Лобно-височные дегенерации представляют собой группу нейродегенеративных нарушений в префронтальных и передневисочных неокортексах с характерными клиническими проявлениями. Наиболее распространенным клиническим синдромом является расстройство поведения и личностных отношений с утратой исполнительных функций (табл. 6).
Этот синдром называют поведенческим вариантом лобно-височной деменции. Другие синдромы в клиническом спектре лобно-височной дегенерации включают различные аспекты нарушения речевой функции/двигательной функции конечностей.
а) Эпидемиология. В отличие от болезни Альцгеймера, для лобно-височных дегенераций пиковый возраст начала заболевания находится в диапазоне 50-70 лет, и частота снижается после 70 лет. У пациентов с деменцией <70 лет лобно-височная дегенерация встречается в 10-20% случаев.
В целом лобно-височные дегенерации наблюдаются гораздо реже, чем деменция альцгеймеровского типа, деменция с тельцами Леви и сосудистая деменция. Мужчины и женщины подвержены заболеванию в одинаковой степени. Факторы риска развития лобно-височных дегенераций отсутствуют, кроме семейного анамнеза.
б) Патофизиология. Клинический синдром при лобно-височной дегенерации определяется лобарной локализацией патологического процесса. Нарушения в правой префронтальной/передней височной областях и атрофия ГМ вызывают поведенческие синдромы — лобно-височную деменцию. Нарушения в левой лобной доле, как правило, вызывают прогрессирующую небеглую афазию.
Преобладание поражения в левой передней височной доле может привести к семантической деменции.
По гистопатологическим признакам пациентов с лобно-височной дегенерацией можно разделить на три группы:
1) включения содержат связанный с микротрубочками белок тау;
2) включения содержат ДНК-связывающий белок TDP-43;
3) включения содержат РНК-связывающий белок FUS. Пациенты последней группы встречаются гораздо реже, чем первых двух.
Каждый тип включает как генетически детерминированные, так и спорадические формы.
Среди тау-положительных вариантов можно выделить болезнь Пика, при которой обнаруживаются внутриклеточные тау-положительные включения, известные как тельца Пика. Существует несколько других патологических тау-положительных подтипов, например прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация и расстройство, обусловленное мутациями в гене тау.
Почти 50 мутаций в гене МАРТ на хромосоме 17q21 вызывают развитие АуД-синдромов лобно-височной дегенерации, каждый из которых имеет разный клинический и неврологический фенотип. Наиболее распространенной является мутация замены пролина на лейцин в кодоне 301, расположенном в экзоне 10. Ген тау подвергается альтернативному сплайсингу, в результате чего образуются шесть изоформ белка тау.
Патологические мутации, по-видимому, нарушают сплайсинг альтернативных изоформ белка тау, что, в свою очередь, негативно влияет на связывание этого белка с микротрубочками в нейронах. Это нарушение связывания отрицательно сказывается на функции микротрубочек и целостности нейронов.
TDP-43-положительные лобно-височные дегенерации распространены практически одинаково. При иммунном окрашивании выявляются отличительные TDP-43-содержащие включения. Мутации в гене, кодирующем белок гранулин, который также расположен на хромосоме 17q21, вызывают семейные АуД-формы лобно-височной дегенерации с TDP-43-положительными включениями.
Почти 70 различных мутаций в гене гранулина сопровождаются лобно-височной дегенерацией. Все эти мутации приводят к преждевременной деградации матричной РНК. Этот процесс носит название «гаплонедостаточность». Носители мутации гранулина имеют аномально низкое количество белка програнулина. Функция гранулина в ГМ неясна, а патофизиологическая основа деменции у людей с мутациями гена гранулина неизвестна.
Также в настоящее время не установлена связь между изменениями в TDP-43 и мутациями в гене гранулина.
Третьей важной мутацией гена, участвующей в развитии лобно-височных дегенераций, вызванных включениями TDP-43, является экспансия гексануклеотидного повтора в гене C9ORF7, расположенном на хромосоме 9р21. Эта мутация является наиболее распространенной из мутаций, вызывающих лобно-височную дегенерацию и боковой амиотрофический склероз.
FUS-положительные лобно-височные дегенерации встречаются гораздо реже. FUS-положительные включения характерны для поведенческого варианта лобно-височной деменции.
в) Клинические проявления. Клинические проявления синдрома лобно-височной деменции начинаются постепенно. Апатия, потеря инициативности и уплощение аффекта являются характерными ранними симптомами. По мере прогрессирования заболевания появляется весь спектр поведенческих изменений, вызванных дисфункцией лобных и передних височных долей.
Что касается оценки когнитивных способностей, могут сохраняться функции памяти, но пациенты обычно испытывают трудности при тестировании исполнительной когнитивной функции. Когда лобно-височная деменция прогрессирует до умеренной/тяжелой степени, поведенческие изменения становятся выраженными, и болезнь все труднее отличить от других деменций, например от деменции альцгеймеровского типа.
Неврология поведенческого варианта лобно-височной деменции может быть либо тау-положительной, либо TDP-43-положительной.
У некоторых пациентов с лобно-височной дегенерацией развиваются признаки и симптомы заболевания двигательных нейронов, такие как слабость, атрофия и фасцикуляция конечностей/бульбарной мускулатуры. У других развивается асимметричная апраксия конечностей, которая является частью кортикобазального синдрома. У пациентов с поведенческим вариантом лобно-височной деменции могут появляться признаки прогрессирующего надъядерного паралича.
Афазические нарушения часто являются основным проявлением у пациентов с лобно-височной дегенерацией. Два наиболее характерных синдрома — это небеглый/аграмматический вариант первичной прогрессирующей афазии/семантический вариант первичной прогрессирующей афазии. Для первого синдрома характерна неуверенность при выборе слов в речи, что поначалу с трудом воспринимается другими людьми. Аномия является ранним признаком заболевания.
Постепенно речь пациента становится лаконичной и затрудненной. В конце концов развивается небеглая, апраксическая, аграмматическая речь. Другие когнитивные области часто не затрагиваются. При прогрессировании небеглой/аграмматической первичной афазии пациенты могут в конечном итоге стать практически немыми, даже если сохраняются память и зрительно-пространственные функции. У пациентов с данной формой афазии часто обнаруживаются тау-положительные неврологические находки.
Семантический вариант первичной прогрессирующей афазии, ранее известный как семантическая деменция, представляет собой расстройство, которое характеризуется отсутствием понимания значения слов/предметов. Пациент с семантическим вариантом первичной прогрессирующей афазии также неспособен узнавать предметы (предметная агнозия) и лица людей (прозопагнозия).
Наиболее ярким проявлением нарушения при семантическом варианте первичной прогрессирующей афазии является ситуация, когда пациент может произнести название предмета, например часов, но затем, если его спрашивают, не может сказать, для чего они нужны. Часто у пациентов с этой формой афазии сохраняется способность запоминать список слов, даже если знание их значения ухудшается. Пациенты с семантическим вариантом первичной прогрессирующей афазии обычно имеют TDP-43-положительные неврологические находки.
Не у всех пациентов с первичной прогрессирующей афазией выявляется характерная картина заболевания. Хотя семантический и небеглый/аграмматический варианты первичной прогрессирующей афазии почти всегда обусловлены лобно-височной дегенерацией, другие формы заболевания, особенно форма, для которой характерны затруднения с подбором слов (логопедический вариант первичной прогрессирующей афазии), могут быть обусловлены болезнью Альцгеймера.
г) Диагностика. Диагноз «лобно-височная дегенерация» как причину когнитивного/поведенческого расстройства можно предположить на основании клинических данных при появлении одного из отличительных клинических синдромов, таких как лобно-височная деменция (см. табл. 6)/одного из подтипов афазии. Нейропсихологическое тестирование может помочь в постановке диагноза, обнаруживая нарушения в исполнительных функциях и, как это часто бывает, сохранность функции памяти.
При всех синдромах лобно-височной дегенерации данные об очаговой атрофии лобной доли (рис. 1)/височных долей (рис. 2) при МРТ, скорее всего, будут диагностически значимыми. Если клинический диагноз не установлен, а данные МРТ неинформативны, может быть полезно проведение ПЭТ-сканирования с использованием фтордезоксиглюкозы.
Рисунок 1. Парасагиттальный снимок магнитно-резонансной томограммы пациента с лобно-височной деменцией (справа). Визуализируется крайне аномальная атрофия лобных долей по сравнению с головным мозгом здорового человека (слева)
Рисунок 2. Фронтальные снимки магнитно-резонансной томограммы пациента с семантическим вариантом первичной прогрессирующей афазии (слева). Наблюдается выраженная асимметричная атрофия левой передней височной доли с вовлечением миндалины, головки гиппокампа и латерального неокортекса височной доли. Для сравнения: на снимке пациента с деменцией альцгеймеровского типа (справа) неокортекс сохраняется, несмотря на атрофию миндалины и головки гиппокампа (стрелки)
д) Лечение. Не существует симптоматической терапии, специфичной для лечения лобно-височной дегенерации. Пациентам с возбуждением, паранойей, бредом и навязчивым поведением назначают атипичные антипсихотики (например, кветиапин 25-200 мг/сут), однако контролируемых клинических исследований не проводилось. Не существует и профилактиче-ских/болезнь-модифицирующих методов лечения лобно-височной дегенерации.
е) Прогноз. Специфические синдромы лобно-височной дегенерации значительно различаются в клиническом течении и исходе. У пациентов с признаками и симптомами поражения двигательных нейронов прогноз обычно плохой, выживаемость составляет всего около 2 лет с момента постановки диагноза.
Для пациентов с семантическим вариантом и небеглым вариантом первичной прогрессирующей афазии характерно гораздо более длительное и постепенное течение; нередко выживаемость >10 лет. Поведенческий вариант лобно-височной деменции сам по себе может быть медленно прогрессирующим.
