Благодаря разработке эффективных программ комбинированной ХТ и достижениям в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток удается вылечить многих пациентов с острым лейкозом. Эти терапевтические лечебные процедуры сложны, и целесообразно проводить их в центрах, обладающих необходимыми вспомогательными службами и опытом лечения лейкозов. Лейкоз часто прогрессирует быстро, и специфическую противолейкозную терапию следует начинать немедленно, в течение 72 ч с момента постановки диагноза. Цель начальной ХТ - достичь полной ремиссии с восстановлением нормальной функции костного мозга.
Индукционная ХТ интенсивна и сопровождается значительной токсичностью. Поэтому рекомендуется добиться стабилизации состояния пациента до начала специфической противолейкозной терапии.
а) Подготовка пациента к терапии. Кровотечение тяжелой степени - следствие тромбоцитопении, которая поддается корректировке посредством переливания тромбоцитов. При прекращении тромбоцитопенического кровотечения необходимо продолжить профилактическое переливание для поддержания количества тромбоцитов >10 000/мкл. Иногда у пациентов также наблюдаются признаки ДВС-синдрома, связанного с диагнозом «острый промиелоцитарный лейкоз». При подозрении на него следует начать лечение полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA), не дожидаясь молекулярного подтверждения диагноза.
Прием ATRA можно отменить, если предполагаемый диагноз не подтвердится. Если причина активного кровотечения заключается в ДВС-синдроме, эффективны низкие дозы гепарина в/в 50 ЕД/кг Q6H. Для поддержания количества тромбоцитов на уровне >50 000/мкл, а уровня фибриногена - >100 мг/дл следует назначить пациенту переливание тромбоцитов и свежезамороженной плазмы (или криопреципитата) до устранения ДВС-синдрома. Вопрос относительно того, следует ли назначать гепарин в профилактических целях пациентам с лабораторными признаками ДВС-синдрома, но без активного кровотечения, вызывает много споров: до сих пор отсутствует единое мнение.
Пациентам с лихорадкой и нейтропенией следует назначить посев крови. В процессе ожидания результатов посева следует оценить вероятность наличия инфекции и эмпирически назначить пациенту АБ широкого спектра действия. Если у пациента наблюдается достаточное количество гранулоцитов, следует обеспечить мониторинг на предмет развития инфекции до начала ХТ. Однако часто наблюдаются ситуации, когда у пациента присутствует инфекция, но практически отсутствуют гранулоциты. В этом случае отсрочка ХТ с низкой вероятностью принесет пользу.
У больных с очень высоким количеством бластных клеток могут развиться симптомы, связанные с влиянием массы этих незрелых клеток на кровоток (лейкостаз). Роль лейкафереза и гидроксимочевины в рамках лечения таких пациентов не установлена. Не проводились РКИ, но результаты систематического обзора 20 исследований и >1000 клинических случаев пациентов с острым миелоидным лейкозом и исходным количеством лейкоцитов >100 000/мкл свидетельствуют о том, что уровень ранней смертности среди таких пациентов составляет 20%, но ни лейкаферез, ни гидроксимочевина не влияют на результаты лечения.
Согласно актуальным методическим рекомендациям, следует как можно скорее назначить циторедуктивное лечение с использованием запланированной индукционной терапии.
До начала лечения необходимо обеспечить мониторинг пациента для предотвращения синдрома лизиса опухоли. До начала ХТ пациентам следует назначить гидратационную терапию и аллопуринол внутрь или в/в 100-600 мг ежедневно. Аллопуринол предотвращает превращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту, но не влияет на уже образовавшуюся мочевую кислоту. У пациентов с очень высоким содержанием лейкоцитов даже до начала терапии могут наблюдаться уремия и анурия (вторичные по отношению к значительному повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и внутриканальцевой кристаллизации).
Этим пациентам следует назначить введение расбуриказы в/в 0,2 мг/кг в сутки в течение 30 мин на протяжении 5 сут. Расбуриказа способствует катаболизму уже образовавшейся мочевой кислоты до аллантоина. Подщелачивание мочи, которое в прошлом рассматривали в качестве стандарта, больше не рекомендуется. Несмотря на увеличение растворимости мочевой кислоты, подщелачивание мочи также увеличивает вероятность осаждения ксантина и фосфата кальция в почках.
Диагноз «лейкоз» становится серьезным психологическим потрясением для больного и его семьи. Помимо стабилизации состояния пациента в гематологическом и метаболическом плане до начала лечения необходимо провести хотя бы одну официальную встречу с пациентом и его семьей, в рамках которой они получат информацию о диагнозе «лейкоз» и последствиях терапии.
б) Лечение острого лимфобластного лейкоза. После стабилизации состояния пациента следует как можно скорее начать противолейкозную терапию. Лечение впервые диагностированного острого лимфобластного лейкоза можно разделить на три фазы: индукция ремиссии, постремиссионная терапия и профилактика поражения ЦНС.
1. Индукция ремиссии. Первоначальная цель лечения - достижение полной ремиссии, определяемой в качестве снижения количества лейкозных бластных клеток до невыявляемого уровня и восстановления нормальной функции костного мозга. В фазе индукции ремиссии применяют различные схемы химиотерапевтических веществ. Все схемы включают винкристин и преднизон, а большинство дополнительно включают введение аспарагиназы (L-аспарагиназы) и даунорубицина в течение 3-4 нед. Данные схемы позволяют достичь полной ремиссии у 90% детей и 80-90% взрослых (см. Е-табл. 1).
В случае взрослых пациентов 18-59 лет с CD20+ и Ph-положительным острым лимфобластным лейкозом добавление ритуксимаба (максНД 375 мг/м2 в день 1-й и 7-й, в общей сложности 16-18 инфузий) улучшает результаты лечения. Поскольку винкристин, преднизон и аспарагиназа (L-аспарагиназа) относительно нетоксичны для нормальных предшественников костного мозга, часто удается достигнуть полной ремиссии после относительно короткого периода миелосупрессии. Отсутствие полной ремиссии обусловлено резистентностью лейкозных клеток к ЛС либо наличием прогрессирующей инфекции. Эти два осложнения возникают с одинаковой частотой.
2. Постремиссионная химиотерапия. Если после индукции полной ремиссии не начать дальнейшую терапию, практически во всех случаях в течение нескольких месяцев развивается рецидив. В рамках XT после достижения полной ремиссии применяют различные комбинации химиотерапевтических ЛП в различных дозировках и с использованием различных схем. Термином «консолидирующая или консолидационная ХТ» обозначают короткий курс дальнейшей ХТ, в рамках которого ЛП назначают в схожих дозах, что и в рамках фазы начальной индукции (требует повторной госпитализации). Обычно в рамках консолидационной ХТ назначают другие ЛП, отличные от тех, которые использовались для индукции изначальной ремиссии.
В случае острого лимфобластного лейкоза такие ЛП включают высокие дозы метотрексата, циклофосфамида, цитарабина и др. В большинство схем входит 6-8 курсов интенсивной консолидационной терапии. В рамках поддерживающей терапии пациенту назначают низкие дозы химиотерапевтических веществ на ежедневной или еженедельной основе в амбулаторных условиях в течение длительных периодов времени. Наиболее часто назначаемая схема поддерживающей терапии при остром лимфобластном лейкозе включает ежедневный прием 6-меркаптопурина и прием метотрексата 1 раз в неделю или в 2 нед. Оптимальная продолжительность поддерживающей ХТ не установлена, но ее назначают на период 2-3 года.
Поддерживающая терапия демонстрирует наибольшую эффективность у пациентов с про- и пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом, меньшую эффективность у пациентов с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом и не считается эффективной у пациентов со зрелым В-клеточным острым лимфобластным лейкозом. Допускается назначать пациентам до 40 лет более интенсивные схемы лечения, подобные тем, которые назначают в рамках лечения острого лимфобластного лейкоза у детей: они могут демонстрировать лучшие результаты.
3. Профилактика поражения центральной нервной системы. Большинство химиотерапевтических ЛС, вводимых в/в или внутрь, плохо проникают в ЦНС. При отсутствия профилактики поражений ЦНС у 35% взрослых с острым лимфобластным лейкозом наблюдаются поражения ЦНС. При наличии профилактической терапии рецидив в ЦНС в качестве изолированного события наблюдается у <10% пациентов. Системная XT с введением высоких доз метотрексата в/в (200 мг/м2 в течение 2 ч, затем 800 мг/м2 в течение 22 ч) и цитарабина (3 г/м2 в течение 2 ч Q12H, всего 4 дозы) позволяет добиться терапевтических уровней ЛС в ЦНС.
В качестве альтернативы можно назначить пациенту интратекальное введение метотрексата, интратекальное введение метотрексата в комбинации с облучением 2400 сГр на череп или 2400 сГр на краниоспинальную ось.
в) Лечение беркиттоподобного острого лимфобластного лейкоза. Беркиттоподобный острый лимфобластный лейкоз (также называемый по FAB-классификации L3 или зрелый В-клеточный острый лимфобластный лейкоз) характеризуется наличием моноклонального поверхностного Ig, с цитогенетической точки зрения - наличием t(8;14) и конститутивной экспрессией онкогена МУС. Беркиттоподобный острый лимфобластный лейкоз, на который приходится 3-5% случаев острого лимфобластного лейкоза у взрослых, хорошо поддается лечению с использованием схем, включающих короткие интенсивные курсы метотрексата в высоких дозах [1,5 г/м2 в течение 24 ч с кальция фолинатом (Лейковорином)], цитарабина (3 г/м2 в течение 2 ч Q12H, всего 4 дозы) и циклофосфамида (200 мг/м2 в сутки 5 сут).
Данная схема демонстрирует высокие показатели полного ответа и излечения у 50% пациентов. Добавление ритуксимаба может улучшить результаты.
г) Лечение pH-позитивного острого лимфобластного лейкоза. Цитогенетические данные свидетельствуют о наличии t(9;22), Ph-хромосомы в 5% острого лимфобластного лейкоза у детей и 25% случаев у взрослых. Ранее частота полного ответа у таких пациентов была несколько ниже, нежели у пациентов с Ph-отрицательным острым лимфобластным лейкозом, равно как и продолжительность ремиссии, которая в среднем составляла <1 года. Лишь у немногих подобных пациентов удавалось добиться эффективного лечения посредством традиционной XT. С недавнего времени в традиционные схемы XT дополнительно включили ингибиторы тирозинкиназы иматиниб или дазатиниб, что увеличило показатели частоты полного ответа у пациентов из данной группы (аналогичны таковым при Ph-отрицательном остром лимфобластном лейкозе), а также показателей безрецидивной и общей выживаемости.
Использование ингибиторов тирозинкиназы до и после аллогенной трансплантации способствует еще большему улучшению результатов. Для достижения начальной гематологической ремиссии у большинства пациентов пожилого возраста с Ph-положительным острым лимфобластным лейкозом достаточно только дазатиниба и преднизона без XT.
1. Прогноз острого лимфобластного лейкоза после первичной химиотерапии. Прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе: молодой возраст, низкое количество лейкоцитовна момент постановки диагноза и благоприятные цитогенетические характеристики (рис. ниже). Благодаря доступным схемам лечения 80-85% детей и 35-40% взрослых, которые изначально достигают полной ремиссии, сохраняют это состояние на протяжении >5 лет: этим пациентам удается полностью излечиться. Результаты недавних исследований свидетельствуют о том, что при использовании более интенсивных схем лечения, разработанных педиатрами, 5-летняя выживаемость среди подростков и молодых людей <40 лет составляет 65-75%.
Показатели 5-летней выживаемости (в сравнении с контрольной группой аналогичного возраста) среди взрослых пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ, слева) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ, справа) согласно данным, представленным в Регистрах по наблюдению, эпидемиологии и результатам лечения Национального института рака США
2. Лечение рецидива острого лимфобластного лейкоза. Рецидивы возникают в течение 2 лет после постановки диагноза, и большинство из них происходит с вовлечением костного мозга. Иногда рецидив первоначально обнаруживается в экстрамедуллярной локализации (ЦНС или яички). За экстрамедуллярным рецидивом вскоре следует системный (костномозговой) рецидив, в силу чего его следует рассматривать в качестве составляющей системного рецидива. При использовании режимов XT, аналогичных тем, которые используются в рамках начальной индукции, кратковременной второй ремиссии удается достигнуть у 50-70% пациентов.
Если ЦНС или яички - первичная локализация рецидива, также необходимы специальная локальная терапия и повторное системное лечение. Поскольку прогноз рецидива лейкоза, лечение которого проводили с использованием только XT, неблагоприятен, в таких случаях рекомендуется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Применение неларабина в качестве монотерапии позволяет добиться полной ремиссии у 30% пациентов с рецидивирующим Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом. Результаты недавнего РКИ блинатумомаба, биспецифического активатора Т-клеток (BITE), который состоит из одноцепочечных вариантных сегментов АТл к CD19 и CD3, свидетельствуют, что его использование улучшает безрецидивную и общую выживаемость в условиях рецидива. FDA одобрил данное ЛС для лечения рецидива В-клеточного острого лимфобластного лейкоза.
В РКИ фазы III у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом наблюдалась статистически значимая более высокая частота полной ремиссии среди пациентов, получавших монотерапию инотузумабом озогамицином, по сравнению с пациентами, получавшими стандартную интенсивную XT (80 против 30%). Инотузумаб озогамицин, конъюгат АТл CD22, также способствовал статистически значимому увеличению продолжительности ремиссии и выживаемости без прогрессирования. Наиболее частое нежелательное явление, связанное с приемом инотузумаба озогамицина, - веноокклюзионное заболевание печени. Результаты недавних исследований с использованием Т-клеток с химерными рецепторами АГн, нацеленных на CD19, свидетельствуют о высоких показателях полного ответа. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с их применением: синдром высвобождения цитокинов и токсичность в отношении НС.
3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Использование высоких доз химиолучевой терапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного брата или сестры позволяет добиться излечения 20-40% пациентов с острым лимфобластным лейкозом, у которых не удалось достичь первой ремиссии или у которых наблюдался рецидив после первой полной ремиссии, а также у 50-60% пациентов, перенесших трансплантацию в первой ремиссии. Результаты нескольких исследований свидетельствуют об улучшении выживаемости среди взрослых с острым лимфобластным лейкозом высокого или стандартного риска, которые получили трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток во время первой ремиссии вместо стандартной XT.
Основные ограничения трансплантации - реакция «трансплантат против хозяина», инфекции и рецидивы заболевания. При отсутствии HLA-идентичного родного брата или сестры можно провести трансплантацию от совместимого или частично совместимого неродственного донора или трансплантацию пуповинной крови от частично совместимого неродственного донора. Результаты лечения приближаются к результатам, наблюдаемым при использовании трансплантата от совместимого родственного донора.
д) Лечение острого миелоидного лейкоза:
1. Индукция ремиссии. При отсутствии у пациентов противопоказаний к агрессивной терапии начальное лечение включает комбинацию антрациклина и цитарабина (100-200 мг/м2 в сутки 7 сут). Такая схема позволяет достигнуть полной ремиссии у 60-80% пациентов. Результаты проспективных РКИ свидетельствуют, что у пациентов <65 лет идарубицин (10-12 мг/м2 в сутки 3 сут) или более высокая доза даунорубицина (60-90 мг/м2 в сутки 3 сут) демонстрирует лучшие результаты по сравнению с общепринятой дозой даунорубицина (45 мг/м2 в сутки 3 сут). При использовании этих ЛС в дозах, позволяющих достичь полной ремиссии, у пациентов всегда наблюдается миелосупрессия тяжелой степени.
Через неделю после завершения первого цикла индукции у ~50% пациентов в костном мозге остается >5% бластных клеток. Большинство экспертов рекомендуют в этом случае начинать второй цикл индукции. Сохранение бластных клеток после первого цикла индукции приводит к повышенному риску последующего рецидива заболевания. В 30% случаев в бластных клетках при остром миелоидном лейкозе наблюдаются мутации в FLT3. У таких пациентов добавление одобренного FDA ингибитора FLT3 мидостаурина в рамках фазы индукции, консолидации и поддерживающей фазы приводит к улучшению показателей безрецидивной и общей выживаемости. Результаты нескольких РКИ свидетельствуют, что добавление гемтузумаба озогамицина, конъюгата АТл CD33, в рамках фазы индукции и консолидации способно уменьшить риск рецидива и улучшить выживаемость у пациентов с CDЗЗ+-лейкозом благоприятной и промежуточной группы риска.
Отсутствие полной ремиссии обусловлено резистентностью к ЛС или фатальными осложнениями миелосупрессии. У пациентов с вторичным острым миелоидным лейкозом комбинация липосомального цитарабина и даунорубицина обеспечивает лучшую выживаемость по сравнению с традиционной XT.
2. Постремиссионная терапия. Интенсивная консолидирующая ХТ с повторными курсами даунорубицина и цитарабина в дозах, аналогичных тем, которые назначаются в рамках фазы индукции, цитарабина (1-3 г/м2 в сутки 3-6 сут) или других ЛС увеличивает среднюю продолжительность ремиссии и улучшает шансы на долгосрочную выживаемость без рецидива. Наилучшие результаты наблюдались при назначении повторных курсов цитарабина в высоких дозах. В отличие от острого лимфобластного лейкоза, поддерживающая терапия низкими дозами демонстрирует ограниченную пользу после интенсивной консолидационной терапии, хотя поддерживающая терапия азацитидином может улучшить прогноз у пациентов >60 лет. При остром миелоидном лейкозе рецидив возникает в ЦНС (~10% случаев) чаще по сравнению с пациентами с острым лимфобластным лейкозом.
Чаще рецидив возникает у пациентов с вариантом острого миелоидного лейкоза М4 или М5. Отсутствуют доказательства того, что профилактика поражения ЦНС улучшает выживаемость при остром миелоидном лейкозе.
3. Прогноз острого миелоидного лейкоза после первичной химиотерапии. У пациентов, достигших полной ремиссии по морфологическим критериям (<5% бластных клеток в костном мозге), могут присутствовать остаточные лейкозные клетки, не идентифицируемые с помощью световой микроскопии. Для выявления минимальной остаточной болезни разработаны методы на основе многопараметрической проточной цитометрии (идентификация аномального иммунофенотипа) и молекулярные методы обнаружения химерных транскриптов или соматических мутаций. Опубликованы многочисленные исследования, результаты которых свидетельствуют о том, что выявление минимальной остаточной болезни у пациентов, достигших полной ремиссии, позволяет идентифицировать группу пациентов с высоким риском последующего рецидива заболевания и худшей общей выживаемостью.
У 20-40% пациентов, достигших полной ремиссии, она непрерывно сохраняется в течение >5 лет, что свидетельствует об их вероятном излечении. Как и в случае острого лимфобластного лейкоза, более благоприятный исход наблюдается у более молодых пациентов и пациентов с низким уровнем лейкоцитов на момент постановки диагноза (см. рис. выше). Согласно критериям European LeukemiaNet выделяют три категории риска острого миелоидного лейкоза в зависимости от результатов цитогенетических и молекулярных тестов. К группе благоприятного прогноза относятся пациенты с t(8;21) и inv(16), пациенты с нормальной цитогенетикой, но с двуаллельной мутацией СЕВРА, а также пациенты с мутациями NPM1 и диким типом гена FLT3. К группе промежуточного прогноза относятся пациенты с нормальной цитогенетикой, но без мутаций в NPM1, СЕВРА и FLT3 или с мутациями в FLT3 и NPM1.
Также к этой группе относятся пациенты с t(9,11) или пациенты с цитогенетическими аномалиями, которые не входят в группу благоприятного или неблагоприятного прогноза.
В группу неблагоприятного прогноза входят пациенты с высокой аллельной нагрузкой inv (3), t(6; 9), -5 или del5, -4 или del4, а также пациенты с комплексным кариотипом (>3 независимых хромосомных аномалий). Также неблагоприятными считаются случаи с мутацией ITD FLT3 с диким типом гена NPM1 и с мутациями в RUNX1, ASXL1 или ТР53 (Е-табл. 2). Пациенты, у которых была прелейкозная фаза до того, как их состояние прогрессировало до острого лейкоза, а также те, у кого лейкоз вторичен по отношению к предшествующей ХТ, имеют худший прогноз. Наличие минимальной остаточной болезни после фазы индукции и консолидации значительно увеличивает риск последующего рецидива.
е) Лечение рецидивирующего острого миелоидного лейкоза. У 50% пациентов с рецидивом острого миелоидного лейкоза после начальной ХТ удается достигнуть второй ремиссии после повторного лечения комбинацией даунорубицина и цитарабина или цитарабином в высоких дозах. Вероятность достижения второй ремиссии определяется продолжительностью первой: 70% у пациентов с длительностью первой ремиссии >2 г по сравнению с <15% пациентов с длительностью первой ремиссии <6 мес. Вторая ремиссия носит непродолжительный характер, и лишь немногих пациентов с рецидивом после ХТ первой линии удается вылечить с помощью «ХТ спасения». В такой ситуации пациентам показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Энасидениб и ивосидениб, пероральные таргетные ингибиторы IDH2 и IDH1, одобрены для лечения пациентов с рецидивирующим острым миелоидным лейкозом с мутациями в генах IDH.
Для лечения пациентов с рецидивирующим острым миелоидным лейкозом с мутацией в гене FLT3 одобрен ингибитор тирозинкиназы гилтеритиниб.
1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У пациентов с острым миелоидным лейкозом, у которых не удалось достигнуть первоначальной ремиссии, или у пациентов с рецидивом после XT наилучшую эффективность демонстрирует трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимого родственного донора. Данная процедура позволяет достигнуть излечения 15% пациентов с рефрактерными формами острого миелоидного лейкоза. Чем раньше проводится процедура, тем лучше ее результат: она позволяет вылечить ~30% пациентов, получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток после первого рецидива или во второй ремиссии, и 50-60% пациентов, получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток во время первой ремиссии.
Аллогенная трансплантация демонстрирует наибольшую эффективность у пациентов с острым миелоидным лейкозом, которые находятся в полной ремиссии с морфологической точки зрения, а также по результатам тестирования - минимальную остаточную болезнь. У пациентов с минимальной остаточной болезнью на момент трансплантации повышен риск рецидива после процедуры.
В рамках исследований выполняли проспективное сравнение результатов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с результатами XT у пациентов с острым миелоидным лейкозом во время первой ремиссии. Во всех этих исследованиях наблюдалась тенденция к более высокой смертности среди пациентов, получавших лечение, и более продолжительная безрецидивная и общая выживаемость среди пациентов, получивших аллогенную трансплантацию. Результаты метаанализа свидетельствуют, что показатели выживаемости среди пациентов, получивших аллогенную трансплантацию, выше (при условии, что трансплантацию выполняли от совместимого родственного донора во время первой ремиссии), нежели среди пациентов, получивших продленную XT. Такая эффективность аллогенной трансплантации явно прослеживается у пациентов из группы неблагоприятного или промежуточного прогноза и менее очевидна у пациентов из группы благоприятного прогноза.
Основные ограничения аллогенной трансплантации: отсутствие совместимого родственного донора, реакция «трансплантат против хозяина», связанные с иммуносупрессией инфекции и рецидивы заболевания. Связанная с трансплантацией токсичность увеличивается с возрастом пациента: некоторые центры ограничивают выполнение данной процедуры для пациентов >65 лет. Однако недавние исследования аллогенной трансплантации пониженной интенсивности продемонстрировали обнадеживающие результаты у пациентов с острым миелоидным лейкозом в стадии ремиссии в возрасте <75 лет. Аллогенная трансплантация от совместимых неродственных доноров демонстрирует показатели выживаемости, аналогичные тем, которые наблюдаются при трансплантации от совместимых родственных доноров, но с более высокой вероятностью осложнений.
Показатели излечения пациентов, получивших трансплантацию пуповинной крови, аналогичны таковым у пациентов, получивших трансплантацию от совместимых неродственных доноров, но может приводить к снижению частоты рецидивов у пациентов с минимальной остаточной болезнью на момент трансплантации.
Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток выступает в качестве альтернативы для пациентов, у которых отсутствуют совместимые братья или сестры, которые могли бы стать донорами. Результаты РКИ показали, что аутологичная трансплантация после консолидационной ХТ способствовала статистически значимому увеличению продолжительности безрецидивной выживаемости пациентов с острым миелоидным лейкозом, получивших данную процедуру во время первой ремиссии, но показатели общей выживаемости у данных пациентов были аналогичны показателям пациентов, получавших только ХТ.
ж) Лечение острого миелоидного лейкоза у пациентов, которые не считаются кандидатами для интенсивной терапии. Исследования показали, что интенсивная ХТ демонстрирует меньшую эффективность у пожилых, менее здоровых пациентов. В качестве альтернативы интенсивной ХТ выступает только поддерживающая терапия, низкие дозы цитарабина или использование ингибитора ДНК-метилтрансферазы (азацитидина или децитабина).
Результаты РКИ с участием пациентов от 65 лет с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом свидетельствуют, что азацитидин увеличивает среднюю общую выживаемость с 6,5 до 10,4 мес по сравнению с традиционными схемами лечения (лучшая доступная поддерживающая терапия, стандартная индукционная ХТ или низкие дозы цитарабина), а его профиль безопасности соответствует ранее опубликованным исследованиям. Венетоклакс (пероральный ингибитор BCL2) одобрен для использования в комбинации с ингибитором ДНК-метилтрансферазы или цитарабином в низких дозах в рамках лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом, которые не соответствуют критериям для интенсивной ХТ. Для лечения той же целевой группы пациентов одобрено применение гласдегиба (ингибитор сигнального пути hedgehog) в комбинации с низкими дозами цитарабина.
Результаты неконтролируемых исследований свидетельствуют, что 10-дневный курс децитабина демонстрирует большую эффективность по сравнению с короткими курсами, особенно у пациентов из группы острого миелоидного лейкоза с неблагоприятным прогнозом, включая пациентов с мутациями в гене ТР5320.
У пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом, которые не являются кандидатами для интенсивной ХТ, монотерапия гемтузумабом озогамицином по сравнению с наилучшей доступной поддерживающей терапией (включая гидроксимочевину) незначительно улучшила общую выживаемость, не вызывая дополнительных тяжелых побочных эффектов.
з) Лечение острого промиелоцитарного лейкоза. Полной ремиссии удается достигнуть у 90% пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом при лечении ATRA (максСД 45 мг/м2 до достижения полной ремиссии) в комбинации с антрациклином. У пациентов, получавших ATRA, наблюдается коррекция нарушений свертывания крови в течение нескольких дней. Уникальная токсичность ATRA при лечении острого промиелоцитарного лейкоза - развитие гиперлейкоцитоза, сопровождающегося ДН и легочными инфильтратами. Этот дифференцировочный синдром разрешается при временном прекращении приема ATRA и добавлении ГКС. Комбинация ATRA с антрациклинами в рамках фаз индукции и консолидации с последующим назначением ATRA в качестве поддерживающей терапии позволяет вылечить ~70% пациентов.
Мышьяка триоксид (0,15 мг/кг в сутки до достижения полной ремиссии) демонстрирует эффективность у пациентов с рецидивирующим острым промиелоцитарным лейкозом и улучшает показатели общей выживаемости при назначении в рамках консолидирующей терапии пациентам в течение их первой полной ремиссии. Представлены доказательства, что комбинация ATRA с мышьяка триоксидом без XT демонстрирует большую эффективность по сравнению со стандартной комбинацией ATRA с XT у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом благоприятного и промежуточного прогноза (с количеством лейкоцитов <10 000/мкл).
и) Лечение и профилактика осложнений. Лечение острого лейкоза, особенно острого миелоидного лейкоза, сопровождается рядом осложнений. Наиболее серьезные и частые из них — инфекция и кровотечение. Во время периода гранулоцитопении, который возникает непосредственно после индукционной и консолидационной XT, увеличивается риск развития бактериальной инфекции. Профилактика АБ способствовала значительному снижению смертности от инфекций у пациентов с нейтропенией, но без повышения ТТ, а наибольшую эффективность продемонстрировали хинолоны. Несмотря на профилактику, у многих пациентов наблюдается повышение ТТ при нейтропении, и у больных могут развиться серьезные инфекции. Превалирующие возбудители инфекций различаются в разных ЛПУ, но наиболее распространенными грамположительными организмами считаются Staphylococcus (в основном S. epidermidis) и Enterococcus, а грамотрицательными — вид Pseudomonas aeruginosa и кишечные микроорганизмы Escherichia coli и Klebsiella.
Даже если причина повышения температуры тела (ТТ) не выявлена, следует предполагать наличие бактериальной инфекции. Всем пациентам с повышенной ТТ и нейтропенией следует назначать АБ широкого спектра действия. В качестве эмпирической терапии рекомендована монотерапия антипсевдомонадным ЛС для в/в-введения, например карбапенемами (имипенем и циластатин), цефалоспоринами (цефепим) или антипсевдомонадными пенициллинами (пиперациллин и тазобактам). Ванкомицин не входит в стандартную схему лечения большинства пациентов, но его можно назначать при подозрении на катетерную инфекцию или мукозит тяжелой степени, а также пациентам с гемодинамической нестабильностью или изменением психического состояния. Пациенту может потребоваться комбинированная терапия с другими ЛС от грамотрицательных бактерий (например, ЛС группы аминогликозидов).
После начала АБТ ее следует продолжать до восстановления у пациента количества гранулоцитов, даже если отмечено снижение ТТ. При сохранении подтвержденной бактериемии несмотря на назначение соответствующих АБ следует оценить необходимость удаления сосудистых катетеров.
Также распространены инвазивные грибковые инфекции, которые возникают после XT острого лейкоза и связаны со значительной заболеваемостью и смертностью. Противогрибковая профилактика способствует значительному снижению смертности от грибковой инфекции у пациентов с острым миелоидным лейкозом, получающих индукционную XT. Позаконазол более эффективен, чем флуконазол или итраконазол. Помимо гранулоцитопении, у пациентов, получающих индукционную XT для лечения лейкоза, наблюдается недостаточный клеточный и гуморальный иммунитет. Эти пациенты подвержены инфекциям, типичным для других состояний иммунодефицита, включая инфекцию Pneumocystis jirovecii (ранее Pneumocystis carinii) и различные вирусные инфекции. Инфекцию Р. jirovecii можно предотвратить путем назначения профилактического курса [триметоприм + сульфаметоксазол].
У пациентов с серонегативным статусом в отношении ЦМВ в целях предотвращения первичной инфекции следует использовать серонегативные по ЦМВ ЛП или продукты крови с пониженным содержанием лейкоцитов. ВПГ часто может осложнять имеющийся у пациента мукозит, и его можно предотвратить с помощью назначения профилактического курса ацикловира. Ацикловир также демонстрирует эффективность в рамках профилактики и лечения опоясывающего герпеса.
Колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) при условии их введения вскоре после завершения XT сокращают продолжительность тяжелой миелосупрессии в среднем на 4 дня. В рамках большинства исследований это ускоренное выздоровление способствовало меньшему количеству дней с повышенной ТТ и снижению количества назначенных АБ, но не улучшало показатели полного ответа и выживаемости.
Ранее количество тромбоцитов, которое сигнализирует о необходимости переливания тромбоцитов, вызывало множество споров. Традиционно для поддержания количества тромбоцитов на уровне >20 000/мкл пациентам назначали переливания тромбоцитов от случайных доноров, но недавние наблюдения показали, что снижение этого порога до 10 000/мкл не представляет опасности для пациентов без активного кровотечения. Стратегия отсутствия профилактики приводит к увеличению количества дней с кровотечением и сокращению времени до первого эпизода кровотечения и поэтому не рекомендована. В 30-50% случаев пациенты становятся аллоиммунизированными, и им необходимо переливание HLA-совместимых тромбоцитов. Связанную с переливанием крови реакцию «трансплантат против хозяина», проявляющуюся в виде сыпи, субфебрильной ТТ, повышения уровня печеночных трансаминаз и снижения количества форменных элементов крови, можно предотвратить посредством облучения всех продуктов крови перед переливанием.
