У пациентов с синдромом Леннокса-Гасто (СЛГ) эпилепсия начинается чаще всего между первым и седьмым годами жизни и проявляется тоническими, атоническими и миоклоническими припадками, приводящими к многократным падениям и атипичным абсансам, на интериктальной ЭЭГ выявляется двусторонняя, хотя и не обязательно симметричная, медленная (<2,5 Гц) активность пик-волна.
Рамки синдрома Леннокса-Гасто разными исследователями понимаются по-разному, используются разные критерии как для определения синдрома, так и для дифференциации от таких близких синдромов, как миоклонические эпилепсии (обсуждение проблем нозологии синдрома см. Aicardi и Levy Gomes 1988, 1989; Arzimanoglou et al., 2004).
В настоящее время большинством исследователей принято определение, предложенное Beaumanoir с коллегами (Beaumanoir и Dravet, 1992; Beaumanoir и Blume, 2005), т.е. синдром с несколькими типами припадков, с медленными пик-волновыми комплексами, спайками и вспышками спайков частотой 10-20 Гц во время сна, чаще всего в сочетании с умственной отсталостью.
Припадки при синдроме Леннокса-Гасто включают в себя «ядерные» припадки (миоатонические и тонические, атипичные абсансы и эпизоды неконвульсивного эпилетического статуса), которые попеременно могут сопровождаться менее характерными приступами, такие как тонико-клонические, парциальные или односторонние припадки.
Тонические припадки отмечаются в 55-92% случаев. Клинически они проявляются ригидностью тела, в основном аксиальной мускулатуры и мышц проксимальных отделов конечностей; разгибание туловища, нижних и верхних конечностей встречается чаще, чем сгибание. Они могут быть ограничены мышцами туловища и шеи, с открыванием часто с апноэ.
Иногда они проявляются только открыванием глаз и слабыми «потягивающимися» движениями. Длительность не превышает 30 секунд, часто не более 10 секунд. Даже в этих случаях сокращение явно тоническое, проявляющееся клинически длительным мышечным сокращением и мышечной активностью при электромиографии (Aicardi и Levy Gomes, 1988). При икталъной ЭЭГ выявляется генерализованный разряд быстрой активности (>10 Гц) с нарастающей или большой амплитудой (Beaumanoir и Dravet, 1992; Arzimanoglou et al., 2004; Beaumanoir и Blume, 2005), за которым иногда следует несколько комплексов спайк-волна. Такие же разряды малой длительности без клинических проявлений регистрируются в фазе медленного сна.
Тонические припадки часто случаются ночью, но их проявления могут быть такими слабыми, что они остаются незамеченными (Aicardi и Levy Gomes, 1988; Yaqub, 1993; Beaumanoir и Blume 2005).
а) Атонические припадки случаются у 26-56% пациентов с синдромом Леннокса-Гасто. Они представляют собой внезапное расслабление мышц и являются обычной причиной падений таких детей, хотя тонические и миоклонические атаки также могут приводить к падениям. Они являются серьезной практической проблемой, часто вызывая травмы, которые не удается предотвратить, надев на ребенка шлем. Механизм падений при невозможности выполнения полиграфической записи часто остается неясным, и в этих случаях лучше отдать предпочтение неопределенному термину астатический припадок.
Большинство атонических припадков протекает с потерей сознания, и не совсем ясно, являются ли они исключительно атоническими или же им сопутствуют тонические феномены. В большинстве случаев выявляются те же изменения на ЭЭГ, что и при тонических припадках. Этим они отличаются от чисто атонических припадков, связанных со вспышками активности спайк-волна, наблюдающихся при миоклонических-астатических эпилепсиях (Oguni et al., 1993, 1996, 2001а).
б) Истинные миоклонические припадки могут встречаться почти в 28% случаев, они также сопровождаются падениями. Тип наблюдаемого припадка зависит от возраста дебюта синдрома Леннокса-Гасто. В случаях с ранним началом преобладают тонические припадки, тогда как миоклонические судороги и абсансы более часты при позднем проявлении (Chevrie и Aicardi, 1972, 1996).
Синдром Леннокса-Гасто. ЭЭГ-проявления у ребенка с различными типами припадков, с преобладанием тонических атак и атипичных абсансов.
На фрагменте ЭЭГ, записанной при пробуждении, показаны острые волны и медленные компоненты около 2-2,5/сек над передней половиной головы (слева).
Во время сна видна вспышка 10-12/сек спайковых компонентов, связанных со спонтанным открыванием глаз (справа).
в) Атипичные абсансы присутствуют у 17-60% пациентов. Хотя их начало и окончание может быть более бурным, чем при типичных абсансах, при них отмечается такая же потеря восприятия и способности реагировать с невыраженным моторным компонентом (оцепенение, гипотония, простые автоматизмы), и их диагностика зависит от клинического контекста и сопутствующих изменений на ЭЭГ. Иногда во время припадка присутствуют медленные комплексы спайк-волна, трудноотличимые от интериктальных спайк-волн, но чаще выявляются быстрые разряды, такие же, как при тонических припадках.
г) Часто встречаются эпизоды неконвульсивного эпистатуса (Dravet et al., 1986; Beaumanoir et al., 1988), которые могут длиться несколько дней или даже недель. Они могут быть причиной смены периодов улучшения и ухудшения со значительными изменениями времени реакции и психической активности пациента. Наиболее часто встречающийся тип характеризуется чередованием тонических атак и эпизодов беспорядочного поведения, часто с изменчивыми миоклоническими сокращениями мышц лица и верхних конечностей с продолжительностью от нескольких часов до недель (Arzimanoglou et al., 2004).
На интериктальной ЭЭГ пациентов с синдромом Леннокса-Гасто выявляется диффузный медленный паттерн спайк-волна, с медленными усеченными пиками и последующими иррегулярными медленными волнами частотой 1-2 Гц различной амплитуды, обычно сопровождающийся медленной беспорядочной фоновой активностью. Эти ЭЭГ-проявления могут быть асимметричными и часто сопровождаются явными клиническими проявлениями. Они слабо реагируют или вообще не реагируют на гипервентиляцию или фотостимуляцию, но активируются при дреме и медленном сне (Aicardi и Levy Gomes, 1988).
В фазах, не относящихся к быстрому сну, характерно появление длящихся несколько секунд ритмов с частотой 10-20 Гц, возможно, отражающих субклинические или минимально выраженные тонические припадки. В этой же фазе вместо медленных комплексов спайк-волна часто возникают комплексы полиспайк-волна.
д) Умственная отсталость до начала припадков наблюдается в 20-60% случаев (Arzimanoglou et al., 2006). Число пациентов, у которых со временем развивается умственная отсталость, через пять лет после дебюта заболевания возрастает до 90% (Chevrie, Aicardi 1972). У некоторых пациентов наблюдается явная утрата навыков. Часто присутствуют психотические симптомы.
е) Этиология синдрома Леннокса-Гасто гетерогенна. Важную роль играют повреждения головного мозга, тогда как генетические факторы считаются менее важными. До двух третей случаев заболевания могут быть результатом выявляемых аномалий головного мозга или развиваться у пациентов с задержкой развития в анамнезе; в последнем случае они считаются симптоматическими. Значительное количество случаев синдрома Леннокса-Гасто развивается вслед за инфантильными спазмами, с постепенным переходом, и вызываются теми же поражениями головного мозга, что и инфантильные спазмы.
Однако мальформации головного мозга при синдроме Леннокса-Гасто встречаются реже, и синдром Леннокса-Гасто исключительно редко наблюдается при синдроме Айкарди и при лиссэнцефалии. Часто имеются фокальные или мультифокальные аномалии развития коры, отмечены случаи ленточной гетеротопии и двустороннего перисильвиева синдрома. Заболевание могут вызывать туберозный склероз и более редкие нейрокутанные синдромы, такие как линейный сальный невус и гипомеланоз Ито (случаи из личной практики). Также нечасто встречаются приобретенные деструктивные поражения. Метаболические расстройства исключительно редки, хотя описан синдром Леннокса-Гасто при энцефаломиелопатии Ли (Matsuishi et al., 1985). Известны редкие случаи синдрома Леннокса-Гасто, развившиеся вторично на фоне опухолей головного мозга (Honda et al., 1985).
В части случаев отсутствует очевидная причина заболевания, они считаются криптогенными. В связи с частотой синдрома Леннокса-Гасто у пациентов с односторонними поражениями были предприняты попытки разделить «истинные» синдромы Леннокса-Гасто и случаи билатеральной вторичной синхронизации (Gastaut и Zifkin, 1988). Фактически, случаи вторичной билатеральной синхронизации соответствуют обычным критериям диагноза синдрома Леннокса-Гасто, хотя их выделение может оказаться полезным с точки зрения возможности хирургического лечения. При ПЭТ были выделены несколько метаболических паттернов (фокальный, мультифокальный или диффузный), которые могут соответствовать разным механизмам развития болезни (Chugani et al., 1987; Iinuma et al., 1987; Theodore et al., 1987). Их практическое значение остается неясным, поскольку критерии диагностики синдрома Леннокса-Гасто варьируют в разных исследованиях.
ж) Диагностика синдрома Леннокса-Гасто при использовании четких критериев не вызывает трудностей. Однако дифференциальная диагностика СЛГ с другими синдромами, сопровождающимися падениями, может быть проблематичной (обсуждение см. Aicardi, 1996), особенно на ранних стадиях заболевания или в случаях, когда тонические припадки еще отсутствуют (Arzimanoglou et al., 2004). Серьезную проблему могут представлять собой редкие случаи «атипичной детской доброкачественной эпилепсии» (Aicardi и Levy Gomes, 1992) или псевдо-синдрома Леннокса (Hahn, 2000), при которых рецидивирующие падения и диффузная пароксизмальная ЭЭГ-активность во время сна может наводить на мысль о синдроме Леннокса-Гасто.
Случаи этих заболеваний могут протекать относительно доброкачественно и их правильная диагностика имеет важное значение.
з) Прогноз при синдроме Леннокса-Гасто неблагоприятный (Arzimanoglou, 2003). Приблизительно у 80% пациентов сохраняются припадки, и, в зависимости от характера этих припадков и умственной деградации лишь немногие способны к независимому существованию. Исход особенно неблагоприятен у пациентов с повреждениями головного мозга, ранним дебютом заболевания или предшествовавшими инфантильными спазмами и наличием умственной отсталости до начала припадков. Нормальный уровень умственного развития сохраняется менее чем у 10% пациентов. Представляется затруднительным дифференцировать эти случаи от случаев с менее благоприятным исходом, хотя поздний возраст начала заболевания, положительная реакция на гипервентиляцию и более высокая встречаемость комплексов пик-волна с частотой 3 Гц имеют некоторое прогностические значение.
Случаи с такими признаками обозначают термином «промежуточный petit mal», но выделение этой подгруппы представляется спорным, так как диагностические критерии остаются теми же, что и для синдрома Леннокса-Гасто вообще. В типичных случаях клиническая картина меняется с возрастом. В возрасте 15-20 лет общая частота припадков обычно уменьшается. Атипичные абсансы и дроп-атаки становятся редкими, но сохраняются все другие типы припадков, включая тонические припадки во время сна. Вероятно, родители детей более старшего возраста реже замечают тонические припадки во время сна (Arzimanoglou et al., 2004; Beaumanoir и Blume, 2005).
и) Синдром Леннокса-Гасто трудно поддается лечению. Среди современных антиэпилептических препаратов комбинации вальпроата натрия и бензодиазепинов оказались неэффективными, однако все же стоит пытаться назначать эти препараты отдельным пациентам. Некоторые клиницисты сообщают об эффективности карбамазепина в отношении парциальных и тонических припадков, но он не оказывает эффекта или даже утяжеляет течение других типов припадков. Из-за отсутствия взаимодействия с другими антиэпилептическими препаратами (АЭП) с некоторым успехом применяется вигабатрин, особенно у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, у которых фокальные припадки сочетаются с ядерными припадками этого синдрома. Сообщалось об эффективности ламотриджина (Motte et al., 1997), особенно при атонических припадках; возможно, это лучший вариант в настоящее время, особенно в комбинации с вальпроатом натрия.
Фелбамат, используемый в соответствии с существующими рекомендациями и при постоянном наблюдении, часто оказывается эффективным, несмотря на его возможную токсичность (Pellock et al., 2006). Сообщалось, что в некоторых случаях эффективен топирамат (Sachedo et al., 1999). Интересно, что часто требуется комбинация, так как отдельные препараты эффективны только в отношении определенных типов припадков. Большинство схем лечения основывается на клиническом опыте или на данных неконтролированных исследований, и только несколько из них, включая терапию фелбаматом, топираматом и ламотриджином, основываются на контролируемых исследованиях (Glauser, Morita 2001; Hancock, Cross 2003). Требуются достоверные сведения о взаимодействии АЭП; обычно такие дети более эффективно лечатся у детского невролога — специалиста по эпилепсии. В недавнем обзоре Cochrane (Hancock, Cross, 2003) также сделан вывод о том, что оптимальное лечение синдрома Леннокса-Гасто еще не найдено, и ни в одном исследовании не доказана высокая эффективность какого-либо препарата. Пока не проведены дальнейшие исследования, клиницисты будут вынуждены продолжать назначать лечение каждому пациенту индивидуально, соотнося возможность улучшения с риском возможных побочных воздействий.
Из-за того, что лекарственная терапия часто оказывается неэффективной, возможно, стоит попытаться применить другие методы лечения. Кетогенная диета дает хороший кратковременный эффект (Kinsman et al., 1992), несмотря на практические трудности, вызванные ее неаппетитностью, и побочные эффекты. Однако Kinsman с коллегами удавалось продлевать лечение до года или двух, что позволяло контролировать припадки у половины пациентов. Интересно их заявление, что по прошествии двух лет диета может быть отменена, и это не вызовет рецидива припадков. Стероиды используются в основном для неотложной помощи пациенту в период выраженной активности эпилепсии или при статусе. Предлагалось внутривенное введение иммуноглобулинов, но этот метод не был протестирован надлежащим образом.
Тиротропин-релизинг гормон (Matsumoto et al., 1987) применялся в основном в Японии. Также альтернативным методом лечения может быть стимуляция блуждающего нерва; хирургическая резекция применяется в некоторых случаях кортикальной дисплазии. В отдельных случаях может выполняться каллозотомия с целью контроля припадков с падениями, которые являются наиболее инвалидизирующим типом припадков.
