Несмотря на то, что патологоанатомические признаки и течение атаксии-телеангиэктазии (АТ) более тесно связаны с наследственными дегенеративными заболеваниями, в частности, спинно-мозжечковыми дегенерациями, среди которых данное заболевание является вторым по частоте после атаксии Фридрейха, атаксия-телеангиэктазия (АТ) рассматривается в этой группе статей на сайте, так как с клинической точки зрения проявления и диагностика данного заболевания в большинстве случаев сходны с нейрокожными синдромами, хотя оно также может рассматриваться как дегенеративное генетическое заболевание.
Атаксия-телеангиэктазия является наследственным заболеванием, связанным с нестабильностью ДНК, характеризующимся прогрессирующей мозжечковой атаксией и хореоатетозами, прогрессирующими телеангиоэктазиями кожи и глаз, иммунодефицитом с восприимчивостью к инфекциям легких и придаточных пазух носа, нарушением созревания органов, повышенной чувствительностью к ионизирующему излучению и высокой частотой злокачественных новообразований.
Атаксия-телеангиэктазия представляет собой мультисистемное генетическое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Поврежденные гены расположены на 11q22-23 хромосоме (Shiloh, 1995). Выделен ген, кодирующий белок (ATM-белок), сходный с фосфатидилинозитол-3’-киназой млекопитающих (Savitsky et al., 1995), а мутации данного гена были выявлены во всех четырех комплиментационных группах, что указывает то, что при данном заболевании повреждается только один локус. Белок АТМ является ядерным белком и играет ключевую роль в стабилизации и репарации двухцепочечной молекулы ДНК и, таким образом, принимает участие в обеспечении стабильности клеточного цикла и защите генома.
Известно множество мутаций данного гена, большая часть из которых является нулевыми мутациями (Gilad et al., 1996). Также встречаются менее выраженные мутации, вызывающие более легкие случаи заболевания (Gilad et al., 1998, Taylor и Byrd, 2005).
Механизм развития и патологическая анатомия атаксии-телеангиэктазия. Аномальная репарация двухцепочечной молекулы ДНК приводит к множеству последствий. Считается, что ATM-белок (протеинкиназа) контролирует клеточный цикл, в частности, контрольные точки G1 и G2/M. Данный белок играет ключевую роль в выявлении дефектов двухцепочечной молекулы ДНК и блокировании клеточного цикла (Lavin et al., 2005). Таким образом, дефект ATM-белка допускает индуцированную активацию клеточного цикла, которая может отклоняться в сторону апоптоза. Одним из важных последствий является аномальная чувствительность к ионизирующему излучению и определенным радиомиметическим препаратам, а чувствительность к ультрафиолету не изменяется (Barlow et al., 1999). В дальнейшем клетки могут встраивать аномальную последовательность в свою ДНК, что приводит к разрывам хромосом и хроматид.
После повреждения АТ-клетка возобновляет синтез ДНК с неадекватной скоростью в связи с дефектом контроля системы репарации клетки после повреждения (Chun и Gatti, 2004). Мутации носят гетерогенный характер и приводят к различной степени активации про-теинкиназы, что коррелирует с тяжестью заболевания (более поздним началом и легкими формами заболевания). Значительная доля (10%) разрывов хромосом всегда постоянна. Хромосомные поломки распределены беспорядочно, а неслучайные хромосомные перестройки выборочно поражают 7 и 14 хромосомы на участках, связанных с рецепторами Т-клеток и кодированием тяжелых цепей иммуноглобулинов и с развитием злокачественных гематологических заболеваний (Hecht и Hecht, 1985; Aurias и Dutrillaux, 1986). Данные участки включают диски 7р14, 7р35, 14q2 и 14qter. Также часто поражаются 2 и 22 хромосомы (диски 2р11, 2р12 и 22q 11) (Gatti et al., 1985). Приблизительно в 10% случаев клон клеток с транслокацией участка 14-14 с точечным разрывом в области 14q32 может быть связан с возникновением злокачественных опухолей.
Описанные нарушения могут объяснять частоту инфекционных заболеваний и новообразований, особенно лимфоидной ткани, но они могут также влиять и на стабильность генома, увеличивая чувствительность к злокачественным заболеваниям даже в случае гетерозиготного состояния. Механизмы, объясняющие развитие неврологических заболеваний, аплазию тимуса, телеангиэктазии, задержку роста и нарушение созревания органов, не выявлены. Имеются общие нарушения дифференцировки тканей, объясняющие частоту повышения уровня альфа-фетопротеина (АФП) и фетального сывороточного белка печеночного происхождения, что является показателем дедифференцировки клеток печени.
В ряде работ предполагается возможная связь атаксии-телеангиэктазии (АТ) с нарушением регуляции суперсемейства генов иммуноглобулинов, включающего гены рецепторов Т-клеток (Peterson и Funkhouser, 1989). Нарушен нормальный переход от продукции иммуноглобулинов IgM к продукции иммуноглобулинов IgG, от IgA к IgE, то же самое может касаться созревания Т-клеток, на поверхности которых экспрессированы гамма/дельта рецепторы вместо альфа/бета-рецепторов (Carbonari et al., 1990). Вероятно, отсутствие или мутация единственного белка, кодируемого 11 хромосомой, может объяснить иммунологические и, возможно, даже неврологические проявления заболевания (Kastan, 1995).
Основным неврологическим нарушением в центральной нервной системе является дегенерация лаброцитов и клеток Пуркинье в мозжечке (De Leon et al., 1976; Paula-Barbosa et al., 1983). Обычно сосудистые аномалии не обнаруживаются, за исключением поздних дегенеративных сосудисто-глиальных узлов в белом веществе. Повреждения базальных ганглиев выявляются лишь изредка (Boder 1985). Дегенерация спинномозговых путей и клеток передних рогов часто выявляется на поздних стадиях заболевания. Нуклеоцитомегалия является признаком нескольких типов клеток, особенно в периферических нервах (De Leon et al., 1976).
