а) Лечение бактериемии, вызванной Pseudomonas aeruginosa. Рекомендации Surviving Sepsis Campaign для пациентов с тяжелыми инфекциями, связанными с ДН и септическим шоком, предлагают комбинированную терапию. В случае бактериемии, вызванной Р. Aeruginosa, она может включать, например, β-лактам с антипсевдомонадной активностью и аминогликозид или фторхинолон.
Тем не менее комбинированную терапию не следует рутинно применять для постоянного лечения большинства других серьезных инфекций, включая бактериемию и сепсис без шока, или при нейтропеническом сепсисе/бактериемии. Время имеет ключевое значение, поэтому при лечении сепсиса и септического шока АБТ следует начинать в течение часа. Настоящие руководства рекомендуют деэскалацию в ответ на клиническое улучшение или выздоровление в течение первых нескольких дней (время точно не указано, но в предыдущих руководствах срок составлял 3-5 дней). Переход к наиболее подходящей монотерапии следует осуществлять, как только будут получены результаты анализа на чувствительность к АБ или будет отмечено клиническое улучшение.
Действительно, согласно данным, полученным при проведении метаанализа, комбинированная терапия может не иметь преимуществ с точки зрения клинических исходов, таких как излечение инфекции или меньшая частота развития лекарственной устойчивости. Кроме того, при сочетании β-лактама с аминогликозидом повышается нефротоксичность. Таким образом, в настоящее время существует тенденция к отдельному применению β-лактама/ингибитора β-лактамаз (пиперациллин + тазобактам) или антипсевдомонадного карбапенема [меропенем или (имипенем + циластатин)] в качестве монотерапии без ущерба для результатов лечения пациентов. Тем не менее монотерапия аминогликозидом или фторхинолоном не рекомендуется для лечения бактериемии, поскольку связана с плохими клиническими исходами. Необходимо принимать во внимание данные о чувствительности к АБ местных клинических изолятов Р. aeruginosa in vitro.
Общая продолжительность лечения бактериемии обычно составляла ~14 дней у пациентов без нейтропении. Однако текущие руководства по лечению наиболее серьезных инфекций, связанных с сепсисом и септическим шоком, рекомендуют от 7 до 10 дней в дополнение к контролю источника для большинства инфекций (неприменимо к эндокардиту, остеомиелиту, абсцессам ГМ или почек), тогда как более длительные курсы подходят пациентам с недренируемыми очагами инфекции, ИКП, включая нейтропению, и пациентам с медленным разрешением клинических симптомов. Бактериемия при отсутствии нейтропении может быть вторичной и вызванной наличием ЦБК или очага инфекции в другой области (например, в легких, МВП или клапанах сердца). В дополнение к назначению системных АБ может потребоваться удаление инфицированного ЦВК, а продолжительность лечения эндокардита должна быть увеличена до 6 нед в дополнение к возможной кардио-торакальной хирургии.
При нейтропении длительность курса должна составлять ≥14 дней, и прием ЛП следует продолжать до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не достигнет >500 клеток в 1 мкл. При наличии эндокардита, глубокой инфекции, септического тромбоза или стойкой бактериемии, возникающей ≥72 ч после удаления катетера на фоне нейтропении может потребоваться курс АБТ длительностью от 4 до 6 нед.
Для контроля инфекции, связанной с устройством, вызванной Р. aeruginosa, может потребоваться удаление инфицированного сосудистого катетера или другого инфицированного инородного устройства (мочевого катетера, имплантата). Контроль источника очага инфекции (дренирование абсцесса или эмпиемы, удаление некротической ткани) также имеет первостепенное значение.
В зависимости от чувствительности к АБ изолятов Р. aeruginosa для лечения бактериемии назначают один из следующих режимов при условии, что функция почек, оцениваемая по клиренсу креатинина, является относительно нормальной (>50-60 мл/мин): [пиперациллин + тазобактам] в/в, от 3,375 до 4,5 г Q6-8H; цефтазидим 2 г Q8H; цефепим 2 г Q8-12H; меропенем от 1 до 2 г Q8H; имипенем от 0,5 до 1 г Q6H; дорипенем 0,5 г (инфузия 1 час) Q8H; или азтреонам, от 1,5 до 2 г Q6-8H (азтреонам применяют в основном при аллергии на р-лактамы). Включение аминогликозида в другие схемы зависит от уровня устойчивости к β-лактамным АБ в условиях конкретного ЛПУ.
Если показано введение второго ЛП, к терапии β-лактамным АБ можно добавить амикацин по 15 мг/кг Q24H. Было высказано предположение, что добавление ципрофлоксацина в/в 400 мг Q8-12H (вместо аминогликозида) столь же эффективно.
При развитии устойчивости к карбапенемам с антипсевдомональным спектром следует рассмотреть возможность назначения колистиметата натрия (полимиксина Е или парентеральной формы колистина) 1 и полимиксина В. На рынке представлены две формы колистина: колистина сульфат и натрий-колистиметат (также известный как метансульфонат колистина, колистиметансульфат пентанатрия и сульфонилметат колистина). Колистиметат натрия менее эффективен, чем сульфат колистина. Сульфат колистина назначают внутрь (в форме таблеток или сиропа) в режимах деконтаминации кишечника и местно в виде порошка для лечения бактериальных кожных инфекций.
Колистиметат натрия доступен в виде парентеральных ЛП. Термин «колистин» в этой статье на сайте означает колистиметат натрия, если не указано иное.
Предлагаемая доза колистина для в/в-введения взрослым пациентам с нормальной функцией почек отличается у производителей в США и Великобритании. В частности, рекомендуемая доза в США составляет от 2,5 до 5 мг/кг/сут активности основания колистина (от 75 000 до 150 000 МЕ/кг), разделенных на 2-4 равные дозы (1 мг активности основания колистина, ~30 000 ME; 1 мг активности колистиметата натрия, ~12 500 ME). Однако для уточнения режимов дозирования колистина, особенно для пациентов с почечной дисфункцией или недостаточностью, необходимы дальнейшие исследования.
Согласно инструкции в упаковке колистиметата натрия (колистина) в Европе рекомендовано 9 000 000 МЕ/сут в два-три приема, если клиренс креатинина >50 мл/мин. У пациентов в критическом состоянии нагрузочная доза - 9 000 000 ME, за которой следует поддерживающая доза 4 500 000 ME Q12H ежедневно. Временной интервал между нагрузочной и поддерживающей дозами не уточняется; на международном консенсусном совещании было предложено соблюдать срок 12-24 ч. В соответствии с инструкцией предлагается: при клиренсе креатинина ≤10 мл/мин - по 3 500 000 МЕ/сут в два приема Q12H; при клиренсе креатинина 10-30 мл/мин -от 4 500 000 до 5 500 000 МЕ/сут в два приема; при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин - от 5 500 000 до 7 500 000 МЕ/сут. Пациенты, находящиеся на гемодиализе: в дни гемодиализа-3 000 000 ME после процедуры, в дни без гемодиализа -2 250 000 МЕ/сут в два приема.
Недавно на международном консенсусном совещании, одобренном различными научными сообществами (среди прочего Американским колледжем клинических фармацевтов, Американским обществом инфекционных заболеваний. Обществом реаниматологии), были предложены следующие рекомендации по дозированию метансульфоната колистина: при клиренсе креатинина от 70-80 мл/мин -по 9 000 000 МЕ/сут в два приема, Q12H, в виде инфузии в течение 30-60 мин; при клиренсе креатинина от 60-70 мл/мин - по 8350000 МЕ/сут в два приема; при клиренсе креатинина от 50-60 мл/мин - по 7 400 000 МЕ/сут в два приема; при клиренсе креатинина 40-50 мл/мин - по 6 650 000 МЕ/сут в два приема; при клиренсе креатинина от 30-40 мл -по 5 900 000 МЕ/сут в два приема; при клиренсе креатинина 20-30 мл/мин - по 5 300 000 МЕ/сут в два приема; при клиренсе креатинина 10-20 мл/мин - по 4 850 000 МЕ/сут в два приема; при клиренсе креатинина от 5 до 10 мл/мин - по 4 400 000 МЕ/сут в два приема.
Что касается полимиксина В, согласно инструкции, рекомендована доза от 15 000 до 25 000 МЕ/кг/сут при нормальной функции почек. Это количество должно быть ≤15 000 МЕ/кг для лиц с ОПН. Инфузии можно проводить Q12H, а общая суточная доза ≤25 000 МЕ/кг/сут.
Напротив, международным консенсусным совещанием предложена нагрузочная доза полимиксина В, основанная на общей МТ (эквивалентно 20 000-25 000 МЕ/кг) в течение 1 ч. За нагрузочной дозой следует доза полимиксина В от 1,25 до 1,5 мг/кг (что эквивалентно дозе 12 500-15 000 МЕ на 1 кг общей МТ) Q12H, вводимая в течение 1 ч. Следует отметить, что было рекомендовано не корректировать суточные поддерживающие дозы полимиксина В при ОПН и предложено пересмотреть необходимость такой корректировки, указанной в инструкции в упаковке, поскольку это нецелесообразно с точки зрения современных фармакокинетических данных. Однако консенсус пришел к выводу, что необходимы более масштабные фармакокинетические исследования среди пациентов с ОПН для утверждения таких рекомендаций. При дозировании колистина необходимо знать о существующих различиях в рекомендациях, основанных на составе ЛП.
В последнее время парентеральная форма фосфомицина (Фосфомицина натрия) применяется в различных европейских странах в сочетании с другими АБ антипсевдомонадного спектра.
Также необходимо принять во внимание, что длительная в/в-инфузия АБ поддерживает эффективность β-лактамов при лечении Р. aeruginosa и других инфекций. β-Лактамные АБ обладают зависимой от времени АБ-активностью, и, таким образом, их концентрация в крови, достигаемая при длительном внутривенном введении, превышает минимальную подавляющую концентрацию в течение более длительных периодов (интервал дозирования выше минимальной подавляющей концентрации). Продолжительная инфузия пиперациллина + тазобактама (в течение 4 ч) может улучшить выживаемость. Меропенем обычно вводят относительно короткими инфузиями продолжительностью 30 мин; длительная инфузия меропенема продолжается до 3 ч. Дорипенем не следует назначать при пневмонии в соответствии с предупреждением FDA, основанным на сравнительном исследовании с имипенемом + циластатином.
Несмотря на появление новых АБ широкого спектра действия, следует помнить, что эртапенем, цефтаролин и тигециклин не обладают антипсевдомонадной активностью.
б) Лечение пневмонии. Все более серьезной становится проблема устойчивости изолятов ко многим АБ у пациентов с вентилятор-ассоциированной и внутрибольничной пневмонией, вызванной Р. aeruginosa. Для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной Р. aeruginosa, при нормальной функции почек, когда целесообразна двойная антипсевдомонадная терапия, Американским обществом инфекционных заболеваний и Американским торакальным обществом рекомендовано: цефтазидим в/в, 2 г Q8H; цефепим 2 г Q8-12H/имипенем 500 мг Q6H/1 г Q8H; меропенем 1 г Q8H/пипеpaциллин + тазобактам 4,5 г Q6; назтреонам в/в 2 г Q8H + фторхинолон [левофлоксацин в/в 750 мг 024Н/ципрофлоксацин в/в 400 мг Q8Н)/аминогликозид (амикацин 15-20 мг/кг Q24H, минД амикацина составляет 4-5 мкг/мл/гентамицин в/в 5-7 мг/кг Q24Н/тобрамицин 5-7 мг/кг Q24Н)/полимиксин].
Дозирование основано на активности основания колистина: 30 мг активности основания колистина [что соответствует ~80 мг неактивного колистиметата натрия («Колистиметата»)] составляет 1 000 000 МЕ. При отсутствии других вариантов предлагается назначать азтреонам в дополнение к другому β-лактаму при лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии и внутрибольничной пневмонии, поскольку они действуют на различные компоненты бактериальной стенки.
Для пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией/внутрибольничной пневмонией, вызванных Р. aeruginosa, которые не находятся в состоянии септического шока, или при отсутствии высокого риска смерти, а также при известных результатах теста на чувствительность к АБ Американским обществом инфекционных болезней рекомендована монотерапия. При шоке или высоком риске смертельного исхода рекомендована комбинированная терапия. Пациентам с Р. aeruginosa, чувствительной только к полимиксинам, рекомендуется в/в-введение полимиксинов (колистина или полимиксина В) и ингаляционного колистина (вводимого сразу после смешивания со стерильной водой).
В настоящее время рекомендуется 7-дневный курс АБТ вместо 8-15 дней при вентилятор-ассоциированной пневмонии, в зависимости от скорости улучшения клинических, рентгенологических и лабораторных показателей. Особенно важно то, что при вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной не ферментирующими глюкозу грамотрицательными бактериями (включая Р. aeruginosa), не наблюдалось различий в показателях смертности или рецидивах по сравнению с пациентами, получавшими лечение в течение более длительного периода.
Аминогликозиды не обладают активностью в легких при концентрациях, используемых для в/в-введения. Напротив, введение аминогликозида в форме аэрозоля может обеспечить адекватные уровни ЛС в трахеобронхиальном дереве. Ингаляции тобрамицина (300 мг/сут) и азтреонама лизина (75 мг 3 раза в сутки 28 дней) показали безопасность и эффективность среди пациентов с муковисцидозом А1 и получили одобрение FDA только для пациентов с муковисцидозом. Другим ЛП, который на протяжении десятилетий применяют по всему миру, включая США (одобрен FDA для пациентов с муковисцидозом), для лечения инфекций у пациентов с муковисцидозом, вызванных Р. aeruginosa, является колистин в ингаляционной форме.
Эффективность и безопасность ингаляционного колистина у пациентов с муковисцидозом привела к возобновлению применения этого ЛП также у пациентов с инфекцией Р. aeruginosa в условиях ОРИТ. При отсутствии муковисцидоза ингаляционный колистин не одобрен FDA и применяется только в исключительных случаях.
в) Профилактика. Первичная профилактика инфекций, вызванных Pseudomonas, включает предотвращение загрязнения воды псевдомонадами. Это касается как общественной, так и больничной среды. Вспышки связывают с использованием джакузи, бассейнов и спа. Таким образом, необходим адекватный контроль роста данного организма в рекреационной среде с помощью надлежащей обработки воды, аналогичный контролю в условиях стационаров. Следует избегать загрязнения различного оборудования и устройств (например, грудных имплантатов, глазных имплантатов и устройств для промывания носовых пазух). Нельзя не упомянуть важность мытья рук для профилактики инфекций, вызываемых Р. aeruginosa, S. maltophilia и В. cepacia. Для борьбы с инфекциями, вызванными Р. aeruginosa и S. maltophilia, также выполняют фильтрацию воды в больничных помещениях. Барьерные методы ухода за больными могут снизить горизонтальную передачу, особенно в условиях ОРИТ.
Во избежание внутрибольничного распространения могут потребоваться изоляция пациентов, инфицированных панустойчивыми штаммами Р. aeruginosa, а также следование строгим мерам инфекционного контроля (обученный персонал и специальное оборудование, использование халатов и перчаток). Тем не менее даже антисептические растворы могут быть загрязнены Р. aeruginosa, S. maltophilia и В. cepacia. Факторы, которые сокращают продолжительность пребывания в стационаре и применения АБ, могут снизить заболеваемость этими инфекциями.
г) Прогноз. Даже при соответствующем лечении показатели смертности при инфекциях, вызванных Р. aeruginosa, остаются высокими. Сообщается о 30% смертности от бактериемии вследствие Р. aeruginosa. При ненадлежащем лечении инфекции, вызванной Р. aeruginosa (назначении неподходящих АБ), показатели смертности удваиваются (это связано в основном с заражением мультирезистентными штаммами). Кроме того, инфекции, вызванные Р. aeruginosa, связаны с увеличением продолжительности госпитализации и медицинских расходов. Потеря зрения — тяжелый исход офтальмологической инфекции. В ближайшие годы устойчивость Р. aeruginosa к АБ, скорее всего, отразится на дальнейшем росте заболеваемости, угрозы человеческим жизням и финансовых затрат.
При отсутствии адекватного лечения инфекции, вызванные S. maltophilia, заканчиваются летальным исходом в 37%. Смертность от мелиоидоза в Австралии составляет 14%, а в странах Юго-Восточной Азии — до 40% даже при соответствующем лечении. К счастью, человек заболевает сапом достаточно редко. Смертность от сапа при лечении составляет от 40 до 50%. Инфицированию В. cepacia более подвержены лица с муковисцидозом, и данное заболевание часто свидетельствует об ухудшении общего прогноза у таких пациентов. Кроме того, В. cepacia может отрицательно повлиять на трансплантацию. Действительно, пациенты с цепация-синдромом выживают редко. Более того, многие центры трансплантации не проводят трансплантацию при наличии В. cepacia из-за тяжелого прогноза, связанного с посттрансплантационным периодом.
