Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза начинают при появлении у пациента симптомов заболевания. Национальный институт ЗНО (The National Cancer Institute), Национальная сеть онкологических центров (National Cancer Center Network) и Международная рабочая группа по изучению хронического лимфоцитарного лейкоза (International Workshop for chronic lymphocytic leukemia) разработали методические рекомендации для определения оптимального времени начала терапии хронического лимфоцитарного лейкоза. Показания включают: наличие цитопении; объемной, постепенно ↑ или симптоматической лимфаденопатии и/или гепатоспленомегалии; симптомов, ассоциированных с заболеванием; аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении, которые плохо поддаются лечению стандартной терапией.
Помимо официальных ДК Международной рабочей группы по изучению хронического лимфоцитарного лейкоза относительно начала терапии, существует ряд других показаний, которые лечащий врач может рассматривать в качестве основания для принятия решения при хроническом лимфоцитарном лейкозе, таких как ↑ частоты инфекций и медленно прогрессирующая анемия. Изолированное ↑ количества инфекций не является показанием для начала терапии при хроническом лимфоцитарном лейкозе.
В начале лечения важно принять во внимание несколько клинических, лабораторных и геномных особенностей. Поскольку хронический лимфоцитарный лейкоз чаще встречается у пациентов в возрасте >70 лет и его лечение осуществляют даже у пациентов более старшего возраста, при подборе терапии важно учитывать функциональный статус пациента и сопутствующие заболевания, которые могут способствовать ↑ токсичности, сопровождающей определенные режимы лечения. Некоторые прогностические тесты, используемые для определения прогноза при постановке диагноза, могут быть полезны на момент начала терапии, к ним относятся мутационный статус генов IGHV, del(17p) (р13.1) и статус мутации гена ТР53. Мутационный статус генов IGHV со временем не изменяется, и нет необходимости выполнять данный анализ повторно.
Тем не менее в силу возможности клональной эволюции следует рассмотреть целесообразность выполнения большинства других необходимых или дополнительных тестов.
Выделяют ряд тестов, результаты которых также могут иметь большое значение для принятия решения относительно терапии: анализ мутации в гене NOTCH1 (позволяет определить эффективность терапии на основе АТл CD20), кариотипирование со стимулированием (позволяет определить эффективность терапии, направленной на сигнальный путь В-клеточного рецептора) и флюоресцентная гибридизация in situ [исследование с очень селективными зондами для идентификации необычных вариантов, например транслокации t(14;19), позволяет прогнозировать дальнейшее прогрессирование при назначении ибрутиниба].
Поскольку практически все режимы лечения при хроническом лимфоцитарном лейкозе включают CD20-направленные моноклональные АТл или антагонисты сигнального пути В-клеточного рецептора, они несут риск активации HBV, в силу чего важно выполнить скрининг пациента на наличие хронического или перенесенного HBV.
Важно понимать, что заместительная терапия Ig может стать причиной появления ложноположительных титров гепатита, и в таких случаях для подтверждения следует выполнить тест методом ПЦР. В отличие от других типов лимфомы, при ВИЧ-инфекции хронический лимфоцитарный лейкоз развивается редко, в силу чего скрининг на ВИЧ-инфекцию не входит в перечень рутинных анализов (при отсутствии других факторов риска).
Пациенты с мутацией del(17p) или ТР53 демонстрируют плохой ответ на традиционную XT или химиоиммунотерапию, в качестве терапии первой линии таким пациентам следует назначать ибрутиниб. Кроме того, результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом старше 65-70 лет, или у которых имеются множественные сопутствующие заболевания, не получают преимуществ от схем, содержащих флударабин, что требуется учитывать при разработке алгоритма лечения.
Наконец, в последнее время публикуют убедительные данные, свидетельствующие о том, что химиоиммунотерапия (см. далее) потенциально позволяет вылечить пациентов с мутацией генов IGHV. На рис. ниже представлен общий алгоритм терапии первой линии при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Общие классы терапии (табл. 4), которые используют в рамках первичного лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, включают: терапию ингибиторами тирозинкиназы Брутона (Bruton), химиоиммунотерапию, XT и терапию АТл. При рецидиве заболевания назначают ЛП, воздействующие на ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб или акалабрутиниб), фосфоинозитид-3-киназу δ (иделасиб), BCL-2 (венетоклакс), иммуномодуляцию (леналидомид) и трансплантацию аллогенных стволовых клеток.
Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза
Внимание следует уделить терапии ингибиторами тирозинкиназы Брутона, так как она представляет собой серьезный прогресс в лечении этого заболевания, и, как и в случае с хроническим миелоидным лейкозом и иматинибом в начале 2000-х годов, область применения ЛП этого класса быстро расширяется, и она все чаще назначается большинству пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом в качестве начальной терапии, так как при длительном применении на протяжении >5 лет у пациентов практически не наблюдается рецидивов.
P.S.1КР РФ «Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов». Одобрено Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2020.
а) Химиотерапия. Хлорамбуцил - алкилирующий ЛП для приема внутрь, применяемый >60 лет для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и эффективно ↓ лимфоцитоз, размеры ЛУ и селезенки, а в некоторых случаях способствующий частичному очищению костного мозга от лейкозных клеток. Основные побочные эффекты: миелосупрессия, тошнота, рвота и развитие инфекций. Хлорамбуцил обеспечивает паллиативное действие, в силу чего он редко назначается в качестве монотерапии, за исключением пациентов с очень ослабленным здоровьем и крайне низким функциональным статусом в силу наличия сопутствующих заболеваний, не ассоциированных с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Циклофосфамид - альтернативный алкилирующий ЛП для приема внутрь и в/в-введения, который иногда назначают в качестве альтернативы хлорамбуцилу. Прерывистая и непрерывная терапия на основе любого из этих ЛП ассоциирована с меньшим количеством краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов.
Флударабин - аналог пурина, механизм действия которого при хроническом лимфоцитарном лейкозе заключается во встраивании в РНК, где он нарушает сплайсинг. Результаты многочисленных РКИ III фазы свидетельствуют о том, что флударабин превосходит терапию алкилирующими ЛП с точки зрения показателей ответа и выживаемости без прогрессирования, но не общей выживаемости. Флударабин также обладает большей токсичностью по сравнению с терапией алкилирующими ЛП, которая проявляется в виде миелосупрессии, подавления клеточного иммунитета, инфекций (бактериальных и условно-патогенных), легочной токсичности и (при использовании в высоких дозах или в сочетании с другими методами лечения) нейротоксичности → смерть. Флударабин не назначают в качестве монотерапии при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза. Бендамустин имеет основную цепь аналога алкилатора-пурина, но действует преимущественно через механизм повреждения ДНК.
Результаты РКИ фазы III свидетельствуют о том, что бендамустин превосходит терапию хлорамбуцилом с точки зрения показателей ответа и выживаемости без прогрессирования, но не общей выживаемости. Бендамустин чаще вызывает миелосупрессию, тошноту, подавление клеточного иммунитета, инфекции (бактериальные и условно-патогенные), легочную токсичность и сыпь, нежели хлорамбуцил. В большинстве случаев бендамустин назначают в рамках комбинированной терапии, а не в качестве монотерапии.
б) Иммунотерапия. Таргетная CD20-терапия с помощью трех различных моноклональных АТл (ритуксимаб, офатумумаб и обинутузумаб) или CD52-АТл алемтузумаба продемонстрировала эффективность в рамках нескольких РКИ фазы III. Из этих двух мишеней CD20 более специфична для В-клеток, а ЛП, направленные на CD20, ассоциированы с минимальным нецелевым воздействием на другие составляющие иммунной системы (Т-клетки, натуральные киллеры), что делает их более безопасными и обосновывает их широкое применение. По маркетинговым причинам алемтузумаб был исключен из перечня ЛП, используемых для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, но он по-прежнему доступен в исключительных обстоятельствах из соображений сострадания для лечения заболеваний, где он продемонстрировал эффективность.
Ритуксимаб - химерное моноклональное АТл, которое первоначально показало очень умеренную активность при хроническом лимфоцитарном лейкозе, нежели при лечении других лимфом. Коррекция доз (↑ дозировки) или ↑ частоты введения способствовали ↑ эффективности данного ЛП, но продолжительность ответа оставалась относительно короткой. Данное ЛП редко назначается в качестве монотерапии, за исключением лечения аутоиммунной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопении, возникающих на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза. Офатумумаб и обинутузумаб - гуманизированные АТл II поколения, также одобренные для использования в рамках лечения хронического лимфоцитарного лейкоза.
Офатумумаб вызывает гибель клеток на основании комплементзависимой цитотоксической реакции, превосходя любые АТл против CD20, а обинутузумаб более эффективно действует на иммунные эффекторные клетки, опосредуя лучшую АТл-зависимую клеточную цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам. Офатумумаб - единственное анти-CD20 АТл, одобренное для применения в качестве монотерапии при рецидиве заболевания, однако используется оно редко. Все три анти-CD20 АТл одобрены для применения в комбинации с XT.
в) Химиоиммунотерапия. Знаменательным клиническим событием в лечении пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом стало открытие синергизма между ритуксимабом (а позже и другими анти-CD20 АТл) и химиотерапевтическими ЛП. Комбинированная иммунохимиотерапия обеспечила более высокие показатели полного (30-70%) и общего (90-95%) ответов. Результаты последующего РКИ III фазы показали преимущество терапии [ритуксимаб + флударабин + циклофосфамид] над терапией [флударабин + циклофосфамид] с точки зрения показателей общего ответа, полного ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Токсичность режима [ритуксимаб + флударабин + циклофосфамид] не отличалась от химиотерапевтического режима, за исключением более длительной нейтропении и наличия инфузионных реакций.
Последующее длительное наблюдение в рамках этого исследования III фазы и более ранних исследований II фазы показало, что в большей степени от иммунохимиотерапии выигрывают пациенты с мутацией генов IGHV, у которых частота 13-летней выживаемости без прогрессирования >50%, что дает основания говорить о возможности излечения этой подгруппы больных. Напротив, практически у всех пациентов с отсутствием мутаций генов IGHV наблюдался рецидив. Результаты последующего исследования III фазы, сравнивающего режим [ритуксимаб + флударабин + циклофосфамид] с [бендамустин + ритуксимаб], свидетельствуют об отсутствии различий между показателями ранней смертности, но выживаемость без прогрессирования была хуже при применении [бендамустин + ритуксимаб].
Что еще более важно, плато выживаемости без прогрессирования, наблюдаемое при использовании [ритуксимаб + флударабин + циклофосфамид], не наблюдалось при терапии на основе [бендамустин + ритуксимаб]. [Ритуксимаб + флударабин + циклофосфамид] одобрен в качестве одного из стандартов лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у пациентов молодого возраста с наличием мутаций генов IGHV при условии, что они готовы принять долгосрочные побочные эффекты, ассоциированные с терапией на основе [ритуксимаб + флударабин + циклофосфамид], включающие ↓ иммунитета, вторичные ЗНО и миелопролиферативные заболевания. Миелоидные лейкозы наблюдаются у 3-10% пациентов, в конечном итоге заканчиваются летальным исходом независимо от лечения (включая трансплантацию стволовых клеток).
Параллельно с исследованиями режима [ритуксимаб + флударабин + циклофосфамид] у пожилых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями проводились исследования III фазы [офатумумаб/обинутузумаб + хлорамбуцил] по сравнению с монотерапией хлорамбуцилом. Результаты исследования терапии [офатумумаб + хлорамбуцил] показали ↑ показателей общего ответа, полного ответа и выживаемости без прогрессирования, тогда как исследования фазы [обинутузумаб + хлорамбуцил] показали ↑ показателей по всем конечным точкам, включая общую выживаемость. Исследование [обинутузумаб + хлорамбуцил] включало ветку с использованием [ритуксимаб + хлорамбуцил]. Результаты данного исследования свидетельствуют о превосходстве первой схемы химиоиммунотерапии по выживаемости без прогрессирования.
Результаты этих РКИ и относительно одинаковая стоимость трех анти-CD20 АТл → [обинутузумаб + хлорамбуцил] - наиболее часто назначаемая комбинация химиоиммунотерапии пожилым людям и пациентам с ослабленным здоровьем.
г) Ингибиторы тирозинкиназы Брутона. Общая терапевтическая мишень при хроническом лимфоцитарном лейкозе - зависимость от сигнального пути В-клеточного рецептора и сигналов микроокружения с точки зрения пролиферации и защиты клеток в костном мозге и ЛУ. Эти открытия стали основанием для разработки нескольких новых ингибиторов киназ для приема внутрь, нацеленных на сигнальный путь В-клеточного рецептора. Ибрутиниб (ранее PCI-32765) - необратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона, фармакологические свойства которого позволяют вводить данный ЛП 1 раз в сутки, обеспечивая эффективное и непрерывное ингибирование мишени. Результаты клинических исследований фазы I, II и III, проводимых с 2009 г., с использованием этого ЛП внесли изменения в терапию пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом всех возрастов. В ходе исследований у пациентов наблюдался достаточно разнообразный паттерн.
Тип ответа на ибрутиниб (и все другие ЛП, воздействующие на сигнальный путь В-клеточного рецептора) существенно отличается: практически у всех пациентов в начале лечения наблюдается лимфоцитоз, пик которого достигается к 1-3 мес от начала терапии, затем происходит медленное ↓, и одновременно быстро 4- размеры ЛУ, селезенки и печени.
Ибрутиниб и другие необратимые ингибиторы тирозинкиназы Брутона в конечном итоге обеспечивают разрешение ЛУ у большинства пациентов, в то время как другие ЛП, воздействующие на сигнальный путь В-клеточного рецептора, нормализуют лимфоцитоз только у 20-30% пациентов. Несмотря на то что транзиторное ↑ количества лимфоцитов в крови у некоторых пациентов может быть значительным, оно редко заканчивается клиническими последствиями лейкостаза. Кроме того, в отличие от XT или химиоиммунотерапии, лимфоцитоз при лечении ибрутинибом не означает неэффективность лечения. Лимфоцитоз ↑ из-за того, что ибрутиниб блокирует миграцию лейкозных клеток в ЛУ костный мозг и селезенку.
Только после продолжительного последующего наблюдения за пациентами, получавшими терапию ибрутинибом, стала понятна эффективность этих методов лечения в рамках поддержания ремиссии при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Например, 5-летний опыт применения ибрутиниба, приобретенный в ходе исследований I и II фазы, свидетельствует об ответе у 86% пациентов, получавших интенсивное лечение, при этом у большинства пациентов с рецидивом наблюдалось наличие del(17) (р13.1) или >3 линий терапии в анамнезе. Среди пациентов, ранее не получавших лечение, частота объективного ответа - 84%, а длительная ремиссия при терапии ибрутинибом через 5 лет наблюдалась у >90% пациентов, ранее не получавших лечение. Эти обнадеживающие результаты -> многочисленные исследования III фазы у ранее не леченных пациентов, в рамках которых выполняли сравнение ибрутиниба или [ибрутиниб + ритуксимаб + хлорамбуцил], [хлорамбуцил + обинутузумаб], [бендамустин + ритуксимаб] и [флударабин + ритуксимаб + циклофосфамид].
В настоящий момент получены только результаты исследования хлорамбуцила (исследование Resonate 2; данные относительно других ЛП еще не получены), которые, несмотря на перекрестный анализ исследования, свидетельствуют о статистически значимом улучшении показателей ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости среди пациентов, получавших ибрутиниб. Через 3 года последовательного наблюдения кривые выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости аналогичны кривым, наблюдавшимся в первоначальных исследованиях II фазы. У нелеченых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших ибрутиниб, независимо от геномных особенностей наблюдаеется статистически значимое улучшение результатов выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с любым другим видом лечения при данном заболевании.
Учитывая тот факт, что рецидив заболевания у пациентов, получавших ибрутиниб, возникал при наличии мутаций в локусе связывания ЛП (мутация C481S ВТК), в настоящее время случаи рецидивов отмечаются редко, если ибрутиниб используется в первой линии терапии.
Токсические эффекты, наблюдаемые при применении ибрутиниба: тошнота, диарея, сыпь, кровоподтеки/кхимозы, миалгия, артралгия, ФП (6-10%) и другие типы аритмий (редко). Считается, что многие из этих побочных эффектов вызваны альтернативными необратимыми мишенями ибрутиниба. Прием ибрутиниба ↑ риск кровотечений при одновременном приеме варфарина, эти ЛП не следует назначать одновременно. Следует с осторожностью назначать другие антикоагулянты для приема внутрь на фоне приема ибрутиниба. Назначение дезагрегантов при ССЗ не представляет опасности. Прием ибрутиниба следует прекратить за 3-7 дней до и после необширных и обширных хирургических вмешательств соответственно. Одним из благоприятных долгосрочных эффектов, наблюдаемых при приеме ибрутиниба, - улучшение функции клеточного, гуморального и врожденного иммунитета с течением времени после 2-3 мес терапии, что соответствует ↓ риска инфекций. Единственным исключением из этого правила являются грибковые инфекции в силу неблагоприятного влияния ибрутиниба на функцию нейтрофилов.
Наблюдалось несколько долгосрочных побочных эффектов ибрутиниба, аналогичных другим ингибиторам киназ, включая АГ (часто трудно поддающуюся контролю), ломкость ногтей и поздние артралгии/миалгии, при возникновении которых необходимо прекратить терапию. Значительное улучшение клинических показателей у пациентов при применении ибрутиниба при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза - основание для исследования альтернативных, более селективных необратимых ингибиторов тирозинкиназы Брутона. Некоторые из этих ЛП еще находятся на стадии клинической разработки. Недавно акалабрутиниб (ранее АСР-196) был одобрен FDA для лечения пациентов с рецидивом лимфомы из клеток мантийной зоны. Первоначальные данные исследований I и II фазы акалабрутиниба в рамках лечения хронического лимфоцитарного лейкоза демонстрируют его аналогичную или улучшенную эффективность по сравнению с ибрутинибом у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом высокого риска и заметно менее частые случаи осложнений со стороны ССС (ФП), артралгии/миалгии, диареи, сыпи и АГ.
В настоящее время завершены исследования III фазы по изучению акалабрутиниба по сравнению с другими стандартными методами лечения [хлорамбуцил + обинутузумаб] при хроническом лимфоцитарном лейкозе в качестве начальной терапии, а также по сравнению с ибрутинибом при рецидиве хронического лимфоцитарного лейкоза, результаты которых будут представлены в скором времени. Кроме того, выполняли исследования применения акалабрутиниба для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у пациентов с непереносимостью ибрутиниба: >60% пациентов эффективно перешли с одного ЛП на другой без побочных эффектов, наблюдаемых при применении ибрутиниба.
д) Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы 6. Другая релевантная проксимальная точка в сигнальном пути В-клеточного рецептора - липидкиназа типа la - фосфатидилинозитол-3-киназа. Преимущество изоформ-специфических ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы заключается в том, что они более специфичны к подтипам клеток в организме → терапевтический индекс ↑ по сравнению с пан-ингибиторами. Иделалисиб (ранее CAL-101) стал первым 5-изоформ-специфичным ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы, который использовался в рамках исследований по лечению гематологических ЗНО: данный ЛП способствовал значительному и быстрому ↓ ЛУ и селезенки, но при этом у пациентов наблюдался сопутствующий лимфоцитоз в крови, который у большинства больных не разрешался, → общий показатель ответа на лечение 20-30%, но ↑ выживаемости без прогрессирования у 80-90% пациентов.
Среди пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые ранее получали терапию, средняя выживаемость без прогрессирования ~18 мес. Ранние токсические эффекты, наблюдаемые при использовании иделалисиба: инфекции и ↑ значений печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ) у небольшого количества пациентов, а у пациентов, продолжавших принимать ЛП, через 9-12 мес наблюдались постепенное ↑ частоты развития диареи и патология, напоминающая язвенный колит, сыпь и пневмонит. Ранние нарушения функции печени разрешаются при временном прекращении приема ЛП и возобновлении его приема в низких дозах. Напротив, развитие колита, сыпи и пневмонита на более поздних этапах лечения представляет опасность для жизни и может потребовать длительного приема ГКС для эффективного лечения пациентов даже при полном прекращении приема иделалисиба.
Результаты РКИ III фазы, в рамках которого выполняли сравнение [иделалисиб + ритуксимаб] с монотерапией ритуксимабом у пациентов с рецидивом хронического лимфоцитарного лейкоза высокого риска, свидетельствуют о более высоких показателях частоты ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, благодаря чему FDA одобрил эту комбинацию для лечения рецидивирующего и рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза.
Тем не менее применение иделалисиба у пациентов с ранней стадией хронического лимфоцитарного лейкоза или с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности сопровождалось ↑ токсического воздействия для печени, легких и кожи, а также развитием инфекций, в силу чего данные исследования были прекращены. В мышиных моделях с инактивированной 6-изоформспецифической фосфатидилинозитол-3-киназой также наблюдался подобный аутоиммунный колит, причиной которого может быть ↓ регуляторной активности Т-клеток. Таким образом, применение иделалисиба ограничено пациентами с рецидивом хронического лимфоцитарного лейкоза, которым противопоказан ибрутиниб, например пациентами с геморрагическим диатезом тяжелой степени или непереносимостью ибрутиниба.
е) Ингибиторы BCL-2. При хроническом лимфоцитарном лейкозе наблюдается гиперэкспрессия белка BCL-2, что имеет решающее значение для защиты злокачественных и нормальных клеток от апоптоза за счет связывания и ингибирования домена ВН-3 проапоптотических белков. Венетоклакс - первый специфический ингибитор BCL-2 для приема внутрь, который предотвращает взаимодействие BCL-2 с доменом ВН-3 белков. Результаты клинических исследований венетоклакса в рамках лечения рецидивирующего и рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза ранних фаз продемонстрировали высокую частоту ответа (80-90%), которая часто сохранялась на протяжении >2 лет.
В подгруппе ранее леченных пациентов наблюдался полный ответ (минимальная остаточная болезнь - негативный статус). Основной опасный для жизни побочный эффект венетоклакса - синдром лизиса ЗНО, который может стать причиной смерти даже при надлежащих диагностике и лечении. Это наблюдение стало основанием для разработки двух подходов, которые используются в настоящее время на практике для начала применения венетоклакса: медленное ↑ дозы в течение 3-4 нед с тщательным наблюдением за появлением синдрома лизиса ЗНО или в качестве составляющей последовательного подхода, при котором ранняя циторедукция достигается с помощью других активных ЛП с последующим добавлением венетоклакса. Каждый из этих подходов способствовал ↑ безопасности этого ЛП. Другие побочные эффекты, наблюдаемые при приеме венетоклакса: нейтропения, тошнота, рвота и диарея, которые поддаются лечению. FDA одобрил венетоклакс для применения в рамках лечения рецидивирующего хронического лимфоцитарного лейкоза с del(17) (р13.1).
Тем не менее были проведены исследования по сравнению [венетоклакс + ритуксимаб] и [бендамустин + ритуксимаб] у пациентов с рецидивирующим хроническим лимфоцитарным лейкозом.
Результаты данных исследований свидетельствуют об улучшении показателей ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, благодаря чему венетоклакс будет широко применяться при рецидивах хронического лимфоцитарного лейкоза. Кроме того, результаты других исследований свидетельствуют о низких показателях общего ответа (60-70%), меньшей продолжительности жизни (медиана выживаемости без прогрессирования - 20 мес) у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, имеющих рефрактерность к ибрутинибу. Тем не менее улучшение состояния пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом при приеме венетоклакса обеспечивает «бридж»-терапию для пациентов, которые являются кандидатами для трансплантации аллогенных стволовых клеток или альтернативной клеточной терапии.
В настоящее время ведутся исследования [ингибиторы тирозинкиназы Брутона + анти-CD20 АТл + венетоклакс], результаты которых свидетельствуют о высоком уровне общего ответа (100%) и полного ответа (50%), что обеспечивает возможность реализации, ограниченной по времени терапии по сравнению с необходимостью непрерывной монотерапии ингибиторами тирозинкиназы Брутона или венетоклаксом.
ж) Клеточная терапия. Внедрение множества новых эффективных методов лечения хронического лимфоцитарного лейкоза высокого риска наряду с введением терапии с помощью Т-клеток с химерным АГн-рецептором изменило роль трансплантации аутологичных и аллогенных стволовых клеток при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Аутологичная трансплантация в настоящее время больше не используется в целях лечения хронического лимфоцитарного лейкоза в силу отсутствия лечебного потенциала, а также наличия долгосрочного риска развития вторичных миелоидных ЗНО (при продолжительном наблюдении - 10-15%). Оптимизация трансплантации аллогенных стволовых клеток пониженной интенсивности за последнее десятилетие ↓ показатели смертности в течение 1 года после этой терапии <10-20%, в зависимости от совместимости донора, а также от предыдущего лечения и заболеваемости реципиента.
Однако хроническая РТПХ по-прежнему остается достаточно серьезной проблемой у ~40% выживших в течение 1 года пациентов и впоследствии может быть причиной смерти. Эффективность ибрутиниба в рамках лечения многих пациентов с рецидивирующим хроническим лимфоцитарным лейкозом и практически всех пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом высокого риска, а также возможность улучшения состояния пациентов с помощью венетоклакса или других ЛП становились поводом для отсрочки аллогенной трансплантации, что напоминает картину, которая наблюдалась в течение 10 лет после полного одобрения иматиниба для лечения хронического миелоидного лейкоза. Первоначально терапия хронического лимфоцитарного лейкоза с помощью аутологичных Т-клеток с химерным АГн-рецептором демонстрировала умеренную эффективность.
Однако создание различных конструкций Т-клеток с химерным АГн-рецептором, а также их совместное применение с ЛП, такими как ибрутиниб, способствовало улучшению генерации и функции in vivo Т-клеток с химерным АГн-рецептором, что значительно ↑ энтузиазм в отношении этого терапевтического подхода в исследованиях.
В отличие от трансплантации аллогенных стволовых клеток, терапия с помощью Т-клеток с химерным АГн-рецептором не сопровождается риском развития РТПХ, но может привести к опасным для жизни состояниям, таким как синдром высвобождения цитокинов, осложнения со стороны НС и поздний иммунодефицит из-за полного истощения В-клеток. Кроме того, до сих пор неясно, станет ли этот подход способом лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, в то время как трансплантация аллогенных стволовых клеток действительно обладает излечивающим потенциалом.
з) Волосатоклеточный лейкоз. В тех случаях когда у пациентов с волосатоклеточным лейкозом обнаруживаются драйверные мутации BRAF V600E, высоко эффективны малые дозы вемурафениба (ингибитора BRAF). Он применяется в дозе 240 мг 2 раза в сутки, что намного ниже дозы, назначаемой пациентам с меланомой. Частота ответа составляет 99%. В случае других пациентов полный ответ (97%) наблюдается при назначении [кладрибин + ритуксимаб].
и) Резюме. Хронический лимфоцитарный лейкоз — заболевание, с которым чаще всего сталкивается практикующий терапевт. Многочисленные осложнения данного заболевания имитируют другие диагнозы, наблюдаемые у пожилых людей. Улучшение нашего понимания происхождения и патогенеза хронического лимфоцитарного лейкоза способствовало разработке лучших стратегий лечения данного заболевания, которые применяются в настоящее время.
