата Вашингтон), в Бразилии, Норвегии или Новой Зеландии, а также вспышки в таких местах, как территории колледжей. Капсула серогруппы В менингококка имеет структуру, идентичную полисиало-вым структурам в нервной ткани плода, и не вызывает защитного бактерицидного ответа со стороны IgG. Таким образом, стратегии разработки вакцины были сконцентрированы на бескапсульных АГ, таких как белки везикул наружной мембраны (OMV) или консервативные белковые АГн.
Разнообразие основных белков наружной мембраны ограничивает применение OMV для эндемичных заболеваний, но успешно справляется с контролем эпидемий менингококка серогруппы В, обладающего штаммовой специфичностью (например, в Новой Зеландии). В настоящее время лицензированы две новые вакцины против серогруппы В: MenB4C (Bexsero) и MenBFHbp (Trumenba), основанные на поверхностных белковых АГн. Вакцина MenB4C содержит три полуконсервативных поверхностных белковых АГн: член семейства белков, связывающих фактор Н, нейссериальный адгезии A (NadA) и нейссериальный гепаринсвязывающий АГн, а также препарат OMV, содержащий РогА менингококковой серогруппы В, ранее используемый для контроля клональной вспышки серогруппы В в Новой Зеландии.
Адъювантом является гидроксид алюминия. Вторая вакцина против серогруппы В, MenBFHbp (Trumenba), основана на двух членах семейства белка, связывающего фактор Н. Были показаны иммуногенность и безопасность этих вакцин. Краткосрочная ИПр инфекции, вызванной менингококком серогруппы В, этими новыми вакцинами применяется в настоящее время для ликвидации вспышек заболевания серогруппы В и в группах высокого риска в некоторых странах и представляется значительным шагом вперед.
в) Прогноз. Исторически летальность при генерализованной менингококковой инфекции в отсутствие лечения составляла 70-90%. Несмотря на наличие эффективных АБ и интенсивную поддерживающую терапию, летальность при инвазивной менингококковой инфекции остается на уровне 10%. Отсутствие раннего распознавания заболевания, его очень быстрая прогрессия (особенно фульминантной менингококцемии) и несвоевременность назначения АБ остаются наиболее сложными проблемами. Вероятность пережить ИТШ напрямую коррелирует с концентрацией эндотоксина в плазме, 1/2 летальных исходов при ИТШ происходит в течение первых 12 ч после госпитализации.
Значительно выражены отдаленные последствия и остаточные явления после перенесенной инвазивной менингококковой инфекции. При менингококковом менингите неврологические нарушения возникают у 7-10% пациентов: развиваются парезы ЧМН (VI, VII и VIII), гемипарезы или тетрапарезы. Одностороннее или двустороннее нейросенсорное снижение слуха возникает в 2-9% случаев, носит выраженный характер у 2% пациентов и нуждается в кохлеарной имплантации в 0,4% случаев. Нарушения нервного развития, включающие поведенческие и психологические проблемы, трудности при обучении, снижение памяти, концентрации внимания, академической успеваемости, спастичность, судороги, очаговую неврологическую симптоматику, наблюдаются в 10% случаев.
О нарушениях зрения, судорогах, двигательных нарушениях сообщалось у 2-3% лиц, множественные неврологические расстройства присутствуют у 1-2% пациентов.
У 5-20% молодых взрослых, перенесших менингококковый сепсис в детстве, отмечаются поведенческие и эмоциональные проблемы, снижение интеллектуальных функций и возникающие в связи с этим соматические или социальные последствия.
Кожные рубцы, образующиеся вследствие некротической пурпуры, могут варьировать от незаметных до требующих пересадки кожи. В этот процесс могут быть вовлечены многие области, чаще всего поражаются нижние конечности, за ними следуют верхние конечности, ГК и лицо. Ампутации пальцев или конечностей часто множественные, являются результатом некроза кожи, мышц и костей пораженных частей тела (см. рис. ниже), и, в зависимости от области поражения и ее протяженности, может потребоваться протезирование для улучшения функции или внешнего вида. Ампутации могут осложняться нарушением роста костей, избыточным ростом культи, рубцовыми контрактурами, а также инфекциями мягких тканей и остеомиелитом.
Клинические проявления менингококковой инфекции. А, В. Макулезная и петехиальная сыпь при менингококковой бактериемии. C. Молниеносный менингококковый сепсис с экхимозами. D Дигитальный некроз при менингококцемии. E. Кровоизлияния в надпочечники при фульминантной форме менингококцемии
Несоответствие длины конечностей, которое может возникнуть в результате инфаркта пластинки роста, часто нуждается в дальнейшем хирургическом вмешательстве. После ОПН в момент постановки диагноза функция почек в большинстве случаев восстанавливается, однако признаки почечной дисфункции могут сохраняться >4 лет как у детей, так и у взрослых, при этом риск выше у пациентов, которые нуждались в заместительной почечной терапии.
Менингококковая инфекция и ее осложнения часто быстро развиваются у пациентов с отсутствием других заболеваний и оказывают значительное влияние на семью, общество, МП и 30. Эмоциональный урон выжившим пациентам, семьям пациентов, проходивших лечение в ОРИТ, выживших с осложнениями или умерших, значителен и является глобальной проблемой. В обществе менингококковая инфекция может также вызвать значительный страх и тревогу. ПТСР возникает как у пациентов, так и в их семьях, часто спустя месяцы после болезни. В одном из исследований было показано, что ПТСР возникло через 3 мес у 15% детей, 50% матерей и у 19% отцов.
Менингококковая инфекция и ее осложнения также приводят к значительным затратам на стационарную и долгосрочную МП. Кроме того, задержка в установлении диагноза менингококкового сепсиса, менингита и септицемии часто становится предметом судебного разбирательства.
Если родители и медицинские работники имеют настороженность, осознают значение лихорадки и головной боли с наличием сыпи или без нее, рано обращаются за МП, показатели тяжести заболевания и летальности могут быть снижены догоспитальным назначением АБ, быстрой транспортировкой в стационар и стабилизацией состояния в ОРИТ. Предупреждение менингококковой инфекции новыми вакцинами и стратегия вакцинации остаются важными задачами мирового масштаба.
