Аденовирусы человека, входящие в семейство Adenoviridae и род Mastadenovirus, делятся на 7 видов (А, В, С, D, Е, F и G; табл. 1). С помощью современных методов секвенирования и молекулярной диагностики идентифицировано >80 серотипов. Аденовирусы содержат двуцепочечную ДНК, не покрыты оболочкой и кодируют 20 ранних и 15 поздних белков. Над поверхностью капсида выступают фибры (нитевые АГн) с утолщениями на концах (рис. ниже).
Аденовирус
а) Эпидемиология. Аденовирусы вызывают целый ряд инфекций — от легких самоограничивающихся вирусных инфекций ДП, конъюнктивита и диареи до тяжелых диссеминированных форм заболеваний. Аденовирусы распространены по всему миру. Случаи инфекций возникают в течение всего года без существенной сезонной изменчивости.
Чаще всего возникают спорадические случаи, хотя описаны и эпидемии местного и регионального масштабов. Инфекции ДП нередко протекают бессимптомно и характеризуются длительным вирусоносительством. Особенно часто вирус обнаруживают в фекалиях и тонзиллярной ткани. В большинстве случаев пациенты с аденовирусной инфекцией — дети, как правило, <5 лет, и у большинства людей к 10 годам есть серологические маркеры перенесенной аденовирусной инфекции.
На взрослых приходится лишь 25% случаев аденовирусной инфекции, сопровождающейся симптомами. Аденовирусы 1, 2-го и 5-го типов чаще всего обнаруживают у детей, а 3, 4-го и 7-го типов — у взрослых.
Во время недавних тяжелых вспышек в США были зарегистрированы случаи, потребовавшие госпитализации, а нозокомиальная передача инфекции может привести к развитию тяжелых форм заболевания у медработников. Аденовирус — лидирующая причина вирусных инфекций ДП у призывников. В отличие от гражданских лиц, среди которых вирус циркулирует круглый год, у призывников пик заболеваемости регистрируют в первые 4 нед учебных занятий.
Показатели заболеваемости аденовирусной инфекцией среди призывников значительно ↓ с началом широкого применения пероральной живой аттенуированной вакцины в 1971 г., ↑ на фоне сокращения поставок вакцины в 1999 г. и снова ↓ после одобрения оральной живой аттенуированной вакцины против аденовирусов 4-го и 7-го типов в 2011 г. (рис. ниже).
Распределение серотипов аденовируса в базовых учебных центрах армии США до и после повторного введения вакцинации против аденовируса
б) Патофизиология. Аденовирусы проникают в организм восприимчивого хозяина через полость рта, носоглотку или конъюнктиву глаза. Белок фибр (нитевой АГн) вируса связывается с разными клеточными рецепторами в зависимости от серотипа. При первичной инфекции местная репликация вируса может привести к значительному клеточному повреждению, связанному с инвазивной инфекцией тканей.
При легочных инфекциях в альвеолах обнаруживают некротизирующий бронхит, бронхиолит, интерстициальную пневмонию, а также фибриновые и гиалиновые мембраны. При инфекциях глаз под эпителием образуются экссудативный процесс и мононуклеарная инфильтрация. Репликация приводит к десквамации эпителия, которая в свою очередь индуцирует гипертрофию регионарных лимфатических тканей и активную пролиферацию в герминативных центрах. Такая реакция может привести к отеку небных миндалин или инвагинации кишечника на фоне ↑ брыжеечных ЛУ, особенно у детей.
В контроле репликации аденовируса большую роль играют компоненты врожденного и приобретенного иммунных ответов. Альвеолярные макрофаги и клетки Купфера способствуют элиминации аденовируса из легких и печени. Кроме того, они секретируют воспалительные цитокины, например ФНО, IFN-γ, IL-10, IL-6, IL-8 и IL-12. Важную роль в контроле и клиренсе реплицирующегося аденовируса играют Т-лимфоциты CD4+ и CD8+.
У пациентов с иммунодефицитом, перенесших трансплантацию, отмечается обратная корреляция между абсолютным количеством лимфоцитов и Т-лимфоцитов CD4+ и аденовирусной инфекцией, а также риском развития диссеминированной аденовирусной инфекции.
В ответ на инфекцию продуцируются группо- и типоспецифические нейтрализующие и не нейтрализующие АТл, которые также играют роль в ее ограничении. Группоспецифические АТл не нейтрализуют вирус, но их обнаружение подтверждает наличие инфекции. Нейтрализующие АТл могут защищать ранее инфицированного человека от заболевания или повторной инфекции, вызванной тем же серотипом вируса, но они не влияют на носительство вируса.
в) Клинические проявления. Аденовирусная инфекция характеризуется разнообразием клинических проявлений, которые зависят от типа вируса (табл. 1), а также от возраста и состояния иммунной системы организма. К распространенным синдромам относятся инфекции ДП, МВП и ЦНС. Наблюдаются также случаи диссеминированной инфекции, особенно у пациентов с иммунодефицитом. Предполагают также наличие связи между аденовирусной инфекцией и ожирением.
1. Инфекции дыхательных путей. С аденовирусом может быть связано 10% случаев пневмонии у детей и до 5% случаев внебольничной пневмонии у некоторых категорий взрослых. Типичные симптомы — заложенность носа, насморк и кашель, который может напоминать кашель при коклюше. К распространенным системным симптомам относятся общее недомогание, лихорадка, озноб, миалгия, головная боль и боль в животе. Кроме того, наблюдаются экссудативный тонзиллит и шейная лимфаденопатия.
При сочетании указанных симптомов с конъюнктивитом заболевание обозначают как «фарингоконъюнктивальная лихорадка». Нередко развивается средний отит, особенно у детей первого года жизни. Проявления заболевания у детей и взрослых, особенно призывников, неотличимы от проявлений других вирусных инфекций ДП, например гриппа, парагриппа и инфекции РСВ. Были описаны недавние вспышки тяжелой аденовирусной пневмонии, которая в некоторых случаях закончилась летальным исходом. Это нужно учитывать у пациентов с тяжелой пневмонией.
2. Глазные инфекции. К двум наиболее распространенным проявлениям глазной аденовирусной инфекции относятся фарингоконъюнктивальная лихорадка и эпидемический кератоконъюнктивит. Как правило, фарингоконъюнктивальная лихорадка проявляется легкой формой фолликулярного конъюнктивита в сочетании с фебрильным фарингитом или шейным лимфаденитом, которые развиваются после инкубационного периода (через 6-9 дней). Конъюнктивит может поражать оба глаза. В патологический процесс может вовлекаться как глазное яблоко, так и конъюнктива век.
Источником инфекции нередко являются плавательные бассейны или озера. Симптомы, как правило, разрешаются без лечения и последствий.
Эпидемический кератоконъюнктивит — более серьезное заболевание. Он сопровождается отеком век, болью, слезотечением и светобоязнью. Могут возникнуть болезненные помутнения роговиц, которые, как правило, со временем разрешаются. В типичных случаях заболевание поражает только один глаз и самоограничивается. Но в редких случаях оно приводит к необратимому повреждению роговицы. Кроме того, может произойти полная отслойка эпителия роговицы. Восстановление может занять до 4 нед. Заболевание отличается высокой контагиозностью.
Возможна нозокомиальная передача инфекции медработникам. В связи с этим даже случаи подозрения на инфекцию требуют тщательного контроля.
3. Инфекция желудочно-кишечного тракта. Аденовирус может поражать любую часть ЖКТ, вызывая лихорадку, тошноту, рвоту и диарею. До 10% случаев диареи у детей связаны с аденовирусом. При этом симптомы нередко сохраняются до 8-12 дней. Некоторые аденовирусы могут также вызывать мезаденит, который по клиническим проявлениям может имитировать аппендицит и (в редких случаях) приводит к инвагинации кишечника. В 1/3 или половине случаев в червеобразных отростках, удаленных во время операции, обнаруживают аденовирусные включения.
4. Инфекции мочевыводящих путей. Случаи геморрагического цистита, который, как правило, проявляется микро- или макрогематурией, болями и спазмами в области мочевого пузыря, регистрируют у детей с инфекциями, вызванными аденовирусами 11-го и 21-го типов. У взрослых при инфекции, вызванной аденовирусами 19-го и 37-го типов, могут отмечаться симптомы уретрита с циститом или изолированного уретрита. Оба заболевания, как правило, со временем разрешаются самостоятельно.
5. Другие проявления аденовирусной инфекции. В редких случаях сообщают о развитии менингита и энцефалита на фоне аденовирусной инфекции. Кроме того, аденовирусная инфекция может вызывать миокардит и ДКМП.
В ряде исследований была обнаружена связь между выявлением аденовируса в амниотической жидкости и патологическими изменениями со стороны плода. В частности, у пациенток, у которых обнаруживали аденовирус в амниотической жидкости, чаще выявляли эхогенные очаги в сочетании с водянкой плода или без нее, а также дефекты нервной трубки.
6. Аденовирусная инфекция у иммунокомпрометированных пациентов. У ИКП (детей и взрослых) первичная аденовирусная инфекция или реактивация инфекции приводит к большому количеству различных клинических проявлений. В популяции пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, показатели заболеваемости варьируют от 3 до 47%. К факторам риска относятся аллогенная трансплантация, использование трансплантатов без Т-клеток, применение алемтузумаба и острая болезнь «трансплантат против хозяина».
Могут развиться ОРЗ, гепатит, колит, геморрагический цистит и аденовирусный кератоконъюнктивит.
Тяжелая лимфопения (<300/мкл) характерна для диссеминированного заболевания. Хотя диссеминированная форма заболевания поражает лишь 1-7% пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, она сопровождается значительным риском летального исхода (8-26%).
У реципиентов различных солидных органов нередко отмечается бессимптомная аденовирусная виремия. Прогрессирование до заболевания с симптоматическими проявлениями чаще наблюдают у реципиентов тонкой кишки и печени, реципиентов детского возраста, пациентов, получающих антилимфоцитарные АТл, а также у пациентов с донор-положительным/реципиент-отрицательным статусом в отношении аденовируса. Аденовирусный гепатит, как правило, вызванный аденовирусами 1, 2-го или 5-го типов, чаще всего развивается у реципиентов печени.
Его можно диагностировать по виремии или по обнаружению в биоптатах внутриядерных вирусных включений. Аденовирусный энтероколит развивается у реципиентов тонкой кишки и может имитировать отторжение трансплантата. Аденовирусная пневмония может привести к отторжению трансплантата, летальному исходу или (у реципиентов легких) прогрессировать до облитерирующего бронхиолита. У реципиентов почек аденовирус вызывает геморрагический цистит с интерстициальным нефритом или без него.
У таких пациентов, как правило, отмечаются лихорадка, гематурия и вновь возникшее нарушение функции почек. У пациентов детского возраста, перенесших трансплантацию сердца, обнаружение в биоптатах ДНК аденовируса сопровождается менее благоприятными исходами.
У детей с синдромами первичного иммунодефицита, в том числе с синдромом тяжелого комбинированного иммунодефицита, первичные аденовирусные инфекции могут приводить к серьезному заболеванию, которое нередко заканчивается летальным исходом. Среди пациентов со СПИДом зарегистрированы случаи с летальным исходом, но чаще всего заболевание характеризуется самоограничивающимся течением, особенно у пациентов, которым активно проводится АРВТ или у которых не определяется значимое ↓ количества CD4-лимфоцитов.
г) Диагностика. Диагноз аденовирусной инфекции выставляют при выделении вируса из инфицированных тканей, или в случае обнаружения признаков репликации вируса при патогистологическом исследовании, или на основании клинических симптомов, соответствующих инфекции. Само по себе обнаружение вируса не является основанием для выставления диагноза аденовирусной инфекции, поскольку вирус в некоторых тканях может находиться в латентном состоянии и периодически выделяться с секретом носоглотки или со стулом в течение нескольких месяцев или лет после первичной инфекции.
Количественная ПЦР обладает большей диагностической ценностью, чем культуральное исследование или метод прямой иммунофлюоресценции. Кроме того, количественная ПЦР позволяет спрогнозировать прогрессирование заболевания до диссеминированной формы у детей и в меньшей степени у взрослых, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, а также определить реакцию на терапевтические вмешательства.
Важно понимать, что исследование назальных мазков с помощью одной из множества коммерчески доступных панелей респираторных вирусов не всегда позволяет обнаружить аденовирусную инфекцию, особенно у ИКП и пациентов с нелегочными формами заболевания.
Для достоверного выявления вируса нужно исследовать соответствующие образцы (например, при желудочно-кишечной форме — кал, при заболевании МВП — мочу, при системной или диссеминированной форме — кровь, при глазной форме — мазок с конъюнктивы или конъюнктивальную жидкость).
д) Лечение. Противовирусных ЛП, одобренных к применению именно для лечения аденовируса, не существует. Рибавирин неэффективен. Цидофовир, который проявил себя как мощный ингибитор аденовируса в клеточной культуре, применяется (1 мг/кг 3 р/нед), но данные свидетельствуют о слишком низких показателях соотношения эффективности и токсичности, особенно нефротоксичности, для клинического применения (за исключением случаев тяжелого течения инфекции).
Экспериментальный ЛП бринцидофовир не обладает нефротоксичностью. На данный момент активно исследуют его применение у детей и взрослых, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Показано, что в целом этот ЛП хорошо переносится и подавляет активность аденовируса в сравнении с плацебо. Исследования продолжаются. Кроме того, проводятся проспективные исследования по изучению нового подхода к использованию аденовирус- и мультивирус-специфических Т-клеток.
е) Профилактика. Строгое соблюдение мер профилактики контактного и воздушно-капельного распространения инфекции позволяет предотвратить вспышки аденовирусной инфекции, в том числе эпидемического кератоконъюнктивита, в МО и изолированных коллективах. Оральная живая аттенуированная вакцина против аденовирусов 4-го и 7-го типов хорошо переносится. Ее эффективность составляет 99,3%. На данный момент вакцина показана к применению только у военнослужащих США в возрасте 17-50 лет и доступна только для них.
ж) Прогноз. Прогноз тесно связан с иммунокомпетентностью. У иммунокомпетентных пациентов заболевание, как правило, самоограничивается и требует только симптоматического лечения. Но некоторые эпидемии, в том числе вызванные аденовирусами 7-го и 14-го типов, сопровождались высокими показателями летальности. У ИКП (взрослых) персистирование или нарастание аденовирусной виремии указывает на прогрессирование инфекции.
В таких случаях более благоприятные исходы отмечают при сокращении иммуносупрессивной терапии и введении противовирусной. У пациентов с текущим или прогнозируемым восстановлением количества лимфоцитов виремия, напротив, может прекратиться без специфического вмешательства.
