а) Неврологические нарушения при атаксии-телеангиэктазии (АТ). Основным неврологическим проявлением атаксии-телеангиэктазии (АТ) является мозжечковая атаксия и аномалии глазных движений в форме моторной апраксии взора, отмечаемой в большинстве случаев, и хореоатетозов, встречающихся в 25% случаев (Boder, 1985). Атаксия начинается в младенческом возрасте и становится заметной, когда ребенок начинает ходить.
Начиная с ранней стадии, атаксия сочетается с аномальными движениями головы, больные дети обладают особенной походкой «маленького клоуна», весьма характерной для данного заболевания. Тем не менее, моторная апраксия взора часто появляется только через несколько лет. Атаксия неуклонно прогрессирует, но скорость различна даже среди сибсов. Всегда отмечается мозжечковая дизартрия; возможно появление интенционного тремора и миоклонуса. Часто отмечаются различные нарушения движений. Хореоатетоз у некоторых пациентов может быть настолько выражен, что способен скрыть или маскировать атаксию.
Возможно наличие дистонического компонента, который изредка может иметь выраженный характер. Дистония рта и глотки может привести к аспирации (Lefton-Greif et al., 2000), а относительная неподвижность лица с необычной медленно появляющейся улыбкой, которая является предположительным симптомом заболевания, может быть связана с поражением экстрапирамидной системы. Могут отмечаться поздние пирамидные знаки. Признаки поражения движений глаз диагностически значимы, так как предшествуют появлению телеангиэктазий. Саккады вызываются медленно и имеют ограниченный диапазон; таким образом, фиксация взора достигается движениями головы, а не глаз, что часто сопровождается резкими движениями головы и вынужденным морганием, как при моторной апраксии взора Когана (Baloh et al., 1978), но отмечается при движении глаз в горизонтальной и вертикальной плоскости.
Девиация глаз (при его достижении) носит саккадический характер и часто останавливается на середине траектории, оптокинетический нистагм отсутствует. Поражение периферической нервной системы отмечается на поздних стадиях, впервые проявляясь отсутствием или слабостью сухожильных рефлексов. Необычный внешний вид детей, страдающих атаксией-телеангиэктазией (АТ), нередко поражает характерной походкой и позой, унылым выражением лица в покое и ненормальными движениями головы вследствие нарушения движений глаз. Приблизительно у 30% пациентов отмечается легкая задержка умственного развития.
б) Телеангиэктазии и другие поражения кожи. Телеангиэктазии впервые отмечаются после трех лет, а иногда не появляются до совершеннолетия. Они могут отсутствовать и в более позднем возрасте (Chung et al., 1994). Расширенные сосуды конъюнктивы, вначале выявляемые в углах обоих глаз, распространяются горизонтально в экваториальной области конъюнктивы в сторону края роговицы. Телеангиэктазии могут поражать уши, веки, локтевую и подколенную ямку. В позднем детском и во взрослом возрасте могут появляться прогерические изменения кожи, а также пигментация и пятна цвета «кофе с молоком». Кожа часто имеет необычный вид с признаками преждевременного старения, пятнами цвета «кофе с молоком» (Ortonne et al., 1980) и наростами или бородавками на ножке. Возможно развитие различных видов рака кожи, особенно в областях, ранее подвергавшихся рентгеновскому облучению.
в) Чувствительность к инфекциям. Пациенты, страдающие атаксией-телеангиэктазией (АТ), необычайно чувствительны к инфекциям, в особенности к бактериальным, в меньшей степени к вирусным, в результате аномалий иммуноглобулинов (Nowak-Wegrzyn et al., 2004) и дефицита клеточного иммунитета (Schubert et al., 2002), характеризующегося сниженным количеством В-клеток и Т4- и Т8-лимфоцитов. При обследовании 100 пациентов (Nowak-Wegrzyn et al., 2004) лимфопения была выявлена в 71% случаев, а уровень иммуноглобулинов был снижен на 65% (Ig4), 63% (IgA), 48% (Ig2), 23% (IgE) и только на 18% (IgG). В редких случаях в результате специфической мутации иммунодефицит отсутствует (Toyoshima et al., 1998). Наиболее часто встречаются инфекции верхних дыхательных путей.
Повторные инфекции легких и придаточных пазух носа были выявлены у 48-81% пациентов (Chung et al., 1994), а в ходе другого исследования пневмония отмечалась только у 15% пациентов (Nowak-Wegrzyn et al., 2004). В ходе более поздних исследований было продемонстрировано, что вирусные инфекции включают бородавки, моллюска и простой герпес, но ни одна из инфекций не была тяжелой. В рамках другого исследования (Chun и Gatti, 2004) тяжелые инфекции с прогрессирующим поражением легких отмечались у трети детей, у трети отмечались инфекции легких и придаточных пазух носа, но не выявлялось прогрессирующего поражения легких, а у трети частота инфекций соответствовала норме. Отмечена положительная корреляция между частотой инфекций и иммунодефицитом по результатам лабораторных тестов. Подобная корреляция в рамках других исследований не отмечалась (Roifman и Gelfand, 1985).
Задержка роста отмечается у большинства пациентов, и многие из них не достигают пубертатного периода. У девочек данное отклонение может быть связано с отсутствием дифференцировки яичников, выявляемой в некоторых случаях.
г) Течение и прогноз. Неврологические проявления атаксии-телеангиэктазии (АТ) неуклонно прогрессируют (Chun и Gatti, 2004). Кроме классических ранних признаков у пациентов старшего возраста отмечается тенденция к развитию других признаков спиноцеребеллярной дегенерации, таких как поражение задних столбов с потерей глубоких сухожильных рефлексов и спинальная мышечная атрофия (Boder, 1985; Kwast и Ignatowicz, 1990). Большая часть пациентов к 10-15 годам передвигается на инвалидной коляске, но нередки случаи легких форм заболевания, которые могут быть связаны со специфической мутацией АТ-гена (Taylor и Byrd, 2005).
Случаи ранней смерти часто связаны с заболеваниями легких, а злокачественные образования являются в настоящее время самой частой причиной. Их частота в 60-300 раз выше, чем у здоровых людей, у 49% пациентов, которым проводилось вскрытие, были выявлены злокачественные опухоли (Swift et al., 1991). Чаще всего встречаются лимфоретикулярные неоплазии из Т- и В-клеток, в особенности неходжкинские лимфомы, лимфоцитарный лейкоз и ходжкинские лимфомы (Boder, 1985), но возможно образование и других видов опухолей. Лимфоретикулярные неоплазии и лейкоз преобладают среди пациентов моложе 15 лет, в то время как эпителиальные опухоли чаще встречаются в старшем возрасте. Считается, что злокачественные опухоли при гетерозиготном носительстве мутантного АТ-гена встречаются чаще, чем в общей популяции (Swift et al., 1991). Зарегистрированная частота рака, особенно рака молочной железы, от трех до шести раз превышает частоту в общей популяции (Thompson et al., 2005); несмотря на то, что этот вопрос остается спорным, данную информацию следует учитывать при генетическом консультировании, (Gumy-Pause et al., 2004; тTamimi et al., 2004).
Среди пожилых пациентов в половине случаев развивается инсулинорезистентный диабет, который не приводит к развитию кетоза.
Гирсутизм нижних конечностей и экхимозы, развившиеся вторично вследствие атаксии и падений
д) Диагностика и лабораторные маркеры. Клинический диагноз атаксии-телеангиэктазии (АТ) не представляет затруднений, когда имеются оба основных признака. До появления телеангиэктазий часто ставится диагноз атаксического детского церебрального паралича. Тем не менее, патология движений глаз и походка «маленького клоуна» позволяют предположить наличие атаксии-телеангиэктазии.
Определение лабораторных маркеров важно для диагностики и прогноза обоих заболеваний. Устойчивыми показателями являются повышение уровня АФП и кардиоэмбрионального антигена и хромосомные аномалии, особенно инверсии и транслокации, затрагивающие 7 и 14 хромосомы (Hecht и Hecht, 1985), повреждение которых считается патогномоничным для атаксии-телеангиэктазии. Ни одно из данных отклонений не обнаруживается постоянно, а их выявление может потребовать специфического оборудования, доступного только в специализированных центрах.
Выявление дефектов клеточного или гуморального иммунитета также может способствовать ранней диагностике, хотя такие изменения неспецифичны и встречаются не так часто (Roifman и Gelfand, 1985). Дисгамма-глобулинемия при атаксии-телеангиэктазии включает отсутствие или низкий уровень IgA, включая секреторный IgA, нормальный или низкий уровень IgG, и повышенный или нормальный уровень IgM. У некоторых пациентов выявлялся дефицит подклассов иммуноглобулинов Ig2 и Ig4; возможно также отсутствие или снижение уровня IgE (Oxelius et al., 1982; Schubert et al., 2002). Дефекты клеточного иммунитета включают низкий уровень лимфоцитов, слабую реакцию кожи на обычные антигены, низкую пролиферацию Т-лимфоцитов в присутствии митогенов и недостаточность продукции антител к вирусным или бактериальным антигенам. У некоторых пациентов была выявлена избыточная активность Т-супрессоров и врожденные дефекты В-клеток, что позволяет предположить нарушение механизмов регуляции иммунитета.
Хромосомные аномалии, особенно повышенная частота поломок определенных хромосом, имеют важное практическое значение. Определение выживаемости клеточных колоний после воздействия ионизирующего излучения является определяющим диагностическим методом (Chun и Gatti, 2004), но отнюдь не рутинным тестом. Описанные методы заменяются молекулярной диагностикой, которая также подходит для пренатального обследования, хотя данная процедура сложна и не всегда возможна. Большая часть мутаций атаксии-телеангиэктазии гена представляют собой «усеченные» или сплайсинговые мутации; лишь 10% относятся к миссенс-мутациям. Другие методы обследования менее значимы. При проведении КТ и МРТ часто выявляются признаки неспецифической атрофии мозжечка. Возможно замедление скорости проводимости нерва, а денервация передних рогов может обнаруживаться у пожилых пациентов (Dunn, 1973).
е) Атипичные и вариантыне формы атаксии-телеангиэктазии. Атипичные формы атаксии телеангиэктазии привлекли внимание исследователей относительно недавно. Некоторые случаи, несомненно, являются одной из форм заболевания с медленным течением, большей продолжительностью жизни и неполным экспрессированием, например, без двигательных расстройств со стороны глаз (Trimis et al., 2004). Другие формы включают нетипичные проявления, такие как задержка умственного развития и мышечная спастичность (Meshram et al., 1986), периферическая нейропатия в качестве основного проявления (Terenty et al., 1978) и отсутствие телеангиоэктазий во взрослом возрасте (Byrne et al., 1984). У этих пациентов может отсутствовать один из лабораторных маркеров. Данные случаи подтверждают генетическую гетерогенность заболевания, выявленную в рамках молекулярных исследований (Taylor и Byrd, 2005).
ж) Лечение атаксии телеангиэктазии (АТ). Несмотря на отсутствие специфического лечения, некоторые проявления атаксии телеангиэктазии поддаются терапии. Это утверждение касается инфекций, и продолжительность жизни пациентов может быть существенно увеличена за счет применения антибиотиков. Считается целесообразным предотвращение инфекций путем регулярного введения иммуноглобулинов. Результаты, полученные при имплантации зародышевого тимуса и стимуляции иммунной системы, неубедительны.
Результаты лечения неврологических проявлений неутешительны. Применение пропранолола и сульпирида в редких случаях приводит к улучшению моторных функций. Во всех случаях необходима реабилитация и разработка подходящей программы обучения. Пациентам с атаксией телеангиэктазией противопоказана радиотерапия и химиотерапия в обычных дозах. В некоторых случаях были получены положительные результаты при применим рентгеновских лучей или химиопрепаратов (за исключением блеомицина, актиномицина и циклофосфамидов) в сниженных дозах.
Необходимо регулярное наблюдение для раннего выявления рака и лейкозов. Данное утверждение справедливо и в отношении гетерозиготных типов заболевания и является частью лечения семьи.
