Неврологические осложнения болезней печени у ребенка
Печеночная энцефалопатия представляет заключительную стадию острой или хронической болезни печени и заканчивается печеночной комой. Печеночная недостаточность может быть связана с острым гепатитом, токсичностью лекарственных препаратов, болезнью Вильсона или болезнями обмена веществ и реже с хроническим гепатитом или различными терминальными заболеваниями печени, включая кистозный фиброз поджелудочной железы и дефицит ингибитора трипсина (Lee et al., 2005). Гипераммониемия является важным фактором в развитии печеночной энцефалопатии (Katayama, 2004).
Тем не менее, механизм токсичности аммиака неясен, и иногда у пациентов с печеночной энцефалопатией имеется нормальный или умеренно повышенный уровень мочевины в крови и ЦСЖ. Токсичность аммиака хорошо показана на возможности развития энцефалопатии у пациентов, получающих избыточное количество незаменимых аминокислот при парентеральном питании (Grazer et al., 1984), но не имеющих всех проявлений энцефалопатии печеночной недостаточности. Пока неясна роль в качестве причины эпизодов ступора, иногда наблюдающихся во время лечения вальпроатом (Marescaux et al., 1982). Вероятно, повышенный уровень мочевины индуцирует и/или повреждает экспрессию нескольких генов, которые кодируют нейротрансмиттер-ассоциированные белки, включая моноаминоксидазу (изоформу А), синтазу окиси азота и периферические ГАМК рецепторы.
Синтез глутамина в астроцитах повышается, что приводит к набуханию в результате повышенной активации глутаматных рецепторов. Итогом является повышение ингибирования (Jones, 2002; Butterworth, 2003).
Нейропатологические изменения являются ограниченными. Макроскопическое исследование мозга не выявляет патологических изменений. Микроскопически основное повреждение заключается в увеличении размеров и числа протоплазматических астроци-тов, так называемых астроцитов Альцгеймера II типа. Они обнаруживаются по всей коре мозга, в базальных ганглиях и ядре ствола мозга. Набухание астроцитов, как полагают, играет основную роль в развитии неврологических проявлений, возможно, путем вмешательства в глиально-нейрональные связи.
Начало печеночной энцефалопатии иногда молниеносно, но часто ей предшествует недомогание, анорексия и рвота. Ведущим симптомом является расстройство сознания. В первую очередь возникают дезориентация, тревога, депрессия и невнятная речь. Они быстро сменяются сонливостью, вялостью, дезориентацией и неадекватным поведением. Астерикс или «хлопающий» тремор могут иметь раннее начало. У детей часто развиваются экстрапирамидная ригидность и хореические движения. На последующих стадиях часто развиваются атаксия, судороги, миоклонус и гипервентиляция, приводящие к алкалозу. В терминальной фазе может возникнуть децеребрационная поза.
Основной причиной смерти является отек мозга (Lidofsky et al., 1992). ЭЭГ часто показывает диффузные всплески высокого напряжения, медленноволновую активность и иногда трехфазные пики (Tasker et al., 1988). Возможно быстрое завершение течения летальным исходом или же значительное колебание, но симптомы могут быть быстро обратимыми при благоприятном течении заболевания печени.
При хронической печеночной недостаточности Т1-режим МРТ часто демонстрирует гиперинтенсивность бледного шара, гипоталамуса и гипофиза. Это связано с отложением марганца, который коррелирует с тяжестью печеночной недостаточности (Pujol et al., 1993; Genovese et al., 2000). Токсичность марганца, обратимая при прекращении поступления марганца при парентеральном питании (Barron et al., 1994), может быть важным фактором в таких случаях.
Лечение печеночной энцефалопатии выходит за рамки данной книги (см. Devictor et al., 1993; Riordan и Williams, 1997). Основой является лечение отека мозга. Нерассасывающиеся антибиотики имеют важную роль в лечении и профилактике печеночной энцефалопатии (Maddrey, 2005) посредством ограничения синтеза аммония кишечной флорой. Обычно ограничивают потребление белка и проводят стерилизацию кишечного тракта с помощью антибиотиков, хотя взаимоотношения между диетой и печеночной энцефалопатией имеют комплексный характер. Часто возникает необходимость пересадки печени.
а) Нервная система при фульминантной печеночной недостаточности. Фульминантная печеночная недостаточность неоднократно регистрировалась у пациентов, страдающих эпилепсией и получающих вальпроевую кислоту или вальпроат натрия (Scheffner et al., 1988). Это редкое осложнение возникает главным образом у новорожденных и детей младшего возраста, обычно с умственной отсталостью и приемом вальпроевой кислоты в ходе комбинированного лекарственного лечения (Dreifuss et al., 1989). По оценкам, в США частота превышала 1 на 500 пролеченных детей, очевидно, значительно превышая показатели Западной Европы. Тем не менее, появилось сообщение из США о резком сокращении фатальной гепатотоксичности (Dreifuss et al., 1989). По мнению автора, связь снижения с профилактическими мерами сомнительна.
Более вероятно, что выявление нарушений обмена веществ в качестве причины и более строгие критерии современных показаний к применению вальпроата при печеночной энцефалопатии, сократили очевидную частоту этого осложнения. Токсичность вальпроата очень сходна с синдромом Рейе или случаями нарушения бета-окисления жирных кислот. Вполне вероятно, что метаболиты лекарственных препаратов вмешиваются в метаболизм жирных кислот или других веществ у пациентов с какой-либо скрытой ферментопатией. Это наблюдалось у пациентов с дефицитом ферментов орнитинового цикла (Christmann et al., 1990) и дыхательной цепи, особенно цитохром С оксидазы (Chabrol et al., 1994; и личный случай) и средней цепи ацил-СоА дегидрогеназы (Njolstad et al., 1997).
Некоторые случаи могут вызываться печеночной недостаточностью, которая естественно сопровождает некоторые случаи полидистрофии (болезнь Альперса) в связи с митохондриальными мутациями, особенно гена POLG1 (Horvath et al., 2006) или другой патологией митохондрий и может быть ускорена приемом лекарственных препаратов (Bicknese et al., 1992). Вызванные вальпроатами случаи печеночной недостаточности нельзя объяснить определением в крови уровней трансаминаз, которые во многих случаях остаются на нормальном уровне до начала развития недостаточности, но могут быть несколько повышенными у пациентов, находящихся на неосложненной терапии вальпроатом (Dreifuss et al, 1989). Профилактическое значение карнитина не подтвердилось.
Родители должны быть предупреждены, что необходимо сообщать о любой рвоте, вялости или учащении приступов судорог. Другие препараты,в частности, противосудорожные средства, такие как фенитоин и карбамазепин, иногда могут стать причиной смертельного гепатита (Pellock, 1987).
б) Другие осложнения печеночной недостаточности и ее лечение. Развитие познавательной сферы и соматический рост у детей с хроническим печеночным заболеванием часто нарушены (Stewart et al., 1988), особенно при раннем начале. Часть нарушений, возможно, связана с дефицитом витамина Е, частом при расстройствах секреции желчи.
