Как правило, ежегодно возникают вспышки разного масштаба, периодически вызывающие эпидемии во всем мире (пандемии). Все чаще регистрируют спорадические случаи зоонозных инфекций, которые иногда характеризуются ограниченной передачей от человека к человеку. Вирус гриппа поражает ДП. Он обладает высокой контагиозностью и в типичных случаях в начале заболевания вызывает выраженные системные симптомы. У взрослых инфекция, вызванная вирусом гриппа, приводит к развитию различных клинических синдромов, в том числе нефебрильных ОРВИ ВДП, фарингита, трахеобронхита, пневмонии и некоторых осложнений, которые не связаны с поражением ДП.
И наоборот, инфекции, вызванные другими респираторными вирусами, например РСВ или аденовирусом, могут проявляться гриппоподобным заболеванием. За последние 120 лет вирус гриппа А вызвал пять пандемий различного масштаба (см. Е-табл. 1). Пандемия 1918-1919 гг. унесла >500 000 жизней в США и >40 млн — по всему миру, тогда как пандемия H1N1 2009 г. сопровождалась значительно меньшей летальностью. Сезонные эпидемии могут приводить к огромным показателям заболеваемости, экономическим убыткам и нередко высоким показателям летальности.
По оценкам, каждый год в США во время сезонных эпидемий гриппа регистрируется 4,3-16,7 млн визитов в МО, 140 000-710 000 госпитализаций и 12 000-56 000 летальных исходов, связанных с нарушениями дыхания и гемодинамики.
а) Этиология. Вирусы гриппа относятся к семейству Orthomyxoviridae и делятся на четыре типа (А, В, С и D) на основании белкового состава и других веществ (см. Е-табл. 2). Вирион (см. рис. ниже) представляет собой плеоморфную частицу среднего размера, покрытую оболочкой, которая содержит гликопротеиновые шипы двух типов — трехмерный, состоящий из гемагглютинина (Н или НА) и четырехмерный, грибовидной формы, состоящий из нейраминидазы (N или NA).
Диаграмма структуры вируса гриппа. В липидной оболочке и матриксной (М1) оболочке содержатся восемь сегментов вирусной рибонуклеиновой кислоты. Каждый сегмент кодирует один или несколько белков, которые формируют вирус или регулируют его репликацию внутри клетки. Предполагаемые функции каждого белка перечислены в е-табл. 2.
Оболочка вирусов гриппа А и В состоит из двойного слоя липидов, покрывающего матриксный белок (M1), который в свою очередь окружает вирусный геном. Вирусный геном состоит из восьмисегментной одноцепочечной отрицательно-смысловой РНК. Геном вирусов гриппа С состоит из семи сегментов, а поверхностный гликопротеин один. Геном реплицируется в ядре зараженных клеток. В процессе инфицирования клеток организма-хозяина участвуют множество клеточных белков и путей.
Вирусы гриппа В и С поражают в основном человека, а вирусы гриппа А инфицируют прежде всего водоплавающих птиц. Иногда устанавливают линии, циркулирующие в организмах других животных, в том числе других видов птиц, свиней, лошадей, морских млекопитающих и собак. Вирусы гриппа D, по-видимому, поражают кошек и, возможно, других домашних животных. Вирусы гриппа А делятся на подтипы в зависимости от гликопротеинов НА и NA. На данный момент выделяют 16 подтипов, различающихся по гликопротеинам НА и NA у птиц и еще два — у летучих мышей.
До сих пор в период эпидемий и пандемий, вызванных вирусами человеческого гриппа А, было зарегистрировано только три типа гликопротеинов НА (H1, Н2 и НЗ) и два типа гликопротеинов NA (N1 и N2), хотя другие виды НА (например, Н5, Н6, Н7, Н9, Н10) и NA (например, N4, N7, N8, N9) обнаруживали во время зоонозных вспышек инфекций. Каждый штамм идентифицируют по типу, подтипу (если речь идет о вирусе гриппа А), происхождению, номеру штамма и году выделения.
б) Эпидемиология:
1. Антигенная изменчивость и генетические варианты. Вирусы гриппа отличаются от всех остальных вирусов, вызывающих ОРВИ, количеством генетических вариантов, широтой АГн-изменчивости и эпидемиологическими свойствами. Кроме того, вспышки инфекции, вызываемые вирусом гриппа в сообществах, сопровождаются избыточной смертностью. Перечисленные особенности свидетельствуют о высокой эффективности передачи вируса гриппа человека от одного организма-хозяина к другому. Повторное возникновение эпидемий, вызванных вирусом гриппа, в значительной степени связано с изменением АГн-свойств поверхностных гликопротеинов.
АТл к НА могут нейтрализовывать вирулентность, а следовательно, являются значимой детерминантой эффективности иммунной защиты.
Имеющиеся на сегодня вакцины основаны преимущественно на запуске торможения гемагглютинации или образования АТл к НА. АТл к NA ограничивают репликацию вирусов и, вероятно, снижают тяжесть инфекции. Изменчивость вируса включает или относительно небольшие (АГн-дрейф), или значительные (АГн-шифт) изменения АГн-свойств. АГн-свойства вирусов гриппа В и С изменяются намного реже, чем у вируса гриппа А.
АГн-дрейф возникает в результате точечных мутаций в сегменте гена НА, что приводит к замещению аминокислот по меньшей мере в одной из пяти ключевых областей детерминанты в молекуле НА. АГн-дрейф может затрагивать также NA и Т-клеточные эпитопы внутренних белков. Для вирусов гриппа А и В характерно частое образование новых АГн-вариантов (каждый год или раз в несколько лет). Например, оригинальный вариант H3N2, A/Aichi/68 успешно прошел через АГн-дрейф. В результате сформировались эпидемические штаммы, в том числе недавно циркулировавший A/Kansas/14/2017 (H3N2)-подобный вирус.
Иммунологический отбор благоприятствует передаче нового варианта, поскольку в популяции АТл к новому вирусу встречаются реже, чем к старому.
АГн-шифт возникает в результате появления нового вируса гриппа А с гликопротеинами НА или НА и NA, которые являются новыми для человека или появляются повторно после отсутствия в течение нескольких десятилетий. В связи с отсутствием популяционного иммунитета новый штамм, эффективно передающийся от человека к человеку, может вызвать пандемию. До сих пор до конца не ясно, каковы источники возникновения новых пандемических штаммов и что является основой их возможной рециркуляции.
Чаще всего резервуаром новых генов для возникновения пандемических штаммов служат вирусы птичьего гриппа. Реассортация сегментов гена может происходить, когда два вируса гриппа одновременно инфицируют одну и ту же клетку. В 1957 и 1968 гг. пандемические штаммы вирусов сформировались в результате явлений реассортации, когда вирусы гриппа человека приобрели гены вирусов птичьего гриппа. В организме свиней может поддерживаться репликация как вируса гриппа человека, так и вируса птичьего гриппа. Поэтому считается, что они служат «смесительными сосудами» для образования новых штаммов или хозяевами, в организме которых вирусы птичьего гриппа могут адаптироваться к млекопитающим.
Вирус H1N1, вызвавший пандемию в 2009 г., возник в результате четырехкратной реассортации.
Он получил сегменты гена от азиатской и североамериканской линий вируса свиного гриппа, в которых скрывались гены, взятые от вирусов свиного и птичьего гриппа, а также вирусов гриппа человека.
До возникновения пандемического вируса может произойти множество явлений реассортации, и на этот процесс могут уйти годы. Например, вирус, вызвавший пандемию 1918 г., по-видимому, состоит в основном из генов вируса птичьего гриппа, которые, прежде чем вызвать пандемию, адаптировались к организмам млекопитающих. Сезонные вирусы человеческого гриппа А часто проходят через процессы реассортации в пределах подтипов. Иногда это приводит к формированию новых АГн-вариантов, а иногда — к изменению вирулентности.
2. Эпидемический или интерпандемический грипп. Эпидемия — это вспышка гриппа, ограниченная одним географическим объектом. В регионах с умеренным климатом эпидемии, вызванные вирусом гриппа А, нередко обладают характерными особенностями. Эпидемия, как правило, достигает острого пика в течение 2-3 нед после диагностирования первых случаев, а затем персистирует в течение 6-10 нед. Первым показателем начала эпидемии гриппа в сообществе является ↑ случаев фебрильных ОРВИ у детей школьного возраста.
Вскоре после этого ↑ число случаев заболевания среди взрослых, а затем, через 1-2 нед, увеличивается число госпитализированных пациентов с осложнениями гриппа. В период крупных эпидемий показатели госпитализаций среди лиц из группы высокого риска возрастают в 2-5 раз.
В период эпидемий, вызванных вирусом A/H3N2, увеличивается количество пропусков занятий в школах и случаев отсутствия на рабочем месте. Кроме того, возрастает число летальных исходов, связанных с пневмонией и фоновыми заболеваниями, особенно у пожилых лиц. В регионах с умеренным климатом эпидемии почти всегда возникают поздней осенью и зимой, однако вирус может сохранять активность и в весенние месяцы. В тропиках случаи заболевания гриппом могут отмечаться на протяжении всего года или могут различаться паттерны заболевания.
Причины отчетливой сезонности гриппа в регионах с умеренным климатом неясны, однако это может быть связано со школьным календарем, увеличением количества тесных контактов внутри помещений, а также с низкими абсолютными показателями влажности воздуха. Все эти факторы влияют на передачу инфекции воздушно-капельным путем. Зимние каникулы задерживают наступление пиков сезонных эпидемий и сдвигают риск развития инфекции в сторону взрослых. Иногда вспышки в туристических группах (путешествующих наземным или водным транспортом) и в учреждениях долгосрочного ухода возникают в летние месяцы, особенно после появления нового варианта в результате АГн-дрейфа. Вспышки гриппа в разных регионах нередко различаются по времени, масштабам и причинным вирусам.
В период эпидемий показатели общей заболеваемости у взрослых варьируют от 5 до 20%. В полузакрытых популяциях, например в отделениях стационаров и учреждениях долгосрочного ухода, а также в возрастных группах, отличающихся высокой восприимчивостью, например у детей, показатели заболеваемости могут достигать 40-50%. В отдельно взятом месте вирусы гриппа А и В, два разных подтипа вируса гриппа А, две разные линии вируса гриппа В или два разных штамма в пределах одного подтипа могут циркулировать одновременно или один за другим в течение одного сезона. Кроме того, одновременно могут возникать вспышки инфекций, вызванных вирусом гриппа А и РСВ или другими респираторными вирусами.
В некоторых случаях штаммы, циркулирующие в конце сезонной эпидемии, отвечают за следующую сезонную вспышку (так называемый феномен материнской волны).
Показатели летальности, связанной с пневмонией и гриппом, варьируют в течение всего года. В регионах с умеренным климатом пики приходятся на зимние месяцы. Когда количество смертей превышает ожидаемый порог, причиной, как правило, является вирус гриппа А, однако в некоторых случаях за это может отвечать вирус гриппа В или РСВ. В доминантные сезоны гриппа A/H3N2 показатели летальности в 2-3 раза выше, чем в H1N1-и грипп-В-доминантные сезоны. Хотя максимальные показатели летальности, как правило, характерны для пандемий, во время эпидемий эти показатели также могут значительно возрастать. Во время сезонной вспышки гриппа >85% летальных исходов, связанных с пневмонией и гриппом, приходятся на людей в возрасте >65 лет.
Риск летального исхода особенно высок для лиц в возрасте >85 лет. Увеличение показателей летальности во время эпидемий гриппа в значительной степени связано с кардиоваскулярными событиями (например, ИМ) и ухудшением симптомов других хронических заболеваний.
3. Пандемический грипп. Пандемии гриппа А развиваются в результате возникновения нового вируса, способного сохранять устойчивость при передаче от человека к человеку, причем популяционный иммунитет к этому вирусу должен отсутствовать или быть слабовыраженным. Вирус распространяется по всему миру, часто циркулируя вне обычного сезона распространения гриппа. Как правило, заражаются люди всех возрастов.
Иммунитет, полученный в результате перенесенной инфекции, которая была вызвана вирусами со сходными АГн-свойствами, может обеспечить частичную защиту. Так было у взрослых в период пандемии 2009 г., вызванной H1N1. Пандемии сопровождаются высокими показателями заболеваемости, особенно у детей. Иногда отмечают существенное повышение показателей летальности у беременных, а также у людей молодого и среднего возрастов. Например, в пандемии 1918 и 2009 годов >90% летальных исходов приходилось на людей <65 лет. В период пандемии 2009 г. у взрослых, госпитализированных с инфекцией, вызванной H1N1, чаще развивались тяжелая пневмония, шок, сепсис и СПОН. Они чаще нуждались в переводе в ОРИТ, чем пациенты с сезонным гриппом.
Длительность интервалов между пандемиями варьирует (10-40 лет) и не поддается прогнозированию. Самые тяжелые пандемии возникали на фоне существенного изменения структуры АГн обоих значимых поверхностных гликопротеинов. В зависимости от популяционной восприимчивости и, возможно, от изменений вируса за первой волной может последовать еще одна или несколько волн. Иногда тяжесть волн с каждым разом нарастает. Пока увеличивается уровень популяционного иммунитета, АГн-дрейф в пределах подтипа может приводить к повторным эпидемиям в последующие годы, а избыточная смертность у лиц <65 лет может наблюдаться еще в течение нескольких лет.
Например, вирус H1N1, вызвавший пандемию 2009 г., продолжал приводить к развитию смертельных инфекций по меньшей мере в течение десяти лет после первого появления.
4. Зоонозный грипп. Зоонозные инфекции могут передаваться от свиней, домашней птицы или, в редких случаях, от других животных. Большинство вирусов птичьего гриппа не вызывают развитие инфекции у человека. Несмотря на это, зоонозные инфекции, связанные с Н5, Н7, Н9 и, в некоторых случаях, с другими подтипами птичьего гриппа, все еще представляют собой потенциальную угрозу пандемии. Изначально в 1997 г. в Гонконге выявили кластер случаев развития инфекции у человека.
Эпизоотия, вызванная вирусом птичьего гриппа H5N1, поразила домашнюю птицу во многих районах Азии, Среднего Востока, Европы и Африки и продолжает вызывать спорадические случаи заболеваний с высоким уровнем летальности и редкие случаи нестойкой передачи от человека к человеку. В Китае начиная с 2013 г. показатели летальности среди госпитализированных пациентов на фоне повторных волн зоонозных инфекций, вызванных вирусом птичьего гриппа H7N9, составили 35%. Вспышки включали в себя ограниченные семейные кластеры, нозокомиальную передачу, множество случаев заболеваний, протекающих в легкой форме, а также увеличение площади территории, на которой отмечали случаи заболевания среди домашней птицы и людей.
Вирус продолжает эволюционировать генетически, поэтому появляются варианты с измененными АГн-свойствами. Недавно обнаружили повышенную вирулентность в отношении птиц (высокую патогенность) и, возможно, людей. В связи с этим считается, что на данный момент высока вероятность развития пандемии. Быстрое ↓ числа инфицированных людей связано с закрытием рынков, на которых продавалась живая птица, и, возможно, с сезонным спадом заболеваемости среди птиц. На фоне массовой иммунизации домашней птицы отмечалось значительное ↓ случаев заболеваний среди людей в зимние месяцы 2017-2019 гг.
В США в течение десятилетий отмечали нечастые случаи диагностирования зоонозных инфекций у людей, контактирующих со свиньями. Начиная с 2012 г. реассортантные вирусы свиного гриппа H3N2, которые приобрели М-ген и, в некоторых случаях, другие гены вируса H1N1, вызвавшего пандемию 2009 г. (эти варианты обозначались как H3N2 или H3N2v), вызвали сотни случаев спорадической инфекции, особенно среди тех, кто присутствовал на сельскохозяйственных ярмарках. Иногда после этого отмечали случаи ограниченной передачи от человека к человеку и эпизоды тяжелых инфекций. Другие варианты вирусов гриппа свиного происхождения (H1N1v, H1N2v) также вызывали зоонозные инфекции.
в) Патофизиология. Инфекция, вызванная вирусом гриппа, передается от человека к человеку через секрет ДП, содержащий вирус. По-видимому, имеет значение перенос крупнокапельных и мелкодисперсных аэрозолей на короткие расстояния (1-2 метра), однако вирус может передаваться и другими путями, например путем контаминации рук при соприкосновении с предметами, загрязненными секретом ДП инфицированного человека, с последующим самозаражением вследствие контакта с глазными яблоками или носовыми ходами. Заражение вирусами птичьего гриппа происходит путем прямого контакта с инфицированными птицами или их выделениями, при нахождении в контаминированной среде и инспирации инфицированных аэрозолей, при употреблении недостаточно термически обработанной пищи и, в некоторых случаях, при контаминации вирусом конъюнктивы.
Ключевыми факторами, определяющими способность передачи вируса и патогенез инфекции, являются паттерны связывания с клеточными рецепторами и тропизм к тканям. Эффективность передачи вируса от человека к человеку зависит от прикрепления вируса к клеткам и его репликации в эпителии ВДП и трахеобронхиального дерева, который содержит а-2,6-связанные сиалосахариды. Альфа-2,3-связанные сиалосахариды, которые являются предпочтительными рецепторами для вирусов птичьего гриппа, концентрируются на поверхности клеток дистальных бронхиол, альвеол и конъюнктивы. Как только вирус проникает в эпителий ДП, начинаются успешные циклы репликации, благодаря которым поражается огромное количество клеток. В результате прямого цитопатического эффекта или апоптоза разрушаются эпителиоциты ДП и, в некоторых случаях, пневмоциты.
Вирулентность, которая является мультигенным признаком и определяется НА, NA, NS и полимеразными белками, широко варьирует от штамма к штамму и необязательно связана со способностью к передаче.
Инкубационный период составляет в среднем 2 дня. При сезонном гриппе его продолжительность варьирует от 1 до 4 дней, однако может длиться до 1 нед, а при инфекциях, вызванных вирусами птичьего гриппа, возможно, и дольше. Количество циклов и длительность репликации вирусов в эпителии ДП в целом коррелирует с тяжестью заболевания и уровнем провоспалительного ответа организма-хозяина с участием цитокинов и хемокинов. Быстрые врожденные клеточные реакции индуцируются посредством толл-подобных рецепторов и гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой (RIG-1), которые обнаруживают РНК вируса и запускают продукцию цитокинов и интерферонов. В крови повышаются уровни таких медиаторов, как интерферон-а, IL-6 и ФНО-а, увеличивается секреторная активность эпителия ДП.
В результате развиваются системные симптомы и лихорадка. Недостаточный интерфероновый ответ сопровождается тяжелым течением гриппа.
Длительность репликации вируса зависит от возраста, иммунного статуса, сопутствующих заболеваний, штамма вируса и метода исследования. Как правило, у взрослых при сезонном гриппе вирус определяется в ВДП в течение 3-5 дней, у пожилых и госпитализированных пациентов — дольше, а у ИКП он может персистировать в течение нескольких недель или месяцев. В НДП пациентов с вирусной пневмонией, в том числе у пациентов с инфекцией, вызванной пандемическими штаммами вируса гриппа человека 2009 H1N1, птичьего гриппа H5N1 и H7N9, вирус реплицируется в большем количестве и более длительно — иногда в течение нескольких недель. Как правило, такое течение сопровождается высокими уровнями провоспалительного ответа в плазме с участием цитокинов и хемокинов, в частности IL-6 и IL-8, а также макрофагального белка воспаления-1β. Вероятно, это связано с продукцией цитокинов и хемокинов в инфицированном легком.
Инфекция, вызванная вирусом гриппа человека, редко сопровождается виремией или внелегочной диссеминацией. И то и другое происходит у некоторых пациентов с инфекцией, вызванной вирусом птичьего гриппа H5N1, у которых вирус может реплицироваться также в ЖКТ, и при тяжелой инфекции, вызванной пандемическими или сезонными штаммами. Обнаружение в крови вирусной РНК связано с менее благоприятным прогнозом, особенно у ИКП.
При исследовании биоптатов полости носа и бронхов, взятых у лиц с неосложненной инфекцией, обнаруживают десквамацию реснитчатого цилиндрического эпителия и потерю ресничек. При гриппе, завершившемся летальным исходом, в легких могут быть обнаружены некротизирующий бронхит, диффузное альвеолярное повреждение с некрозом эпителия, альвеолярный отек и кровоизлияния в альвеолы, а также формирование гиалиновых мембран, за которыми следуют плоскоклеточная метаплазия и фиброз. Вторичная бактериальная инфекция развивается в результате изменения бактериальной флоры, повреждения эпителия бронхов и снижения активности мукоцилиарного клиренса, угнетения функции полиморфноядерных и альвеолярных макрофагов, накопления альвеолярной жидкости и подавления других иммунных реакций организма-хозяина.
Гуморальный иммунитет к вирусу гриппа, по-ви-димому, является в основном подтипоспецифическим и обеспечивает стойкую защиту от конкретного штамма. У ребенка после впервые перенесенной инфекции, вызванной вирусом гриппа А, формируется иммунная память к определенному вирусу и его подтипу. Последующие инфекции или иммунизации усиливают образование АТл. Возможно, именно с этим связана защита от родственных НА-подтипов (например, перенесенная инфекция, вызванная вирусом H3N2, снижает риск заболевания, вызванного вирусом H7N9). Появление в сыворотке нейтрализующих АТл, АТл, ингибирующих гемагглютинацию, АТл к NA, комплементсвязывающих АТл, а также появление положительных результатов ИФА и РИФ у лиц с первичным инфицированием вирусом гриппа начинается на второй неделе после инфицирования и достигает пика через 4 нед. Секреторные АТл образуются в ВДП и представлены в основном IgA.
При повторных инфекциях или у взрослых после иммунизации АТл образуются быстрее. Защитный иммунитет против вируса гриппа опосредуется нейтрализующими АТл. Как правило, защита от заболевания обеспечивается при значениях титра АТл, ингибирующих гемагглютинацию, ≥1:40; титров, нейтрализующих АТл сыворотки, ≥1:8; или титров назальных, нейтрализующих АТл, ≥1:4. Однако значения защитных титров АТл варьируют в зависимости от штамма, возраста пациента и общего иммунного статуса. Нейтрализующие АТл к другим белкам вируса, в том числе АТл к нейраминидазе, могут ингибировать репликацию вируса посредством АТл-зависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и других механизмов, например путем предотвращения высвобождения вируса из клеток.
Типоспецифические клеточноопосредованные иммунные реакции, как правило, развиваются через 1 нед после начала инфекции. Считается, что они имеют большое значение для завершения репликации вируса. Лимфоциты памяти, образовавшиеся после предыдущих инфекций, могут ограничивать тяжесть заболевания даже при отсутствии специфических АТл. За их счет может формироваться некоторый гетеросубтипический иммунитет. По-видимому, имеют значение также реакции вирус-специфических Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+ на консервативные эпитопы внутренних белков.
Открывают все большее количество генетических факторов организма-хозяина, повышающих риск тяжелого течения гриппа. Один аллель гена интерферон-индуцируемого трансмембранного белка 3 (IFITM3) связан с тяжелым течением инфекции, вызванной пандемическим штаммом H1N1, и инфекции, вызванной вирусом птичьего гриппа H7N9.
г) Клинические проявления:
1. Синдромы при гриппе. Для гриппа характерно внезапное начало лихорадочного состояния, озноба, головной боли, миалгии и общего недомогания, однако эти симптомы возникают в <2/3 случаев. На ранней стадии преобладают системные симптомы; в более тяжелых случаях возникает истощение. Как правило, наиболее мучительными ранними симптомами являются миалгии, артралгии, общее недомогание и головная боль. Выраженность этих симптомов, как правило, связана с уровнем лихорадки. В некоторых случаях имеются проявления со стороны глаз, в том числе светобоязнь, слезотечение, жжение и болезненность при движении глазных яблок.
Для некоторых вирусных инфекций, вызванных вирусом птичьего гриппа Н7, характерно развитие конъюнктивита, однако во время последних случаев зоонозной инфекции, вызванной H7N9, конъюнктивита не наблюдали. Для ранней стадии типичны симптомы со стороны ДП, особенно сухой кашель и выделения из носа, однако они отходят на второй план по сравнению с системными симптомами. Также часто отмечают заложенность носа, охриплость голоса и боль в горле.
У некоторых взрослых заболевания, вызванные штаммом H1N1, который привел к развитию пандемии 2009 г., а также вирусом птичьего гриппа, сопровождались тошнотой, рвотой и диареей. По мере ослабления системных симптомов заболевания жалобы и признаки со стороны дыхательной системы становятся более явными. Кашель является наиболее распространенным и тяжелым симптомом. Он может сопровождаться ощущением дискомфорта или жжением за грудиной. Кашель, вялость и общая слабость могут сохраняться в течение нескольких недель до полного выздоровления. У ИКП, особенно у реципиентов стволовых клеток и трансплантатов солидных органов, лихорадка и клинические симптомы могут с самого начала быть минимальными или отсутствовать. Однако у таких пациентов, несмотря на слабую выраженность симптомов, инфекция может прогрессировать вплоть до тяжелого заболевания НДП.
Наиболее распространенным ранним физикальным признаком является лихорадка, однако она может быть минимальной или отсутствовать, особенно у пожилых и ИКП. Как правило, ТТ быстро повышается до 38-40 °C в течение 12 ч после начала заболевания. Одновременно нарастает выраженность системных симптомов. Температурная кривая, как правило, постоянная, однако может быть и интермиттирующей, особенно на фоне применения жаропонижающих ЛС. У взрослых лихорадка продолжается, как правило, около трех дней, однако может длиться от одного до пяти и более дней. На ранней стадии заболевания у пациента имеются признаки интоксикации, гиперемия лицевой области, гипертермия и повышение влажности кожных покровов. Отмечаются слезотечение и гиперемия глазных яблок. Нередко наблюдаются прозрачные выделения из носовых ходов. Слизистая оболочка носа и глотки гиперемирова-на, однако экссудат отсутствует.
Часто обнаруживаются небольшие болезненные шейные ЛУ. Менее чем в 20% случаев выслушивают преходящие рассеянные сухие хрипы или локализованные влажные хрипы.
Сходную клиническую картину наблюдают при заболеваниях, вызванных любым штаммом вируса гриппа А или В. Курильщики заболевают чаще, и заболевание у них протекает в более тяжелой форме. У детей нередко отмечаются более высокие максимальные показатели ТТ; шейная лимфаденопатия, тошнота, рвота и боли в животе наблюдаются чаще, чем у взрослых. У пожилых людей лихорадка, миалгии, фарингит и головные боли развиваются реже. В то же время у них чаще наблюдают изменение психического состояния и легочные осложнения. При зоонозных инфекциях, вызванных вирусами птичьего гриппа H5N1 или H7N9, жалобы со стороны ВДП отмечаются реже, со стороны ЖКТ — чаще, а развитие прогрессирующей вирусной пневмонии с высокими показателями летальности намного более вероятно. Вирус гриппа С, как правило, вызывает спорадические случаи заболеваний ВДП или бронхита, сопровождающегося лихорадкой.
Повышенный риск осложненного течения гриппа и госпитализации (см. табл. 1) отмечают у беременных (особенно во втором и третьем триместрах беременности или в раннем послеродовом периоде), пациентов с морбидным ожирением, ИКП и пациентов с различными сопутствующими заболеваниями. У большинства взрослых, госпитализированных с сезонным гриппом, обостряется течение фоновой кардиоваскулярной (например, ИБС, СН, ХОБЛ) или метаболической (например, СД) патологии. У 1/3 пациентов имеется пневмония.
2. Осложнения со стороны дыхательной системы. Описаны три пневмонических синдрома: первичная гриппозная вирусная пневмония, вторичная бактериальная пневмония и смешанная вирусно-бактериальная пневмония. Клинические проявления и течение этих синдромов в значительной степени перекрываются. Инфекции, вызванные вирусами гриппа А и В, нередко сопровождаются другими осложнениями со стороны ДП, в том числе обострениями хронического бронхита, БА или муковисцидоза, а у детей младшего возраста — крупом и бронхиолитом. Кроме того, могут развиться средний отит, синусит и, в редких случаях, паротит или бактериальный трахеит. При кажущемся отсутствии осложнений грипп нередко приводит к развитию трахеобронхита и часто сопровождается нарушением трахеобронхиального клиренса, гиперактивностью бронхов и дисфункцией ДП малого калибра.
Все эти состояния продолжаются в течение нескольких недель. Кроме того, описан синдром, имитирующий ТЭЛА и сопровождающийся преходящими изменениями по данным перфузионного сканирования легких.
В период эпидемий случаи тяжелой первичной гриппозной пневмонии в сочетании с ОРДС наблюдают редко, однако в период пандемий на такие случаи приходится 20-50% пневмоний у госпитализированных пациентов. Кроме того, ОРДС является основным проявлением тяжелого течения заболеваний, вызванных вирусом H1N1, который стал причиной пандемии 2009 г., а также вирусами птичьего гриппа H5N1 и H7N9. Тяжелая вирусная пневмония развивается в основном у людей с сопутствующими заболеваниями легких и сердца, у беременных или ИКП, однако почти в 40% зарегистрированных случаев и у большинства пациентов с H5N1 не было диагностированных сопутствующих заболеваний. После типичного начала гриппа у пациентов нередко в течение 3-7 дней продолжаются прогрессирующий кашель, одышка, в некоторых случаях — кровохарканье и даже цианоз.
Могут быстро развиться инфильтраты в обоих легких и гипоксемия, которые часто указывают на ОРДС. При окрашивании по Граму можно обнаружить полиморфноядерные лейкоциты в большом количестве при незначительном количестве бактерий.
В мокроте и эндотрахеальных аспиратах, как правило, определяются высокие титры вируса гриппа. При этом в некоторых случаях в образцах из ВДП вирус не обнаруживают даже методами, позволяющими определить вирусную РНК.
У пациентов с классической бактериальной суперинфекцией за временным улучшением, продолжающимся 1-4 дня, могут следовать возобновление лихорадки, усиление кашля, продукции мокроты, появление болей в ГК и ограниченной зоны консолидации. У некоторых пациентов развивается фульминантная пневмония. При окрашивании по Граму или посеве мокроты или крови чаще всего обнаруживают Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, в том числе внебольничные MRSA, Hib или Streptococcus pyogenes. Такие пациенты обычно отвечают на специфическую АБТ, хотя стафилококковые инфекции могут отличаться особой вирулентностью и приводить к развитию очагов деструкции в легких. У госпитализированных пациентов с гриппом, особенно у тех, которым требуется ИВЛ, часто развивается вторичная внутрибольничная пневмония, вызванная различными бактериями.
Применение высоких доз ГКС, по-видимому, является фактором риска развития бактериальной суперинфекции, инвазивного аспергиллеза и увеличения показателей летальности.
Кроме того, во время вспышки гриппа наблюдают множество синдромов с менее отчетливыми проявлениями. У пациентов могут быть вирусный трахеобронхит, более легкие формы пневмонии или локализованная вирусная пневмония, а также смешанная вирусно-бактериальная инфекция. Многие из таких пациентов отвечают на АБТ. У ИКП, в том числе перенесших трансплантацию, или у пациентов с острым лейкозом, получающих XT, отсутствие соответствующей противовирусной и АБТ может сопровождаться большим количеством случаев пневмонии и повышением показателей летальности на фоне гриппа.
3. Осложнения, не связанные с поражением дыхательных путей. Тяжелые формы гриппа, в том числе вызванные штаммом H1N1, который стал причиной пандемии 2009 г., и вирусами птичьего гриппа H5N1 или H7N9, могут сопровождаться ССВР, ОПН и СПОН. При тяжелых формах гриппа часто отмечаются лимфопения и тромбоцитопения. Могут развиваться гемофагоцитарный синдром и синдром ДВС. Обнаружено большое количество различных экстрапульмональных осложнений гриппа. Миозит с болезненностью мышц голеней и повышенными уровнями КФК сыворотки у взрослых развивается редко, однако он может сопровождаться тяжелым рабдомиолизом и миоглобинурией. У беременных отмечается повышенный риск преждевременных родов и спонтанных абортов.
Инфекции, вызванные вирусами гриппа А и В, могут сопровождаться ИТШ, развивающимся на фоне инфицирования ВДП, содержащими токсин штаммами S. aureus или Streptococcus pyogenes, а также вспышками менингококковой инфекции. Миокардит или перикардит возникают нечасто, но могут приводить к тяжелому течению заболевания.
Неврологические осложнения включают асептический менингит, миелит, энцефалопатию, некротизирующий энцефалит, постгриппозный синдром Гийена-Барре, а также иммуноопосредованный энцефалит или церебеллит. На фоне применения салицилатов у детей и, в редких случаях, у взрослых развивается синдром Рея — хорошо известное осложнение гриппа А и В, поражающее печень и ЦНС. Наличие связи с поздним началом паркинсонизма или нейропсихиатрическими заболеваниями у детей, матери которых перенесли инфекцию во время беременности, до сих пор не было подтверждено.
д) Диагностика:
1. Клинические проявления. У конкретного пациента часто бывает невозможно отличить грипп от множества инфекций, вызванных другими вирусами или невирусными патогенами, со сходными клиническими проявлениями. Когда ООЗ сообщают об эпидемии гриппа на определенной территории и у взрослого пациента наблюдают типичные признаки фебрильного заболевания ДП, очень высока вероятность того, что симптомы пациента связаны с инфекцией, вызванной вирусом гриппа А или В. В таких условиях при наличии лихорадки и кашля у 80% взрослых и детей, получающих лечение в амбулаторных условиях, результаты лабораторных исследований подтверждают диагноз гриппа. Однако у госпитализированных пациентов с гриппоподобным заболеванием прогностическая ценность отрицательного результата намного ниже.
Пациентов следует спрашивать о недавних поездках, о контактировании с больными людьми, домашней птицей, свиньями или окружающей их средой. При наличии поездок в анамнезе следует навести справки о возможном наличии в регионе новых респираторных вирусов. При наличии факторов риска зоонозной инфекции проводят соответствующие лабораторные исследования, доступные в большинстве МО.
2. Лабораторная диагностика. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики гриппа стали молекулярные методы исследования, вытеснившие культуральные. Экспресс-тесты (занимающие <20 мин) на определение вирусной РНК, основанные на МАНК, позволяют получить надежные результаты (ЧС 92-95/98%) у постели больного. Такие тесты являются методом выбора для пациентов с подозрением на инфекцию, вызванную вирусом гриппа, которые находятся на стационарном лечении или входят в группы особого риска (например, ИКП) или являются кандидатами на получение противовирусной терапии. Такая привязка результатов тестов МАНК к решениям, касающимся применения противовирусных ЛП, приемлема, поскольку проведение этих исследований практически не задерживает начало терапии. Имеющиеся в продаже тесты, позволяющие обнаружить вирусы гриппа и множество других респираторных вирусов, позволяют получить результат через 1-2 ч.
Более старые экспресс-тесты для диагностики гриппа позволяют обнаружить АГн вируса гриппа через ≤15 мин, однако обладают низкой чувствительностью (от <20 до 70%) у взрослых. Таким образом, не следует принимать решения, связанные с терапией, на основании отрицательных результатов этих тестов. Однако такие тесты можно применять при изучении вспышек до получения более точных данных. Некоторые экспресс-тесты в связи с низкой специфичностью (как правило, 90-95%) обладают низкой прогностической ценностью вне сезона гриппа. Однако оптические считыватели, по-видимому, повышают достоверность их результатов. Теперь, после внесения изменений в нормативные документы FDA, экспресс-методы диагностики гриппа ограничиваются тестами с чувствительностью ≥80%.
Метод выделения вируса в клеточных культурах из назального секрета, мокроты или трахеального секрета в первые 2-3 дня заболевания обладает меньшей чувствительностью, чем МАНК. Результат получают, как правило, через ≥48 ч. Серологические методы обладают меньшей клинической ценностью, поскольку для их использования нужно получить сыворотку выздоровевшего пациента через 14-21 день после начала инфекции. Варианты, резистентные к противовирусной терапии, могут появляться в период проведения терапии или, в редких случаях, циркулировать в сообществе. В случае прогрессирования клинических симптомов, несмотря на проводимую в течение 5-7 дней противовирусную терапию, необходимо срочно провести исследования на предмет резистентности к противовирусным ЛП.
Вторичную бактериальную инфекцию, как правило, диагностируют с помощью стандартных микробиологических методов исследования (например, посева крови, окрашивания мокроты по Граму и посева мокроты, определения АГн в моче). У госпитализированных пациентов низкий уровень прокальцитонина сыворотки помогает отличить вирусную пневмонию от смешанной гриппозно-бактериальной пневмонии и сократить применение АБ.
