а) Госпитализированные пациенты. Рекомендуется как можно раньше начинать противовирусную терапию (см. табл. 2) следующим группам пациентов: пациентам с предполагаемым или подтвержденным диагнозом гриппа, у которых имеются симптомы тяжелой, осложненной или прогрессирующей формы заболевания; госпитализированным пациентам; пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые повышают риск развития осложнений (см. табл. 1), в том числе взрослым >64 лет и детям <5 лет.
В тех случаях, когда у пациентов имеются тяжелые заболевания или заболевания, сопровождающиеся высоким риском осложненного течения гриппа, решения о начале противовирусной терапии принимают, не дожидаясь лабораторного подтверждения диагноза гриппа.
В РФ существуют следующие рекомендации в отношении медикаментозной терапии*.
P.S. * КР «Грипп у взрослых». Одобрены МЗ РФ, 2017.
• Умифеновир применяют внутрь по 200 мг каждые 6 ч (4 р/сут, суточная доза - 800 мг) 5 дней.
• Метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия внутрь по одной капсуле (250 мг) 3 р/сут (суточная доза -750 мг) 5 дней.
• Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты внутрь по 90 мг 1 р/сут 5 дней.
• Интерферон-гамма человеческий рекомбинантный применяют интраназально по две капли в каждый носовой ход 5 р/сут (разовая доза - 4000 ME, суточная доза -20 000 ME) до 3-го дня болезни или 5-7 сут в период реконвалесценции.
• Интерферон-α-2b отдельно применяют интраназально по три капли в каждый носовой ход 5-6 р/сут (разовая доза - 3000 ME, суточная доза - 15 000-18 000 ME); в комбинации с интерфероном-гамма человеческим рекомбинантным - интраназально по две капли в каждый носовой ход 5 раз в сутки (разовая доза - 4000 ME, суточная доза -20 000 ME) до 3-го дня болезни или 5-7 сут в период реконвалесценции.
• Меглюмина акридонацетат внутрь по 450-600 мг (3-4 табл) 1 р/сут за 30 мин до еды на 1,2, 4, 6 и 8-е сутки (курс лечения - 20 таб).
• Ибупрофен внутрь по 200-400 мг 3-4 р/сут 3-10 дней (максСД - 1200 мг).
• Целекоксиб внутрь по 100-200 мг 2 р/сут 3-10 дней (максСД при длительном приеме - 400 мг).
• Напроксен внутрь по 250-500 мг 2 р/сут 3-10 дней (максРД - 500 мг, максСД - 1750 мг).
• Парацетамол внутрь по 500-1000 мг до 4 р/сут.
• Хлоропирамин внутрь во время еды по 25 мг 3-4 р/сут (до 150 мг/сут); в/м или в/в - по 1-2 мл 2% раствора.
• Дифенгидрамин внутрь во время еды по 30-50 мг 1-3 р/сут; в/м - 1-2 мл 1% раствора (до 15 мл/сут).
• Дезлоратадин внутрь, независимо от приема пищи, по 5 мг/сут.
• Ацетилцистеин внутрь по 200 мг 2-3 р/сут после еды.
• Нафазолин интраназально, в каждый носовой ход по 1-3 капли 0,05-0,10% раствора 3-4 р/сут.
• Ксилометазолин интраназально, в каждый носовой ход по 2-3 капли 0,1% раствора (или одно впрыскивание из распылителя) 4 р/сут.
• Оксиметазолин интраназально, в каждый носовой ход по 1-2 капли 0,025-0,050% раствора (или по 2-3 впрыскивания 0,05% спрея) 2-3 р/сут.
При фульминантной гриппозной вирусной пневмонии, особенно вызванной пандемическим штаммом H1N1 2009 г. или вирусом птичьего гриппа, требуется интенсивная терапия, включающая вспомогательную ИВЛ, нередко заместительную почечную терапию и, в некоторых случаях, ЭКМО.
Взрослые, госпитализированные с внебольничной пневмонией в сезон гриппа, сначала получают раннюю противовирусную терапию одновременно с АБТ, а затем схему лечения корректируют в зависимости от результатов микробиологического исследования.
Нередко регистрируют осложнения, связанные с лечением в ОРИТ, в том числе ИВЛ-ассоциированную пневмонию. Раннее начало терапии ингибиторами нейраминидазы (до развития ДН), по-видимому, снижает показатели летальности. Формы перамивира и занамивира для в/в-введения позволяют обеспечить высокие уровни ЛП в организме пациентов с тяжелыми формами заболевания.
В небольшом количестве стран разрешено применение занамивира в рамках программы использования незарегистрированного ЛП в связи с исключительными обстоятельствами. Однако у госпитализированных пациентов с гриппом эффективность в/в-применения занамивира не превышает эффективности перорального применения осельтамивира.
Несмотря на то что на фоне применения осельтамивира в двойных дозах или в комбинации [осельтамивир + амантадин/рибавирин] вирус выводится из организма быстрее, клинический эффект при этом, по-видимому, не выше, чем на фоне применения стандартных доз. У пациентов в критическом состоянии и ИКП оправдано проведение более длительных курсов (например, 10 дней) терапии; возможно назначение более высоких доз ЛП.
Таким пациентам также целесообразно проводить мониторинг клиренса вируса. При лечении неосложненного гриппа однократное применение перамивира, по-видимому, так же эффективно, как 5-дневный курс терапии осельтамивиром. У госпитализированных пациентов перамивир в виде инфузий рекомендуется вводить 1 р/сут.
У пациентов с инфекцией, вызванной пандемическим вирусом H1N1 2009 г., которые находятся на ИВЛ, добавление сиролимуса к терапии осельтамивиром может ускорить клиренс вируса и клиническое выздоровление. При добавлении напроксена и кларитромицина в течение 2 дней к терапии осельтамивиром показатели летальности у госпитализированных взрослых могут быть ниже, чем на фоне изолированной терапии осельтамивиром.
Применение системных ГКС при гриппозной пневмонии или ОРДС сопровождается более длительной репликацией вируса, побочными эффектами и увеличением летальности, поэтому следует избегать их рутинного использования.
Резистентность к осельтамивиру в период проведения терапии наблюдают нечасто, однако она больше распространена среди детей и ИКП. Этот факт подчеркивает необходимость непрерывного мониторинга ответа на терапию у пациентов из группы высокого риска, у которых сохраняются симптомы и продолжается выделение вируса через 5-7 дней от начала терапии. Занамивир оказывает ингибирующее воздействие на большинство штаммов вирусов, устойчивых к осельтамивиру.
На данный момент при лечении тяжелых инфекций, вызванных вирусами, которые предположительно или точно обладают резистентностью к осельтамивиру, предпочтительным вариантом является в/в-введение занамивира. В настоящее время изучают применение у госпитализированных пациентов [ингибиторы полимеразы: балоксавира морбаксил/пимодивир + ингибиторы нейраминидазы].
б) Амбулаторные пациенты. У пациентов из группы низкого риска с неосложненными формами фебрильного заболевания можно также рассмотреть вариант проведения терапии в течение 2 дней с момента появления симптомов. Это приводит к уменьшению продолжительности клинических проявлений на 1-2 дня, сокращению периода до функционального восстановления и снижению риска развития осложнений со стороны дыхательной системы, требующих применения АБ.
Кроме того, терапия осельтамивиром, начатая в ранние сроки заболевания, снижает риск пневмонии и госпитализации. Даже поздно начатое лечение, по-видимому, уменьшает показатели летальности у госпитализированных пациентов. Хотя наиболее эффективно лечение, начатое в первые 2 дня от появления симптомов, более позднее начало терапии, по-видимому, снижает показатели летальности.
Балоксавира морбаксил недавно был одобрен к применению для лечения неосложненных форм заболевания, вызванного вирусом гриппа А. Было продемонстрировано, что у подростков и взрослых, в том числе имеющих сопутствующую патологию, которые получают лечение амбулаторно, балоксавира морбаксил при однократном применении по клинической эффективности сопоставим с осельтамивиром, а по противовирусным эффектам превосходит его.
Балоксавира морбаксил, по-видимому, превосходит осельтамивир по эффективности в отношении вируса гриппа В.
У некоторых пациентов, получавших лечение балоксавира морбаксилом, выявляются вирусы гриппа А со сниженной чувствительностью к этому ЛП.
При неосложненном течении инфекции, вызванной восприимчивыми штаммами вируса гриппа А (см. табл. 2), пероральное применение римантадина или амантадина уменьшает продолжительность лихорадки и других симптомов, однако в настоящее время не рекомендуют применять эти ЛП в связи с широким распространением резистентности вирусов.
Ингаляционное применение занамивира в некоторых случаях сопровождается бронхоспазмом, иногда - тяжелым. Применение у интубированных пациентов коммерческих форм занамивира, содержащих лактозу, через небулайзер противопоказано. На фоне применения осельтамивира отмечают появление тошноты, рвоты, высыпаний и, в редких случаях, нейропсихиатрических симптомов.
В качестве симптоматической терапии используют жаропонижающие и противокашлевые ЛП. Салицилаты применять не следует, особенно у детей <16 лет, поскольку это может привести к развитию синдрома Рея.
б) Прогноз. Большинство пациентов с гриппом полностью выздоравливают, однако для возвращения к функциональному статусу, который был до заболевания, может потребоваться несколько недель. В первые 7 дней после установления диагноза риск острого ИМ повышается > чем в 6 раз. У пожилых пациентов грипп может привести к длительному нарушению функционального статуса и снижению объема повседневной деятельности.
Показатели летальности при сезонном гриппе или при заболевании, связанном со штаммом H1N1, который вызвал пандемию 2009 г., невысоки (1:10 000 населения), однако эти две формы заболевания различаются по показателям летальности в разных возрастных группах и у людей из групп риска.
При сезонном гриппе 90% летальных исходов приходится на людей >65 лет или людей, которые входят в группу высокого риска в связи с сопутствующей патологией, а при заболевании, вызванном пандемическим штаммом вируса 2009 г., — на пациентов <65 лет.
Среди взрослых, госпитализированных с сезонным гриппом, показатели летальности составляют 5-10%, а среди взрослых, госпитализированных с инфекциями, вызванными зоонозными штаммами H5N1 и H7N9, — 40-60%. При заболеваниях, вызванных пандемическим штаммом 1918 г., бактериальные инфекции сопровождались фатальными пневмониями > чем в 90% случаев, а при заболеваниях, вызванных пандемическим штаммом H1N1 2009 г., — в 20-40% случаев.
Обнаружение вирусной РНК в плазме крови является плохим прогностическим признаком, который может быть связан с высокой вирусной нагрузкой НДП. В случае прогрессирования вирусной пневмонии до развития ДН показатели летальности нередко составляют >50%, однако риск снижается при раннем начале противовирусной и высококачественной интенсивной терапии.
Видео диагностика и лечение гриппа. Д.м.н., профессор Н.Ю. Пшеничная
