а) Лечение. В связи с редкостью вирусных геморрагических лихорадок и их типичным возникновением в отдаленных регионах с несовершенным медицинским обеспечением контролируемые исследования затруднительны. Протоколы лечения такие же, как и при септическом шоке. Согласованные рекомендации для поддерживающего лечения при геморрагической лихорадке Эбола включают изоляцию в палате ОРИТ, где проводятся тщательный мониторинг и критическое симптоматическое лечение.
Клинические рекомендации по лечению:
1. Контроль водно-электролитного баланса. Капиллярная нестабильность тяжелой степени, часто осложненная рвотой, тяжелой и профузной диареей на фоне сниженного потребления жидкости требует интенсивного восполнения потерь жидкости и введения сосудосуживающих ЛП для предотвращения шока и предупреждения нарушения баланса электролитов.
Оптимальная стратегия коррекции водного баланса не разработана, чрезмерно активная и неконтролируемая регидратация может привести к значитель-|ному выходу жидкости из сосудов в другие компартменты тела. Осложнение - отек легких, особенно при хантавирусном легочном синдроме.
2. Препараты крови и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Несмотря на возможность профузного кровотечения при некоторых геморрагических лихорадках, особенно конго-крымской лихорадке и геморрагической лихорадке Эбола, продукты крови должны назначаться не эмпирически, а в соответствии с клиническими и лабораторными параметрами на фоне значительной кровопотери.
Трансфузии эритроцитарной массы должны проводиться для поддержания НЬ>7,0 г/дл, избегая перегрузки объемом и учитывая, что в определенных регионах у пациентов может быть хроническая анемия, связанная с малярией, и дефицит питания. Если нет эритроцитарной массы, ее может заменить цельная кровь.
Вероятность развития ДВС оценивают по соответствующим лабораторным показателям (табл. 4), например уровню D-димера. Трансфузия тромбоцитов пациентам с ДВС не проводится, если у них не развилось серьезное кровотечение. При инфузии число тромбоцитов должно подняться до 5-10x103/мкл на единицу перелитых тромбоцитов, хотя реакция может быть слабее, если у пациента развилось ДВС и повышено потребление тромбоцитов.
Ненарушенная агрегация тромбоцитов может спровоцировать кровотечение при некоторых вирусных лихорадках, особенно лихорадке Ласса, даже если число тромбоцитов не опустилось до критического уровня. Переливание свежезамороженной плазмы (15-20 мл/кг) следует назначать при кровотечении, когда уровень фибриногена <100 мг/дл.
Вместо свежезамороженной плазмы можно вводить концентрат фибриногена (2-3 г) или криопреципитат (1 ед/10 кг), хотя теоретически свежезамороженная плазма лучше, так как содержит все факторы свертывания.
Можно назначить витамин К (10 мг в/в или внутрь 3 сут подряд), особенно на фоне недоедания или подозрения на гепатит. Для профилактики губительного действия острой фолатной недостаточности на продукцию тромбоцитов, особенно у истощенных пациентов, к лечению добавляют фолиевую кислоту. Эффективность этого лечения не подтверждена.
3. Оксигенация и вентиляция легких. На ранних фазах заболевания и при отсутствии ятрогенного отека легких большинство пациентов получают поддерживающее лечение кислородом, который вводится через назальный зонд или маску. Исключение - хантавирусный легочный синдром, при котором эндотрахеальная интубация и ИВЛ часто спасают жизнь пациенту. У пациентов с гипоксемией в отсутствии неврологических нарушений дополнение к пассивной оксигенации - BiPAP.
При необходимости ИВЛ для защиты легких следует применять дыхательный объем 6 мл/кг идеальной МТ. ЭКМО эффективна при хантавирусном легочном синдроме.
4. Антибиотики и вторичная инфекция. До подтверждения диагноза вирусной геморрагической лихорадки пациенты должны получать соответствующую АБТ и противопаразитарную терапию, учитывая специфический подход при малярии и клещевых риккетсиозах. Поскольку существует риск проникновения кишечных бактерий в кровеносное русло, схемы лечения должны охватывать и эти микроорганизмы.
Позже прием этих ЛП следует прекратить, за исключением случаев с признаками коинфекции. Вторичную бактериальную инфекцию следует заподозрить, если у пациента отмечается стойкая ТТ или внезапное ее повышение после 2 нед заболевания - времени, когда большинство геморрагических лихорадок либо заканчиваются смертью, либо разрешаются.
5. Противовирусная терапия. Единственная доступная специфическая антивирусная терапия для любой вирусной геморрагической лихорадки - рибавирин, хотя такое лечение не по назначению не одобрено FDA (табл. 5). Большинство данных получено для ГЛПС. Стандарты лечения разработаны для геморрагической лихорадки Ласса, но требуется больше исследований для подтверждения его эффективности.
Отдельные данные свидетельствуют об эффективности этого ЛП при других аренавирусных геморрагических лихорадках, но эти результаты неоднозначны, к тому же недостает согласованности в лечении конго-крымской лихорадки. Данные in vitro свидетельствуют об активности рибавирина против лихорадки денге, желтой геморрагической лихорадки, лихорадки долины Рифт и омской геморрагической лихорадки, но для подтверждения этого факта необходимы клинические исследования.
Основной побочный эффект в/в-назначения рибавирина-гемолитическая анемия легкой и средней степеней, редко требующая трансфузии, которая проходит с прекращением лечения и усугубляется, если ЛП вводят слишком быстро. Китайский препарат Chongcao Shenkang эффективен при ГЛПС.
В ходе клинических исследований, проводимых во время вспышки геморрагической лихорадки Эбола в Западной Африке, смесь моноклональных АТл ZMapp снизила смертность с 37 до 22%. Набранных для исследования пациентов было недостаточно, чтобы достичь целевых статистических результатов. Ингибитор полимеразы РНК фавипиравир продемонстрировал эффективность только в случаях лихорадки Эбола средней тяжести.
Во время вспышки отмечена большая положительная динамика выживаемости у пациентов, получавших [артесунат + амодиахин] по сравнению с ЛП [артеметер + лумефантрин] в эмпирическом лечении предположительной малярии, но эта связь нуждается в дальнейшем изучении. В Демократической Республике Конго проводятся рандомизированные клинические исследования 4 ЛП.
Трансфузия плазмы выздоровевших пациентов с надлежащим титром в первые 8 сут заболевания снижала смертность при аргентинской геморрагической лихорадке с 15-30 до <1%. Но это лечение связано с неврологическим синдромом, который наблюдался на этапе выздоровления и характеризовался повышением ТТ, мозжечковыми симптомами и параличами ЧМН у 10% пациентов.
Исследования на животных показали, что плазма реконвалесцентов эффективна также при лихорадке Ласса, но только в случае, если она содержит высокий титр нейтрализующих АТл и при высоком АГн-соответствии между инфицирующим вирусом донора и реципиента. Плазма реконвалесцента эффективна также при конго-крымской геморрагической лихорадке и при лихорадке долины Рифт, но контролируемых исследований на эту тему нет.
Клинические исследования применения плазмы реконвалесцентов при геморрагической лихорадке Эбола не показали эффективности этого метода.
Различные иммунотропные ЛП, в том числе ибупрофен, ГКС, ингибиторы ФНО-α, ингибиторы синтазы оксида азота, статины и интерлейкины в итоге не дали результатов при лечении сепсиса. В небольшом исследовании рекомбинантный IL-2 снижал степень острой почечной недостаточности при ГЛПС, но до принятия его как стандарта лечения необходимы дальнейшие исследования.
Клинические исследования использования ГКС при ГЛПС показали смешанные результаты. ГКС (200 мг/сут гидрокортизона в/в, разделенных на 2-4 дозы или в виде непрерывной в/в-инфузии) рекомендуется использовать только при серьезном подозрении на недостаточность надпочечников, если целевое АД не поддерживается несмотря на адекватное восполнение жидкости и введение сосудосуживающих ЛП или при подозрении на отек ГМ.
6. Лечение при беременности. Опорожнение матки у беременных пациенток ведет к снижению материнской смертности. Эта мера рекомендована из-за высокой смертности матери и плода при вирусной геморрагической лихорадке. Эта процедура должна проводиться чрезвычайно осторожно, так как она влечет высокий риск потенциального распространения внутрибольничной инфекции. Технически рибавирин противопоказан во время беременности (FDA, категория X), учитывая высокую смертность матери и плода.
Рибавирин считается жизненно необходимой мерой в отношении матери с вирусной геморрагической лихорадкой, при которой этот ЛП эффективен (табл. 2 и 5). Недавний опыт применения такого подхода в лечении вирусной лихорадки Ласса в Нигерии дал благоприятные исходы.
7. Лечение боли и другие рекомендации. Пероральное или в/в-применение парацетамола (Ацетаминофена), трамадола, опиатов или других анальгетиков должно рассматриваться при необходимости обезболивания, доза должна корректироваться с учетом печеночной недостаточности. Следует избегать использования салицилатов и НПВС из-за высокого риска кровотечения.
Рекомендуется проводить профилактическое лечение желудочно-кишечных стрессовых язв ИПП или антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов. Часто требуются противорвотные средства фенотиазины. Судороги лечатся стандартными ЛП.
8. Выписка и наблюдение. Так как клинический статус пациентов и их заразность ко-реллируют с уровнем виремии, пациенты, выздоровевшие после острого заболевания, могут считаться излечившимися от виремии и выписываются без опасения последующего распространения инфекции, за исключением риска половой передачи и возможной передачи детям через молоко у женщин, заразившихся во время беременности. Отрицательный результат ПЦР используется как критерий при выписке.
б) Прогноз. Клиническое течение вирусной геморрагической лихорадки развивается стремительно. В безнадежных случаях смерть наступает через 7-10 сут после появления симптомов геморрагической лихорадки при филовирус-ной инфекции и примерно через 2 нед при аренавирусах и других вирусах. Летальный исход не наступает непосредственно в результате потери крови, а наружное кровотечение наблюдается в меньшинстве случаев вирусной геморрагической лихорадки.
Большая часть смертей обусловлена процессом, напоминающим септический шок, при котором недостаточно эффективный внутрисосудистый объем циркулирующей жидкости ведет к гипотензии, нарушению функции клеток и СПОН. Определенную роль в смертельном исходе у некоторых пациентов играют менингоэнцефалит, почечная недостаточность, рабдомиолиз и сердечная аритмия. На ранней стадии выздоровления после геморрагической лихорадки Эбола регистрировались тромботические коронарные или цереброваскулярные события, связанные с тромбоцитозом и повышенной свертываемостью.
Индикаторы плохого прогноза — шок, кровотечение, неврологические проявления, высокий уровень виремии (или суррогатные маркеры АГн либо копий генома), повышенные уровни ACT (>150 ед/л) и беременность, особенно в III триместре, когда материнская смертность и смертность плода >90%.
Даже при вирулентных вирусных геморрагических лихорадках отмечались легкие и бессимптомные случаи. Причины такой разнородности по большей части неизвестны. Возможна разница в путях передачи и инфекционной дозе, сопутствующих заболеваниях и генетической предрасположенности хозяина.
Во время вспышки геморрагической лихорадки Эбола в Западной Африке смертность среди 27 пациентов, получавших лечение в США и Европе, составляла 18,5% по сравнению с 31-76%, регистрируемыми в Западной Африке. Неизвестно, отражает ли эта разница применение экспериментальных ЛП, лучшей интенсивной терапии, генетической предрасположенности или меньшего числа сопутствующих заболеваний.
в) Последствия. Выздоровление от лихорадки Эбола длится долго. Часто проявляются стойкие артралгии, длящиеся >1 года, офтальмологические осложнения (включая увеит, грозящий слепотой, который может привести к ранней катаракте), боли в животе, чрезвычайная слабость, потеря аппетита и осложнения со стороны психического здоровья.
Вирус Эбола может сохраняться в организме человека несколько месяцев и даже лет в иммунологически защищенных тканевых компартментах, включая яички (семенную жидкость), камеры глаза, ЦНС, ткани плода, плаценту и амниотический мешок или жидкости женщины, зараженной во время беременности.
РНК вируса Эбола выявляли в семенной жидкости спустя несколько лет после острого заболевания, при редких случаях передачи половым путем от мужчины женщине через год после выздоровления. Поэтому рекомендуется воздержание или безопасный секс с использованием презерватива в течение 1 года после выздоровления или пока не будет подтвержден клиренс вируса в семенной жидкости путем лабораторных анализов.
Два случая рецидива геморрагической лихорадки Эбола отмечались у людей, получавших лечение в хороших условиях при длительной персистенции вируса — увеит через 14 нед после выздоровления и менингит с судорогами через 9 мес после выздоровления. Вирус Эбола изолирован из жидкости передней камеры глаза и ЦСЖ, но у обоих пациентов произошла элиминация вируса, и они выздоровели.
Стойкая потеря слуха отмечалась у 30% выживших после вирусной лихорадки Ласса, а также после венесуэльской геморрагической лихорадки. Сначала потеря слуха появляется при выздоровлении, может быть односторонней или двусторонней и не связана с тяжестью острого заболевания или лечением рибавирином. Ретинопатия с утратой зрения отмечалась у выживших после лихорадки долины Рифт. Лечение последствий вирусной геморрагической лихорадки носит симптоматический характер. Исключение — увеит, при котором местное введение ГКС и атропина может сохранить зрение.
Следует избегать кормления грудью во время периода реконвалесценции, исключение — случаи, когда другие возможности поддержки ребенка нет. Во время приема родов у женщины, инфицированной филовирусом во время беременности, должны соблюдаться меры предосторожности и проводиться надлежащая профилактика инфекции.
