а) Клинические проявления. Признаки и симптомы острого лейкоза проявляются внезапно и быстро прогрессируют в течение нескольких недель или месяцев. Симптомы острого лейкоза возникают в результате снижения нормальной функции костного мозга и инвазии лейкозных бластных клеток в здоровые органы.
Результаты диагностики в большинстве случаев свидетельствуют о наличии у пациента анемии — причины повышенной утомляемости, бледности, головной боли, а у предрасположенных пациентов — стенокардии или СН. Также у пациентов наблюдается тромбоцитопения, а у 1/3 больных на момент постановки диагноза наблюдается клинически выраженное кровотечение в виде петехий, экхимозов, кровоточивости десен, носовых кровотечений или кровоизлияний. У большинства пациентов с острым лейкозом на момент постановки диагноза наблюдается нейтропения тяжелой степени.
В результате у 1/3 пациентов с острым миелоидным лейкозом и у меньшей доли пациентов с острым лимфобластным лейкозом при первоначальном наблюдении выявляют серьезные или опасные для жизни инфекции, большинство из которых бактериального происхождения.
Помимо подавления нормальной функции костного мозга, лейкозные клетки могут инфильтрировать здоровые органы. При остром лимфобластном лейкозе наблюдается тенденция к более частой инфильтрации здоровых органов, нежели при остром миелоидном лейкозе. Часто на момент постановки диагноза у пациента наблюдается увеличение ЛУ, печени и селезенки.
Распространенная жалоба (чаще у детей с острым лимфобластным лейкозом) — боль в костях, которая возникает в результате лейкемической инфильтрации надкостницы или расширения костномозговой полости. Лейкозные клетки иногда инфильтрируют кожу и вызывают появление сыпи без зуда, элементы которой называются «лейкеми-ды». Лейкозные клетки могут инфильтрировать мягкую и паутинную оболочки ГМ и вызывать лейкемический менингит, проявляющийся в виде головной боли и тошноты.
По мере прогрессирования заболевания могут развиваться параличи ЦНС и судороги. Несмотря на то что на момент постановки диагноза поражение ЦНС наблюдается у <5% пациентов с острым лимфобластным лейкозом, именно ЦНС считается частым местом рецидива. По этой причине профилактика поражения ЦНС — важный компонент терапии острого лимфобластного лейкоза. Поскольку частота поражения ЦНС при остром миелоидном лейкозе низкая, отсутствуют доказанные преимущества от регулярного мониторинга или профилактики поражения ЦНС.
При остром лимфобластном лейкозе характерно поражение яичек, и именно эта локализация считается частым местом рецидивов. При остром миелоидном лейкозе практически в любых мягких тканях могут возникать скопления лейкозных бластных клеток (часто называемые хлоромами, миелобластами или миелоидными саркомами) в виде эластичных быстрорастущих масс.
Определенные подтипы лейкозов характеризуются уникальными клиническими проявлениями. У пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом наблюдаются субклинические или клинически выраженные нарушения коагуляции, включающие ДВС, вызванные тканевыми тромбопластинами, выделяемыми лейкозными клетками. Острые моноцитарные или миеломоноцитарные лейкозы — формы острого миелоидного лейкоза, наиболее часто вызывающие экстрамедуллярное поражение. Лейкоз М6 часто характеризуется длительной продромальной фазой.
У пациентов с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом часто наблюдаются опухоли средостения.
б) Диагностика. Первоначальный признак острого лейкоза с точки зрения результатов лабораторного анализа — наличие отклонений по результатам подсчета форменных элементов в периферической крови, при этом практически всегда у пациента наблюдаются анемия и тромбоцитопения, а у 1/4 пациентов — тромбоцитопения тяжелой степени (количество тромбоцитов <20 000/мкл). Несмотря на то что на момент постановки диагноза у большинства пациентов отмечена гранулоцитопения, у них наблюдается достаточно разнообразные значения общего количества лейкоцитов в периферической крови.
У 25% пациентов наблюдается очень высокое количество лейкоцитов (>50 000/мкл), у 50% — среднее (5000-50 000 клеток/мкл), у 25% — низкое (<5000/мкл).
В большинстве случаев в периферической крови присутствуют бластные клетки, хотя у некоторых пациентов их доля довольна низкая или они отсутствуют совсем.
Диагноз «острый лейкоз» ставят на основании анализа аспирата костного мозга (или образца биопсии при невозможности выполнения аспирации) из задней ости подвздошной кости. Аспираты костного мозга и образцы биопсии характеризуются гиперклеточностью и долей бластных клеток в диапазоне 20-100%, которые в значительной степени заменяют здоровый костный мозг (см. рис. 1, 2). Иногда помимо инфильтрата бластных клеток присутствуют другие аномалии, такие как миелофиброз (особенно при остром миелоидном лейкозе М7) или некроз костного мозга.
Рисунок 1. Острый лейкоз. А. Острый лимфобластный лейкоз. В. Острый миелоидный лейкоз. Лимфобласты при остром лимфобластном лейкозе меньшего размера, с более высоким соотношением ядерного и цитоплазматического материала и менее отчетливыми ядрами, чем в миелобластах при остром миелоидном лейкозе. Ядра миелобластов четко различимы и словно «выбиты»
Рисунок 2. Острый миелоидный лейкоз. Миелобласты в мазке с палочками Ауэра в виде включений в цитоплазме
Необходимо выполнить оценку образцов костного мозга с помощью иммунофенотипирования и цитогенетического анализа. При подозрении на острый миелоидный лейкоз следует выполнить оценку образцов на наличие мутаций в FLT3, NPM1 и СЕВРА. При подозрении на острый лимфобластный лейкоз (но не в случае бессимптомного течения острого миелоидного лейкоза) рекомендована диагностическая люмбальная пункция.
Иногда наблюдается увеличение ПВ и АЧТВ. При остром промиелоцитарном лейкозе часто наблюдаются снижение фибриногена и признаки ДВС-синдрома. Другие распространенные отклонения в лабораторных анализах включают гиперурикемию, особенно при остром лимфобластном лейкозе, и повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови.
В случаях высокой скорости обновления клеточной популяции и гибели клеток (например, при остром лимфобластном лейкозе L3) на момент постановки диагноза могут наблюдаться признаки синдрома лизиса опухоли, включая гипокальциемию, гиперкалиемию, гиперфосфатемию, гиперурикемию и почечную недостаточность. Этот синдром часто наблюдается вскоре после начала терапии и может привести к быстрой смерти при отсутствии лечения.
РФ. При остром лимфобластном и миелоидном лейкозе рекомендуется выполнить ОАМ, определить наличие маркеров ВИЧ, сифилиса, гепатитов В и С (ИФА и ПЦР), определить маркеры герпесвирусной инфекции (ИФА и ПЦР). Рекомендованы микробиологические исследования (посев со слизистой оболочки рта и кишечника, посев крови и мочи). Рекомендуется определение группы крови с фенотипом по системе Rh.
Рекомендуется выполнить исследование на маркеры тромбофилии у больных, особенно которым планируется терапия аспарагиназой (L-аспарагиназой) [коагуляционный фактор V (Leiden), полиморфизм метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), полиморфизм гена протромбина, полиморфизм гена коагуляционного фактора VII]. Для выявления нарушения проводимости импульсов в сердечной мышце и оценки ее функционального состояния проводят ЭКГ. Рекомендуется выполнение КТ ГМ, РОГК для выявления изменений легочной ткани и органов средостения, УЗИ ОБП, внутрибрюшных и периферических ЛУ, УЗИ ОМТ у женщин и простаты у мужчин.
При наличии клинических симптомов поражения ЖКТ проводят ФЭГДС для оценки состояния слизистой оболочки пищевода, желудка, ДПК, обнаружения источника кровотечения. Рекомендуется выполнение фибробронхоскопии у селектированной группы больных при наличии клинических симптомов (ДН, обусловленной обширной пневмонией, кровохарканья) для оценки состояния слизистой оболочки трахеи, бронхов, обнаружения источника кровотечения*.
P.S. * КР по диагностике и лечению острых лимфобластных лейкозов взрослых. Национальное гематологическое общество, 2018.
в) Дифференциальная диагностика. Диагностика острого лейкоза не представляет сложностей, но можно столкнуться с рядом трудностей. Лейкоз и апластическая анемия могут проявляться панцитопенией в периферической крови, но наличие гипопластического костного мозга без бластных клеток считается характерной чертой апластической анемии. Редко у пациента могут наблюдаться пониженная клеточность костного мозга и клональная цитогенетическая аномалия, на основании которых можно поставить диагноз «миелодисплазия» или «гипоцеллюлярный лейкоз». Ряд отличных от лейкоза процессов могут привести к появлению незрелых клеток в периферической крови.
Несмотря на возможность инфильтрации костного мозга другими небольшими круглоклеточными новообразованиями, которые могут имитировать лейкоз, их можно дифференцировать с помощью иммунологических маркеров. Реакции на инфекции в виде лейкоза (например, туберкулез) могут стать причиной активного производства большого количества молодых миелоидных клеток, но в данном случае доля бластных клеток в костном мозге или периферической крови за редким исключением будет превышать 20%.
Инфекционный мононуклеоз и другие вирусные заболевания могут иногда напоминать острый лимфобластный лейкоз, особенно если в периферической крови присутствует большое количество атипичных лимфоцитов и заболевание сопровождается иммунной тромбоцитопенией или гемолитической анемией.
