В таблице ниже перечислены основные причины синдрома Веста. Две основные группы — симптоматические и криптогенные спазмы. Криптогенные случаи определяются по-разному: как те, при которых невозможно выявить вызывающую их причину или при которых ребенок развивается нормально до начала приступов (Lombroso, 1983а).
Определение криптогенный не исключает наличия причины, таким образом, различие между этими двумя группами размываются. В соответствии с последним приведенным определением криптогенные спазмы составляют 10-15% случаев, но их течение, вероятно, будет более благоприятным, чем симптоматических. Некоторые исследователи (Vigevano et al., 1993; Dulac и Tuxhorn, 2005) описывают идиопатическую группу инфантильных спазмов с хорошим прогнозом и характерными клиническими и ЭЭГ признаками.
Однако Haga et al. (1995) и Watanabe et al. (2001) не удалось дифференцировать этиологическую группу только на основании клинических и ЭЭГ (иктальных и интериктальных) признаков. Симптоматические спазмы чаще всего развиваются при дизгенезе головного мозга и нейрокутанных синдромах (чаще всего туберозном склерозе) (Vigevano et al., 1994а; Arzimanoglou et al., 2004; Dulac и Tuxhorn, 2005). Выраженные мальформации включают в себя лиссэнцефалию, пахигирию, диффузные субкортикальные гетеротопии и агенезию мозолистого тела, особенно синдром Айкарди.
Туберозный склероз вызывает 10-20% случаев. Фокальные кортикальные дисплазии (Chugani et al., 1990, 1996; Robain и Vinters, 1994; Chugani и Conti, 1996), вероятно, являются отдельной наиболее важной причиной инфантильных спазмов. Хронические врожденные и приобретенные поражения являются причиной в большинстве остальных симптоматических случаев (Cowan и Hudson, 1991). Инфантильные спазмы также наблюдаются при связанных с эпилепсией хромосомных нарушениях (Battaglia и Guerrini, 2005).
Синдром Веста обычно возникает спорадически, за исключением тех случаев, когда он связан с метаболическими расстройствами. Генетически детерминированные формы редки. Случаи, связанные с аномалиями Х-хромосомы, в основном вызваны мутациями гена ARX (Suri, 2005) и могут сочетаться с другими, в том числе врожденными, аномалиями.
Также сообщалось о случаях, вызванных мутациями хромосомы Xp11-Xpter (Claes et al., 1997) и гена CDLK5 (Weaving et al., 2004). Также спазмы, вместе с периферическими отеками, гипсаритмией и атрофией зрительного нерва, являются частью синдрома РЕНО. С патологоанатомической точки зрения, большинство причин инфантильных спазмов, выявленных на вскрытии, были связаны с пренатальными факторами. Meencke и Gerhard (1985) не выявили патологических изменений только в 11% из 107 случаев.
Большинство случаев вызывается диффузными поражениями, но и односторонние нарушения, особенно порэнцефалическая киста в бассейне средней мозговой артерии (Palm et al., 1988), могут вызывать инфантильные спазмы, прогноз которых может быть и благоприятным (Alvarez et al., 1987; Cusmai et al., 1988).
He существует общепринятого подхода к лечению синдрома Веста. Большинство современных антиконвульсантов неэффективны. До настоящего времени в последних обзорах, таких как обзор Cochrane (Hancock et al., 2003) и рекомендациях Американской академии практической неврологии (Mackay et al., 2004) признаются эффективными только кортикостероиды или АКТГ и вигабатрин. Некоторые авторы признают эффективность других препаратов, например, топирамата, ламотриджина, вальпроата, пиридоксина и зонисамида, и нефармакологических методов (подробнее см. Arzimanoglou et al., 2004; Dulac и Tuxhorn, 2005).
Во всех работах подчеркивается необходимость проведения хорошо организованных проспективных исследований с большим числом участников, длительным периодом наблюдения, проводимых с учетом этиологии.
а) Гормональная терапия. Применяются как АКТГ, так и кортикостероиды. Схемы применения АКТГ крайне вариабельны. Дозы АКТГ варьируют от 10 до 40 единиц природного гормона или от 0,1 до 0,5 мг/кг тетракосактида. Кортикостероиды, включая преднизолон 2-10 мг/кг, гидрокортизон 5-20 мг/кг/день, и дексаметазон 0,3-0,5 мг/кг/день применяются в виде монотерапии или в различных комбинациях с АКТГ. Проведено всего несколько контролируемых исследований, и еще меньше сравнительных исследований (Glaze et al., 1988; Mackay et al., 2004).
По данным одного контролируемого сравнительного исследования тетракосактида в сравнении с предни-золоном, проведенного на небольшой группе пациентов, АКТГ оказался более эффективным, вызвав ремиссию у 13 из 15 младенцев, по сравнению с 4 из 14, получавших преднизолон (Baram et al., 1996). Наоборот, в недавнем большом контролируемом исследовании инфантильных спазмов в Соединенном Королевстве (United Kingdom Infantile Spasms Study — UKISS, Lux et al., 2005) не было выявлено преимущества одного препарата перед другим.
В другом исследовании применение АКТГ в высоких дозах (150 МЕ/кг/день) оказалось не более эффективным, чем в низких (20 МЕ/кг/день) (Hrachovy et al., 1994), и результаты применения тетракосактида в низких дозах по двум разным схемам не отличались в группах, получавших препарат в более низкой и более высокой дозировке (Kondo et al., 2005). В настоящее время опубликованы и другие отчеты (обзор см. Arzimanoglou et al., 2004). Heiskala et al. (1996) предложили индивидуализировать прогрессивную терапию АКТГ, начинать лечение с дозы 3 МЕ/кг/день и при отсутствии эффекта прогрессивно повышать ее до максимальной дозы 12 МЕ/кг/день. На основании клинического опыта складывается впечатление, что отдельные случаи могут оказаться чувствительны к применению какого-либо из названных препаратов.
Применение кортикостероидов не требует выполнения инъекций и, таким образом, укорачивает срок госпитализации, многие клиницисты по-прежнему используют их именно по этой причине. Однако АКТГ может выйти на первое место, если более убедительные крупные исследования подтвердят его преимущества. Механизм действия обоих препаратов остается неизвестным. Длительность курса терапии не менее вариабельна, от 3-4 недель до нескольких месяцев. Мы в своей практике проводим гормональную терапию короткими курсами в пределах 4-6 недель.
Терапия АКТГ и стероидами позволяет контролировать спазмы в 50-70% случаев и нормализует или улучшает ЭЭГ у несколько меньшей части больных. Рецидив возникает у 25-30% пациентов. Долгосрочные эффекты не столь однозначны (Riikonen 1996; Gaily et al., 1999; Goh et al., 2005); нормальное развитие когнитивных функций наблюдается только у 25-30% пациентов, еще у 10-15% имеются легкие нарушения; при криптогенных случаях вероятность благоприятного исхода больше, она составляет 50% и 25% соответственно. Припадки наблюдаются примерно у половины пациентов. Обычно они соответствуют картине синдрома Леннокса-Гасто, но также наблюдаются и парциальные припадки.
Побочные эффекты применения АКТГ или кортикостероидов развиваются часто и могут протекать тяжело, они включают гипертензию, инфекции и метаболические расстройства. Помимо классических побочных эффектов терапии кортикостероидами, часто наблюдается атрофия головного мозга (Konishi et al., 1992). Следовательно, перед началом терапии необходима нейровизуализация головного мозга.
б) Антиэпилептические препараты. В нескольких исследованиях была выявлена эффективность вигабатрина (подробнее см. Arzimanoglou et al., 2004; Dulac и Tuxhorn, 2005). В дозировке 100-150 мг/день он начинает контролировать спазмы приблизительно в 50-60% случаев обычно менее чем за неделю (Aicardi et al., 1996). Его воздействие на ЭЭГ-картину развивается медленнее, чем у кортикостероидов. В сравнительном исследовании при применении гормонального лечения как терапии первой линии (Vigevano и Cilio, 1997) вигабатрин оказался более эффективным при лечении инфантильных спазмов, вызванных церебральными мальформациями или туберозным склерозом, тогда как АКТГ показал большую эффективность в случаях, причиной которых были гипоксически-ишемические поражения. При криптогенных случаях эффективность обоих препаратов оказалось одинаковой.
Исчезновение нарушений на ЭЭГ у пациентов, случайным образом получавших АКТГ, наблюдалось раньше, чем у тех, кто получал первичную терапию вигабатрином.
В мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании UKISS (O’Callaghan et al., 2004; Lux et al., 2005; Riikonen, 2005) на 13 и 14 день лечения спазмы прекратились у 40 пациентов (73%) из 55, получавших гормональную терапию (преднизолон 21/30, тетракосактид 19/25), и 28 (54%) из 52 детей, получавших вигабатрин (разница 19%, 95% доверительный интервал (ДИ) 1-36%, р=0,043). Два младенца, которым был назначен тетракосактид и один, которому был назначен вигабатрин, получали преднизолон. Побочные эффекты зафиксированы у 30 (55%) из 55 детей, получавших гормональную терапию, и у 28 (54%) из 52 младенцев, получавших вигабатрин.
При обследовании тех же пациентов в возрасте 12-14 месяцев (Lux et al., 2005) отсутствие спазмов наблюдалось у одинакового числа пациентов в обеих группах: гормоны 41/55 (75%), вигабатрин 39/51 (76%). В этом исследовании также проводилась оценка нервного развития, для этих целей применялась Шкала адаптивного поведения Вайнленд (Vineland Adaptive Behavior Scales — VABS). Средний уровень развития различался незначительно: гормоны 78,6 (С016,8) в сравнении с вигабатрином 77,5 (СО12,7), за исключением группы младенцев, у которых этиология заболевания не была установлена: в этой группе средний уровень развития по шкале VABS у получавших гормональную терапию был выше, чем у лечившихся вигабатрином.
Вигабатрин показывает высокую эффективность при спазмах, вызванных туберозным склерозом (Chiron et al., 1990, 1997) и в настоящее время является препаратом выбора в этих случаях (Aicardi et al., 1996), тогда как гормональная терапия рекомендована некоторыми авторами (Riikonen, 2005) в криптогенных случаях. Однако трактовка выявленных различий вызывает трудности, и названные авторы рекомендуют вигабатрин для первичного применения из-за его быстрого эффекта (часто его воздействие на припадки проявляется менее чем за неделю) и, в целом, хорошую переносимость препарата. Рекомендуемая доза в 100-150 мг/кг/день. В случаях неэффективности вигабатрина в течение нескольких дней следующим шагом является пробное назначение стероидов (Arzimanoglou et al., 2004).
Самый серьезный побочный эффект вигабатрина — это сужение полей зрения, которое наблюдается у 30-50% взрослых пациентов и может не регрессировать. Его частота значительно варьирует в различных исследованиях. Vanhatalo et al. (2002) обнаружил, что у 17 (18,5%) из 91 ребенка, получавшего препарат, развивалось сужение поля зрения с височной стороны. Присутствует положительная корреляция между степенью сужения поля зрения и длительностью лечения и дозой препарата. Самый короткий курс вигабатрина, вызывавший сужение полей зрения, составил 15 месяцев, наименьшая общая доза — 914 г.
Hammoundi et al. (2005) при наблюдении группы из 28 детей выявил снижение контрастной чувствительности и остроты зрения. Обычно это нарушения легкой степени, и маловероятно, что лечение короткими курсами (менее шести месяцев) вызовет тяжелые нарушения; поэтому мы считаем, что соотношение рисков при таком тяжелом состоянии, как инфантильные спазмы, свидетельствует в пользу применения этого препарата.
Рецидивы как при гормональной терапии, так и при лечении вигабатрином, случаются нередко, и еще предстоит установить оптимальную продолжительность лечения.
Другие методы лечения инфантильных спазмов включают применение бензодиазепинов, особенно нитразепама. Они иногда бывают эффективными в отношении клинических спазмов (Chamberlain, 1996), но оказывают ограниченное воздействие на изменения ЭЭГ. В одном сравнительном исследовании не было выявлено различий между применением нитразепама и гормональной терапией (Dreifuss et al., 1986), но большинство авторов считает бензодиазепины менее эффективными, чем стероиды.
Вальпроат натрия в высоких дозах (100-200 мг/кг/день), по данным некоторых исследователей (Siemes et al., 1988; Prats et al., 1991; Ohtsuka et al., 1994), может давать хорошие результаты, позволяя контролировать спазмы в 40-65% случаев.
Прогноз инфантильных спазмов при лечении АКТГ/стероидами или вигабатрином зависит от этиологии заболевания; наилучшие результаты получены при криптогенных (или идиопатических) случаях с совершенно нормальным развитием до начала спазмов. Наличие в анамнезе припадков, неврологической симптоматики и значительных отклонений на МРТ являются неблагоприятными прогностическими факторами. В исследовании Коо et al. (1993) средний коэффициент развития у 17 больных с криптогенными спазмами составил 71, у 40 пациентов с симптоматическими спазмами — 48. У 51% пациентов были припадки других типов, это свидетельствовало о симптоматической природе заболевания и являлось плохим прогностическим признаком для когнитивного развития.
Качественная оценка влияния выбранной терапии на общее развитие ребенка не производилась. Одна из основных трудностей проведения подобных исследований заключается в том, что причиной синдрома Веста могут являться различные факторы.
г) Хирургическая резекция очагов дисплазии головного мозга, считающихся ответственными за развитие спазмов (Chugani et al, 1990; Shields et al., 1992; Chugani и Pinard, 1994; Jonas et al., 2005; Kang et al., 2006) может быть показана в отдельных случаях в начале лечения, особенно когда на МРТ четко выявлено диспластическое поражение или в случаях гемимегэнцефалии.
Границы поражения коры обычно определяются при МРТ, но в некоторых случаях их можно выявить только при позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ — Chugani et al., 1996) или фотонной эмиссионной компьютерной томографии (Miyazaki et al., 1994). Однако были обнаружены транзиторные аномалии при ПЭТ, особенно в период активной гипсаритмии (Watanabe et al., 1994); взаимоотношения между аномалиями, выявленными при ПЭТ, причинами и исходом заболевания пока неясны (Watanabe, 1996). Предпринимались попытки выделения группы младенцев с проблемами в неонатальном периоде и повышенным риском развития инфантильных спазмов и проведения превентивного лечения (Okumura и Watanabe, 2001).
