Болезнь Альцгеймера — это патофизиологический процесс, который включает β-амилоидоз, лимбическую и изокортикальную нейродегенерацию с таупатией*, вызывает когнитивное расстройство, обычно прогрессирующее до тяжелой степени деменции, при которой первоначальным доминирующим симптомом является антероградная амнезия (табл. 3).
P.S. * Нейродегенеративное заболевание, обусловленное патологическим слипанием тау-белка в так называемые нейрофибриллярные клубки в тканях ГМ.
Клинический диагноз ставят, если причина патологического процесса носит альцгеймеровский тип, патологический диагноз основывается на выявлении характерных гистологических признаков.
а) Эпидемиология. 60-80% всех болезней, сопровождающихся деменцией, вызваны болезнью Альцгеймера. Среди всех людей старше 65 лет распространенность болезни Альцгеймера составляет ~5%. Как и в случае с деменцией, распространенность удваивается через каждые 5 лет >65 лет, и заболеваемость продолжает расти на десятом и одиннадцатом десятилетиях жизни.
Мужчины и женщины в одинаковой степени подвержены заболеванию, хотя в целом гораздо больше женщин страдают от болезни Альцгеймера, так как живут дольше. Факторы риска не включают расовые/ этнические различия.
1. Факторы риска. Установленные факторы риска развития болезни Альцгеймера включают преклонный возраст и наличие заболевания в семейном анамнезе. Предполагаемые факторы риска включают СД, АГ, ССЗ и травмы головы. Доказательства относительно данных факторов риска неоднозначны, однако, по крайней мере, СД и АГ могут играть определенную роль в патогенезе болезни Альцгеймера.
Сосудистые факторы риска в среднем возрасте и повышенный уровень ЛПНП могут обусловливать повышение уровня β-амилоида в ГМ в более позднем возрасте. Низкий уровень образования является достоверным фактором риска, но большинство специалистов считают, что уровень образования является дополнительным по отношению к некоторым другим факторам, таким как социально-экономический статус/медицинские условия/психосоциальная среда в раннем детстве. Некоторые специалисты выделают защитные факторы, но их достоверность вызывает много споров.
б) Патофизиология. Гистопатологический диагноз «болезнь Альцгеймера» основан на одновременном присутствии нейритных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Нейритные бляшки состоят из ядра агрегированного β-амилоидного пептида, окруженного дегенерирующими нейритами, представляющими собой фрагменты аксонов и дендритов. β-Амилоид содержит 39-42 аминокислоты и протеолитически отщеплен от более крупного белка-предшественника амилоида.
Нейрофибриллярные клубки представляют собой внутриклеточное скопление гиперфосфорилированного тау-белка, связанного с микротрубочками. Измененный тау-белок подвергается спонтанной агрегации и образует нейрофибриллярные клубки. Для постановки диагноза «болезнь Альцгеймера» в низкомощном микроскопическом срезе лобной, височной и теменной коры должно быть видно не <6 нейритных бляшек и нейрофибриллярных клубков.
1. Патофизиология. При болезни Альцгеймера прогрессирование изменений β-амилоидоза происходит примерно по одной схеме. ПЭТ с лигандами, которые связываются с β-амилоидом, показывает, что он начинает накапливаться в неокортексе еще за 20 лет до возникновения деменции. Растворимые агрегаты β-амилоида в олигомерных (состоящих из небольшого количества мономеров) формах могут быть ключевыми патогенными молекулами, которые в конечном итоге индуцируют/ускоряют повреждение нейронов.
К моменту появления клинической деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, в нейритных бляшках неокортекса неизменно обнаруживается большое количество β-амилоидных пептидсодержащих отложений. Нейритные бляшки представляют собой конечную стадию процесса Альцгеймера. Поскольку β-амилоидоз начинается задолго до появления клинических симптомов и, вероятно, достигает плато в количественном отношении, уровень β-амилоида не очень точно.отражает тяжесть деменции при болезни Альцгеймера.
Локализация нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера соответствует клиническому прогрессированию заболевания от амнестического до многодоменного когнитивного расстройства. Нейрофибриллярные клубки появляются в медиальной височной доле и стволе ГМ у ЗЛ без когнитивных нарушений к четвертому десятилетию жизни. У людей, подверженных развитию болезни Альцгеймера, характерно транссинаптическое распространение нейрофибриллярных клубков в области ассоциативных зон коры ГМ.
Во время развития клинических симптомов нейрофибриллярные клубки обнаруживаются в ассоциативных неокортексах лобной, теменной и височной долей. Только на самых тяжелых и терминальных стадиях нейрофибриллярные клубки обнаруживаются в затылочных долях и первичной моторной и сенсорной коре. Расположение нейрофибриллярных клубков точно соответствует клиническому прогрессированию специфических симптомов и тяжести болезни Альцгеймера.
При легких когнитивных нарушениях, наиболее ранних клинических проявлениях болезни Альцгеймера, большее количество нейрофибриллярных клубков находится в энторинальной коре и гиппокампе — это именно те области, которые связаны с декларативной эпизодической памятью. Характерным симптомом является атрофия гиппокампа, и при МРТ может наблюдаться уменьшение его объема (рис. 1). Распространение нейрофибриллярных клубков в ассоциативных неокортексах соотносится с прогрессированием деменции.
Рисунок 1. Последовательные фронтальные снимки магнитно-резонансной томограммы пациента с болезнью Альцгеймера. На рисунке слева пациент клинически здоров. Снимок справа выполнен 11 лет спустя, когда у пациента развилась деменция. Атрофия гиппокампа значительно выражена на втором снимке по сравнению с первым
Количественная МРТ у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, которые впоследствии прогрессируют до деменции, показывает прогрессирующую атрофию ключевых ассоциативных зон коры ГМ, таких как боковые височные доли, нижние теменные доли, кора задней части поясной извилины и боковые лобные доли. При распространении на ассоциативный неокортекс, через некоторое время после возникновения дисфункции декларативной эпизодической памяти, обычно нарушаются речевые, зрительно-пространственные и исполнительные когнитивные функции.
Наиболее устойчивым нарушением нейротрансмиттерных систем при болезни Альцгеймера является холинергическая нейропередача. Клетки гиппокампальных и неокортикальных холинергических проекций расположены в перегородке, диагональной извилине и базальном ядре. Нейрофибриллярные клубки накапливаются в нейронах этих областей по мере развития болезни Альцгеймера, но есть также нейрохимические признаки гораздо более раннего их поражения.
2. Генетика. Подавляющее большинство случаев болезни Альцгеймера являются спорадическими (негенетическими) заболеваниями. Однако в очень небольшом количестве случаев она возникает как АуД-расстройство. Все три известных гена, задействованных в развитии АуД-типа заболевания, непосредственно участвуют в производстве β-амилоидного пептида. Первый — ген белка-предшественника амилоида, расположенный на хромосоме 21q21.3.
18 выявленных мутаций в этом гене приводят к избыточной продукции β-амилоида и являются признаком очень раннего начала (20-50 лет) болезни Альцгеймера. Еще одним доказательством причастности гена белка-предшественника к данной болезни является развитие патологического процесса у больных синдромом Дауна [трисомия по 21-й паре хромосом], которые имеют дополнительную копию этого гена в результате трисомии.
Два других гена, вызывающих развитие АуД-типа болезни Альцгеймера, — гены пресенилина 1 и 2, расположенные на хромосомах 14q24.3 и 1q31.42. Большое количество мутаций пресенилина 1 приходится на большинство АуД-форм болезни Альцгеймера. Оба гена кодируют сходный белок, известный как пресенилин. Он участвует в протеолизе молекулы белка-предшественника в месте γ-расщепления.
Мутации пресенилина изменяют баланс продуктов расщепления белка-предшественника, включая β-амилоид и другие пептиды, которые могут влиять на синаптическое функционирование. Мутации пресенилина обусловливают раннее начало болезни Альцгеймера (40-60 лет).
Исследования семейных случаев болезни Альцгеймера показали, что болезнь с более поздним началом обусловлена генетическими факторами риска, но только несколько генов были явно за это ответственны. Наиболее известный ген, обусловливающий более позднее начало заболевания, расположенный на хромосоме 19q13.2, кодирует аполипопротеин Е (Apo Е), белок, участвующий в транспорте липидов. У человека три аллельных варианта гена аполипопротеина определяются различиями в аминокислотах цистеина и аргинина в позициях 112 и 158 из 299-аминокислотного белка.
Один из аллельных вариантов, с аргинином в обоих положениях, обозначенный вариантом ε4, в 14 раз повышает риск развития болезни Альцгеймера у гомозигот, у гетерозигот — в 3 раза. Во многих последовательностях почти у 50% больных деменцией диагностируется болезнь Альцгеймера, но только около 25% пациентов без деменции имеют по крайней мере одну копию аллеля Apo Е ε4. Наличие аллеля Аро Е ε4 не всегда свидетельствует о заболевании, у некоторых носителей этого генотипа болезнь не развивается.
Механизм, по которому аллель Apo Е ε4 приводит к болезни Альцгеймера, не установлен, но третичная структура этого белка с аргинином в позициях 112 и 158 может привести к нарушению связывания с β-амилоидом, что, в свою очередь, снижает клиренс β-амилоида из клеток.
Редкая миссенс-мутация в гене TREM2 увеличивает риск развития болезни Альцгеймера. Патофизиология, по-видимому, заключается в нарушении сдерживания прогрессирования воспалительных процессов, а не в прямом воздействии на неврологическую функцию. Редкие мутации аллеля с потерей функции в АВСА7 приводят к развитию классической формы заболевания, но возраст пациентов на начало заболевания варьирует.
в) Клинические проявления. Среди клинически явных когнитивных нарушений на ранней стадии, обусловленных болезнью Альцгеймера, преобладает антероградная амнезия. Распространенными жалобами являются: забывание последних событий и разговоров, расположение предметов не на их месте, трудности с отслеживанием текущей даты, дезориентация в знакомой обстановке и проблемы с запоминанием задач. Частота и тяжесть провалов в памяти прогрессирует от редких проблем к более распространенным и постоянным трудностям.
При умеренных когнитивных нарушениях и деменции альцгеймеровского типа может быть утрачена декларативная эпизодическая функция памяти. Знакомая обстановка может позволить пациентам функционировать в своей обычной повседневной жизни до тех пор, пока они не столкнутся с чем-то необычным. Они все еще могут сохранять способность готовить простые блюда и прогуливаться по своему району, не теряясь. Однако даже при легкой форме болезни Альцгеймера могут возникнуть трудности при приеме ЛС и финансовых расчетах/операциях.
Посещение незнакомых мест часто усугубляет спутанность сознания. Нарушение когнитивных функций часто сопровождается изменениями личности. Апатия, потеря инициативности и интереса к предыдущим увлечениям и времяпрепровождению являются распространенными симптомами ранней стадии болезни Альцгеймера.
По мере прогрессирования заболевания способность выполнять ежедневные задачи становится все более трудной до такой степени, что пациенту требуется помощь в приготовлении пищи, оплате счетов, передвижении и ведении домашнего хозяйства. По мере того как болезнь переходит в тяжелую стадию, появляется необходимость в оказании помощи и наблюдении за больным в основных видах деятельности, таких как купание, одевание, туалет и питание.
В терминальных стадиях заболевания могут быть утрачены все коммуникативные способности. Возможность передвижения может сохраняться до терминальной стадии. Больные деменцией при этом заболевании обычно умирают от болезней, характерных другим пожилым ИКП, таких как сепсис, пневмония и СН.
Продолжительность течения деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, велика, но может варьировать. Период от легкой стадии деменции до смерти может составлять 2-3 года, а может длиться и больше десятилетия. Среди пациентов с диагнозом «легкая деменция» около 10% в год прогрессируют до тяжелой стадии.
При болезни Альцгеймера редко появляются выраженные симптомы в каких-либо других когнитивных областях, кроме памяти. Выраженный зрительно-пространственный дефицит без типичной тяжелой антероградной амнезии является наиболее распространенным из атипичных синдромов. Этот синдром вызван задней корковой атрофией.
г) Диагностика. Диагноз «легкие когнитивные нарушения/деменция», вызванные болезнью Альцгеймера, в значительной степени является клиническим, основанным на анамнезе и обследовании. Ключевые элементы в анамнезе — постепенное начало и постепенное прогрессирование когнитивных нарушений, особенно антероградной амнезии. При тестировании психического статуса выявляются нарушения кратковременной памяти и другие когнитивные расстройства.
Клинический диагноз «болезнь Альцгеймера» следует рассматривать как диагноз включения: если анамнез и результаты обследования характерны для болезни Альцгеймера и можно исключить некоторые другие заболевания, диагноз можно поставить с умеренной уверенностью.
Недавние исследования ПЭТ-визуализации показали, что нарушения, не связанные с болезнью Альцгеймера, иногда могут имитировать амнестический синдром болезни Альцгеймера.
Белковые маркеры ЦСЖ (β-амилоид и тау) (см. табл. 3) и визуализация ГМ [структурная МРТ, ПЭТ с использованием фтордезоксиглюкозы [18F] (рис. 2), амилоидная ПЭТ (рис. 3) и тау-ПЭТ (рис. 4)] используются в исследовательских целях для повышения точности диагностики болезни Альцгеймера как причины клинически явных когнитивных нарушений. Например, на основе данных амилоидного ПЭТ-сканирования и уровня Аβ42/общего тау и Аβ42/ фосфо-тау в ЦСЖ с ЧС около 97%/около 83% можно выявить раннюю стадию болезни Альцгеймера. В экспериментальной терапии в настоящее время используют ЦСЖ/визуализирующие биомаркеры для диагностики болезни Альцгеймера до развития симптоматики.
Рисунок 2. Позитронно-эмиссионная томография с использованием фтордезоксиглюкозы [18F] пациента с деменцией при болезни Альцгеймера. Компьютерные реконструкции коэффициента поглощения глюкозы (варолиев мост в качестве точки отсчета) поверхности коры: более теплые цвета (желтый и оранжевый) в областях нормального поглощения глюкозы, тогда как более холодные цвета (зеленый и синий) указывают на гипометаболизм. На рисунке сверху показан головной мозг здорового человека того же возраста. На рисунке снизу показан головной мозг пациента с типичной деменцией альцгеймеровского типа, визуализируется гипометаболизм в височной и теменной областях коры головного мозга (стрелки)
Рисунок 3. Амилоидная позитронно-эмиссионная томография пациента с деменцией альцгеймеровского типа. На этом осевом изображении, выполненном на 11С Pittsburgh compound В PETscan, слева показан головной мозг без накопления амилоида. Зеленый сигнал представляет собой низкий уровень неспецифического связывания белого вещества. Справа на снимке у пациента с деменцией альцгеймеровского типа видно заметное накопление амилоид-визуализирующего вещества в лобной, теменной и задней поясной коре (стрелки)
Рисунок 4. AV1451 (тау) позитронно-эмиссонная томография пациента с деменцией альцгеймеровского типа. На аксиальных изображениях в височной и теменной долях можно увидеть тау-сигнал позитронно-эмиссионной томографии. На левом изображении, на уровне височных долей, визуализируется повышенный сигнал (красный и желтый), представляющий собой отложение тау-белка. На правом изображении, на уровне боковых желудочков, визуализируется выраженное отложение тау-белка в теменных долях, включая предклинье в медиальных теменных и боковых лобных долях
д) Дифференциальная диагностика. По клиническим/лабораторным признакам необходимо исключить ряд других состояний, имеющих сходство с болезнью Альцгеймера (см. рис. ниже). Одно из них — деменция с тельцами Леви. Признаками данного заболевания являются паркинсонизм, выраженные зрительные галлюцинации и специфическое расстройство сна. При вскрытии обнаруживается, что патологические процессы болезни с тельцами Леви и болезни Альцгеймера часто сосуществуют, что позволяет предположить, что они накладываются друг на друга.
Блок-схема для дифференциальной диагностики легких когнитивных нарушений и деменции. Процент распространенности различных диагнозов указан приблизительно. * Перечень причин вторичной деменции не является исчерпывающим
Лобно-височная дегенерация обусловлена выраженными поведенческими и личностными изменениями/трудностями с речью на начальной стадии заболевания. При склерозе гиппокампа выявляются уникальные неврологические находки, но его практически невозможно отличить от болезни Альцгеймера по клиническим признакам.
Другие нейродегенеративные состояния при ДД болезни Альцгеймера включают болезнь Хантингтона, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию, боковой амиотрофический склероз и болезнь Вильсона; однако эти заболевания всегда приводят к выраженным двигательным нарушениям на ранних стадиях. Нормотензивная гидроцефалия является редкой причиной деменции, сопровождается нарушением походки.
Особенно трудно отличить деменцию, вызванную ЦВБ, от деменции альцгеймеровского типа. Тот факт, что болезнь Альцгеймера и ЦВБ часто сосуществуют, приводит к необходимости учитывать их одновременное наличие.
е) Профилактика и лечение. Профилактических методов лечения легких когнитивных нарушений/деменции альцгеймеровского типа не существует. Хотя здоровое питание, ФН и стимулирование познавательной активности кажутся разумными методами, существует мало доказательств, подтверждающих их пользу в профилактике деменции. В настоящее время также недостаточно данных, подтверждающих пользу какой-либо диеты, программы физической активности/когнитивной деятельности для лечения клинически явных когнитивных нарушений.
Было показано, что многодоменное вмешательство замедляет когнитивные нарушения у пожилых финнов с сердечно-сосудистыми факторами риска. Однако еще одно экспериментальное исследование, проведенное во Франции (включая тренировку когнитивных навыков, ФН и правильное питание), не показало никаких преимуществ.
1. Научно обоснованные методы лечения. Для лечения болезни Альцгеймера одобрены два класса ЛП: ингибиторы холинэстеразы и мемантин, антагонист глутаматных рецепторов. Основанием для применения холиномиметических ЛП (донепезил, 5/10 мг/сут; галантамин с быстрым высвобождением, 16/24 мг/сут) либо ривастигмина (внутрь 6-12/4,5-9 мг/сут в виде кожного пластыря) является снижение уровня холинергических маркеров в неокортексе пациентов, умирающих от болезни Альцгеймера. Все три ЛП задерживают прогрессирование симптомов до статистически значимой, но клинически незначительной степени через 6-12 мес у пациентов с легкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа.
Например, у донепезила есть некоторые преимущества в снижении развития деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями в течение 1 года, но не в течение 3 лет. Кроме того, у пациентов, проживающих вне дома престарелых, с умеренной/тяжелой болезнью Альцгеймера, которые проходили лечение донепезилом не <3 мес и продолжают принимать его в дозе 10 мг ежедневно, прогрессирование может замедлиться в следующие 12 мес по сравнению с пациентами, прекратившими его прием.
Мемантин, который является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов с низкой и средней аффинностью, действующим на глутаматную нейротрансмиссию, по-видимому, задерживает снижение функционирования у пациентов с умеренной/тяжелой болезнью при приеме 10 мг 2 р/сут. Однако в некоторых случаях явные преимущества лечения не выявлены.
За исключением пациентов с дефицитом фолиевой кислоты/витамина В12, для замедления снижения когнитивных способностей прием витамина В неэффективен. Лечение СД и АГ необходимо по другим причинам, но неясно, влияет ли оно на течение болезни Альцгеймера.
Одно из исследований пациентов с умеренно тяжелой болезнью Альцгеймера показало, что витамин Е замедляет прогрессирование и может быть эффективным при легкой/умеренной степени болезни Альцгеймера. Поливитамины не являются эффективным средством, а испытания ЛП, связывающих β-амилоидные пептиды/блокирующих 5-НТ6-рецептор, показали их неэффективность. Антидепрессанты обычно бесполезны, при этом усиливают побочные эффекты лечения у пациентов с болезнью Альцгеймера. Гуманизированные моноклональные АТл, которые связывают растворимые формы амилоида и ингибируют образование амилоидных бляшек/продукцию β-амилоида, не показали клинической эффективности.
При появлении симптомов болезни Альцгеймера ФН уже не помогают предотвратить прогрессирование. Невозможно переоценить важность поддержки членов семьи, которые ухаживают за больным. Группы поддержки через Ассоциацию болезни Альцгеймера (URL: alz.org) помогают семьям бороться с болезнью.
Важные вопросы безопасности включают контроль приема ЛС, финансов и вождения. Следует тщательно контролиро-вать/избегать эксплуатации потенциально опасных предметов, огнестрельного оружия, приборов и оборудования. Пациенты с болезнью Альцгеймера часто теряются и могут заблудиться на большом расстоянии от дома. Выявление больных с данным заболеванием может предотвратить трагические события.
ж) Прогноз. Болезнь Альцгеймера неизбежно прогрессирует, и тяжелые когнитивные нарушения и полная зависимость от других людей развиваются практически у всех пациентов, если только они преждевременно не умирают. Заболевание приводит к преждевременной смерти; смертность среди пациентов с болезнью Альцгеймера составляет около 10% в год. У пациентов с прогрессирующей деменцией 6-месячная смертность около 55%; пневмония, лихорадка и проблемы с питанием обусловливают плохой прогноз.
Видео этиология, патогенез болезни Альцгеймера (деменции)
