а) Лечение. Лечение зависит от очага инфекции и выраженности резистентности к АБ. Эмпирический выбор противомикробных ЛП для приема внутрь при лечении ИМП, вызванной Escherichia coli или другими энтеробактериями, может включать фторхинолоны, триметоприм/сульфаметоксазол, амоксициллин + клавулановую кислоту и нитрофурантоин. Proteus mirabilis обладает природной резистентностью к нитрофурантоину.
Эмпирический выбор ЛП для приема внутрь может включать цефалоспорины III поколения, пенициллин + ингибиторы β-лактамазы, аминогликозиды, фторхинолоны и карбапенемы и должен базироваться на местной частоте резистентности микроорганизмов, выявляемой при лечении.
Появление устойчивости энтеробактерий к АБ оказывает огромное влияние на лечение распространенных инфекций. Ярким примером служат ИМП. Назначенные для приема внутрь ЛП, такие как фторхинолоны, триметоприм/сульфаметоксазол и амоксициллин + клавулановая кислота, неактивны в отношении штамма ST131 Escherichia coli. В связи с резистентностью к АБ может потребоваться госпитализация пациентов с неосложненной ИМП для начала парентерального введения АБ.
Более того, некоторым пациентам с внутрибольничной инфекцией может потребоваться применение АБ «последней линии», таких как колистиметат натрия или полимиксин В, более токсичных и менее эффективных.
1. Лечение микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазу расширенного спектра. Наиболее выраженным действием против микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, in vitro обладают карбапенемы, например имипенем, меропенем, дорипенем и эртапенем. Данные ЛП не подвержены инактивации со стороны β-лактамаз расширенного спектра. Несмотря на это, для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, следует использовать стратегию по ограничению применения карбапенемов.
Основываясь на обширном положительном клиническом опыте, карбапенемы рассматривают как ЛП выбора при тяжелых инфекциях, вызванных микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра. РКИ, сравнивающие карбапенемы с другими классами АБ, при лечении инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, не проводились. Также отсутствуют доказательства превосходства комбинированной терапии с участием карбапенема в отношении микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, по сравнению с его изолированным применением. Данные наблюдений также подтверждают, что хинолоны или цефепим могут стать обоснованными альтернативами.
Для лечения тяжелых инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, применяется меропенем. Возможность применения эртапенема 1 р/сут делает его потенциально полезным при серьезных инфекциях, вызванных микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, у жителей домов престарелых или пациентов, получающих парентеральную терапию вне стационара.
Цефтолозан/тазобактам + метронидазол могут быть другой альтернативой карбапенему у пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями, вызванными микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра.
Лечение ИМП можно проводить АБ, принимаемыми внутрь (при наличии к ним чувствительности), такими как фосфомицин, нитрофурантоин, цефалексин или амоксициллин + клавулановая кислота.
2. Лечение карбапенеморезистентных микроорганизмов. Лечение резистентных к карбапенемам микроорганизмов (например, продуцирующих карбапенемазы Klebsiella pneumoniae, или NDM) - сложная задача из-за возможной недостаточной восприимчивости ко всем β-лактамным АБ (включая пенициллины, цефалоспорины, азтреонам и карбапенемы), фторхинолоны и аминогликозиды. Продуцирующие карбапенемазу микроорганизмы могут демонстрировать чувствительность к карбапенемам, таким как меропенем или имипенем (хотя они признаются как резистентные к эртапенему), но их не следует использовать в качестве монотерапии.
Контролируемые РКИ по оценке свойств различных АБ в отношении продуцирующих карбапенемазу микроорганизмов еще не проводились. На основании наблюдательных исследований комбинированная терапия представляется более эффективной, чем монотерапия. Полимиксин + тиге-циклин + меропенем показали некоторое улучшение, но сообщается о высокой летальности. Недавно FDA одобрило два новых ЛП с клинически эффективным ингибированием карбапенемазы, которые могут способствовать ↓ летальности: цефтазидим + авибактам и меропенем + ваборбактам.
Цефтазидим + авибактам активен против микроорганизмов, продуцирующих карбапенемазы Klebsiella pneumoniae и ОХА-4819, хотя развитие резистентности вызывает беспокойство, комбинированная терапия остается предпочтительной. Меропенем + ваборбактам разработан специально для борьбы с микроорганизмами, продуцирующими карбапенемазы Klebsiella pneumoniae. До получения новых данных комбинированная терапия останется предпочтительной. Ни один из этих новых ЛП не имеет активности против металло-карбопенемаз (например, VIM и NDM).
3. Разработка новых лекарственных препаратов для энтеробактерий с множественной лекарственной резистентностью. События, способствующие развитию нынешнего кризиса ОЗ для трудно поддающихся лечению или неизлечимых инфекций, вызванных карбапенеморезистентными энтеробактериями, поучительны.
Комбинированное лечение показано при инфекциях, вызванных карбапенеморезистентными энтеробактериями, у пациентов с повышенным риском, например, при септическом шоке и при пневмонии. В настоящее время разрабатываются несколько новых комбинаций АБ с ингибиторами р-лактамазы, включающими цефепим + зидебактам (последний не является β-лактамным АБ); цефепим + тазобактам; цефепим + AAI101; меропенем + накубактам; азтреонам + авибактам и цефтаролина фосамил + авибактам.
В более поздних фазах клинических исследований не-β-лактамные АБ включают специфический для патогена ЛП мурепавадин, направленный против Pseudomonas, и новый фторхинолон финафлоксацин.
Некоторые ЛП находятся на поздних стадиях разработки, к ним относятся цефидерокол, эравациклин, имипенем + циластатин + релебактам, омадациклин и плазомицин. Наконец, делафлоксацин и плазомицин также недавно были утверждены в качестве ЛП, активных против грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра.
б) Профилактика. Предупреждение внутрибольничных вспышек инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae или NDM, — основной принцип инфекционного контроля. Если очаг инфекции существует внутри стационара, его следует устранить (например, инфицирование контактного геля для УЗИ и бронхоскопов). Когда эти источники заражения были должным образом очищены или удалены из внутрибольничной среды, количество вспышек инфекции стремительно снизилось.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что транзиторное носительство на руках медработников — наиболее важное средство передачи инфекции, вызванной энтеробактериями, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae или NDM, от человека к человеку. Руки медицинских работников, предположительно, колонизируются при контакте с кожей, стулом или биологическими жидкостями пациентов с последующей колонизацией организма или при контакте с пациента с загрязненной окружающей обстановкой.
У многих пациентов колонизация энтеробактериями, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазу Klebsiella pneumoniae или NDM, протекает без признаков открытой инфекции. Такие пациенты — важный резервуар микроорганизмов. В некоторых больничных палатах с постоянным присутствием микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae или NDM, у >30% пациентов имеется колонизация ЖКТ в любой момент времени.
Уход за такими пациентами должен осуществляться с соблюдением контактных мер предосторожности. Носительство патогенов медицинскими работниками на кистях рук устраняется тщательным мытьем рук с их последующей обработкой спиртосодержащими антисептиками. Для достижения максимального эффекта этих мер необходимо соблюдение правил по предотвращению контактов и гигиене рук.
Известно, что противомикробное воздействие представляет фактор риска носительства Escherichia coli, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, и карбапенеморезистентных энтеробактерий, так как удаляет восприимчивую флору, тем самым осуществляя отбор резистентной флоры. Изменение политики противомикробной терапии может повлиять на контроль вспышек инфекций, вызываемых микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазу Klebsiella pneumoniae или NDM, однако эта концепция остается противоречивой.
При сообщении об одной из вспышек, вызванной микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, никаких усилий по изменению процедур контроля не прилагалось. Вместо этого в данном ЛПУ применение цефтазидима сократилось, а в рецептурный формуляр был внесен пиперациллин + тазобактам. Эта мера совпала с прекращением вспышки инфекции. В других ЛПУ для контроля за продуцирующими эндемию микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, из употребления был полностью выведен класс цефалоспоринов.
Сложность такого подхода состоит в том, что замещение одного класса АБ на другой → замена одной разновидности резистентности на другую Ни одно из исследований не показало, что удаление карбапенемов из больничного формуляра способствовало исчезновению микроорганизмов, продуцирующих карбапенемазы Klebsiella pneumoniae или NDM. В связи с резистентностью ко многим классам АБ ↓ применения карбапенемов не может прекратить селекцию карбапенеморезистентных энтеробактерий. Рациональное применение всех классов АБ с акцентом на ↓ продолжительности их применения может быть полезнее, чем ограничение применения отдельных классов АБ.
в) Прогноз. Прогноз инфекции, вызванной энтеробактериями, зависит от многих факторов, таких как очаг инфекции, наличие предшествующих заболеваний, контроль источника инфекции и адекватность эмпирической АБ-терапии. С одной стороны, неадекватная АБ-терапия (прием внутрь) неосложненной ИМП, вызванной микроорганизмом, продуцирующим β-лактамазы расширенного спектра, может не влиять на летальность, но иметь значение для продолжительности симптомов и необходимости парентерального лечения в случае неэффективности проводимого лечения.
С другой стороны, внутрибольничная летальность пациентов ОРИТ с тяжелыми инфекциями, вызванными микроорганизмами, продуцирующими карбапенемазы Klebsiella pneumoniae или NDM, превышает 70%. Эти показатели сравнивают с показателями внутрибольничной летальности 20-30% у аналогичных пациентов с отсутствием микроорганизмов, продуцирующих карбапенемазы Klebsiella pneumoniae или NDM.
