а) Биология опухолевого роста. Принцип лечения противоопухолевыми ЛП заключается в том, что они убивают опухолевые и щадят здоровые клетки, используя присущие им различия в паттернах деления и роста. Каждый тип опухоли имеет свои собственные особенности, что объясняет, почему один и тот же режим XT неодинаково эффективен для всего спектра гинекологических ЗНО.
Выбор подходящих ЛП и минимизация потенциальной токсичности требуют понимания клеточной кинетики и биохим. процессов.
1. Клеточный цикл. Все делящиеся клетки следуют одной и той же базовой последовательности, приводящей в итоге к репликации. Период клеточной генерации — это время, необходимое для завершения пяти фаз клеточного цикла (рис. ниже). Фаза G1 (G; gap — промежуток) включает разл. клеточные процессы, такие как синтез белка, синтез РНК и репарация ДНК.
Схема клеточного цикла. Лекарственные препараты сгруппированы в соответствии со стадией клеточного цикла, на которой они наиболее эффективны
Если этот период продлевается, то клетка считается находящейся в фазе G0, т.е. в фазе покоя. Клетки G1 могут либо окончательно дифференцироваться в фазу G0, либо вновь вступить в клеточный цикл после периода покоя. В фазе S синтезируется новая ДНК. Фаза G2 (премитотическая) характеризуется наличием двух копий генетического материала, что позволяет осуществить подготовку к дальнейшему делению. Наконец, собственно митоз и хромосомное разделение происходят во время М-фазы.
Период клеточной генерации в опухоли не ускорен: вместо этого гораздо большее количество клеток находится в активных фазах репликации. Также клеточный цикл опухолевых клеток характеризуется дисфункциональным апоптозом (запрограммированная гибель клеток). Нормальные ткани, в свою очередь, имеют гораздо большее количество клеток в фазе G0.
В результате опухолевые клетки, находящиеся в процессе прохождения через клеточный цикл, м.б. более чувствительны к ХТ-агентам, тогда как нормальные клетки, находящиеся в фазе G0, защищены. Эта разница в моделях роста нормальных и опухолевых клеток лежит в основе эффективности ЛП для XT.
2. Рост опухолевых клеток. Рост опухоли можно описать моделью роста Гомпертца (Gompertz)*.
P.S. * Модель роста Гомпертца — это тип математической модели для временных рядов, где рост медленнее в начале и в конце периода.
Это значит, что новообразованию требуется все больше времени, чтобы удвоиться по мере его собственного увеличения. Когда опухоль микроскопична и непальпируема, она растет в геометрической прогрессии. Однако по мере увеличения опухоли количество ее клеток, подвергающихся репликации, уменьшается из-за ограничения кровоснабжения и повышения интерстициального давления.
Когда опухоли находятся в экспоненциальной фазе роста по модели Гомпертца, они должны быть более чувствительны к XT, т.к. большая доля клеток находится в активной фазе клеточного цикла. По этой причине метастазы должны быть более чувствительны к XT, чем большая первичная опухоль. Стараясь достичь максимального эффекта, распространенный рак яичников обычно сначала лечат хирургически, удаляя первичную опухоль, уменьшая объем больших новообразований и оставляя только микроскопические остаточные образования для адъювантной XT.
Кроме того, когда опухолевое новообразование уменьшается в ответ на лечение, предположительно большее количество клеток должно входить в активную фазу клеточного цикла для ускорения роста. Такой большой процент клеток, находящихся в фазе деления, также должен повысить чувствительность опухоли к XT.
3. Время удвоения. Понятие «клеточный цикл» обычно относится к активности отдельных опухолевых клеток. В свою очередь, время удвоения относится к времени, необходимому для удвоения всего гетерогенного опухолевого новообразования. У людей время удвоения отдельных опухолей сильно различается. Скорость, с которой опухоли растут и удваиваются в размерах, в значительной степени определяется количеством активно делящихся клеток — так называемой фракцией роста.
Как правило, небольшая доля опухоли находится в активной фазе деления. Остальные клетки находятся в фазе покоя G0. Обычно те опухоли, которые можно излечить XT, являются опухолями с большой фракцией роста, такие как злокачественная трофобластическая опухоль. Когда объем опухоли уменьшается хирургическим путем или XT, оставшиеся опухолевые клетки теоретически должны перемещаться из фазы G0 в более уязвимые фазы клеточного цикла, что делает их восприимчивыми к XT.
4. Клеточная кинетика. XT-агенты обычно работают по кинетике первого порядка, уничтожая постоянную долю клеток, а не постоянное число. Так, одна доза цитотоксического ЛП может привести к гибели определенного количества (от 102 до 104) клеток. Этот эффект тем не менее не является излечивающим, т.к. опухолевая нагрузка может составлять ≥1012 клеток. Т.о., уничтожение того количества клеток, которое необходимо для эрадикации опухоли, обычно требует повторных курсов XT.
В целом потенциальная возможность излечить опухоль обратно пропорциональна количеству жизнеспособных опухолевых клеток в начале XT.
Некоторые ЛП уничтожают опухолевые клетки вне зависимости от фазы клеточного цикла, на которой они находятся. Эти циклонеспецифичные ЛП действуют во всех фазах репликации от G0 до М-фазы. Циклоспецифичные ЛП действуют только на клетки, находящиеся в определенной фазе. Комбинируя ЛП, которые действуют в разных фазах клеточного цикла, возможно усилить противоопухолевый эффект терапии.
б) Клиническое применение химиотерапии:
1. Место химиотерапии. Существует по крайней мере 5 способов использования XT в зависимости от ее целей. Термин «индукционная ХТ» определяется как первичное лечение пациентов с распространенной злокачественной опухолью, когда не существует приемлемого для пациента альтернативного лечения. Адъювантная ХТ проводится для уничтожения оставшихся микрометастазов, которые могут присутствовать после удаления первичной опухоли хирургическим путем. Неоадъювантная ХТ применяется при местнораспространенной опухоли. Она проводится, чтобы уменьшить размер опухоли и объем последующего оперативного вмешательства.
Консолидирующая (или поддерживающая) ХТ проводится после исчезновения опухоли после первоначальной терапии и направлена на продление продолжительности клинической ремиссии или предотвращение рецидива. Терапия, применяемая при рецидивирующем заболевании или опухоли, рефрактерной к первоначальному лечению, называется лечебной (или паллиативной). У этих пациентов, не подлежащих излечению, цель состоит в том, чтобы добиться уменьшения опухоли или ее стабилизации, сохраняя качество жизни.
Как правило, XT применяется с излечивающей или паллиативной целью. При проведении XT с излечивающей целью количество курсов обычно заранее определено. Особое внимание уделяется поддержанию лечебных доз и строгому соблюдению графика лечения. Это может привести к значительной токсичности и потребовать поддержки факторами роста для борьбы с миелотоксично-стью. Учитывая возможность достижения излечения, эти побочные эффекты считаются допустимыми.
XT часто используется не с целью излечения, а для паллиативной МП. В этих условиях большее значение придается предотвращению чрезмерной токсичности. Вместо того чтобы строго придерживаться количества курсов лечения, клиницисту приходится постоянно оценивать эффективность лечения и соответственно изменять дозировку и сроки введения XT.
2. Режимы химиотерапии. За редким исключением XT одним-единственным ЛП, проводимая в переносимых дозах, не излечивает опухоль. В свою очередь, комбинация ≥2 ЛП может значительно усилить токсичность. Т.о., цель комбинированной XT состоит в том, чтобы обеспечить максимальное уничтожение клеток с минимальными или переносимыми нежелательными явлениями. ЛП подбираются исходя из их доказанной эффективности в качестве монотерапии, разл. механизмов действия и при минимальном или отсутствующем взаимном усугублении токсичности.
Комбинированная XT наиболее эффективна при использовании на гетерогенных популяциях клеток. Более того, использование нескольких ЛП с разл. механизмами сводит к минимуму возникновение лекарственной устойчивости. Для использования ЛП в комбинации необходимо иметь клинические данные об их синергичном или аддитивном эффекте. ЛП в комбинации используются в их оптимальных дозах и в соответствии с оптимальным графиком введения. Редукция дозы, инициированная исключительно для того, чтобы разрешить добавление др. агентов, контрпродуктивна, т.к. большинство ЛП должны использоваться на грани их максимально переносимой дозы для обеспечения эффективности.
Часто XT сочетают с лучевой терапией или используют до или после хирургического вмешательства. Целью химио-лучевой терапии является достижение локального контроля путем хим. повышения чувствительности опухоли к облучению. Напр., лечение местно-распространенного рака шейки матки в свое время было трансформировано путем добавления цисплатина 1 р/нед к стандартной лучевой терапии. Кроме того, одновременное использование XT предназначено для лечения микрометастазов вне поля облучения.
Костный мозг, кожа и др. органы и системы организма у пациентов, недавно получивших лучевую терапию, более восприимчивы к токсичности XT. В результате снижение дозы или задержки в лечении становятся обыденными. Кроме того, XT, как правило, менее эффективна в опухолях, которые находятся в пределах ранее облученного поля из-за повышенного фиброза и разрушения капилляров.
Последовательность использования оперативного лечения и XT м.б. различна. У женщины с ЗНО эндометрия во время оперативного вмешательства м.б. обнаружены дополнительные узловые образования. После операции пациентка может получить облучение ОМТ до или после комбинированной XT. С др. стороны, женщина с рецидивирующим раком яичников может получать комбинированную XT, предшествующую вторичной циторедуктивной операции в случае ее выполнения. Такая последовательность лечения уменьшает объем опухоли и тем самым повышает эффективность XT. Как правило, последующая терапия начинается в течение нескольких недель после операции. Эта задержка позволяет достичь заживления послеоперационной раны.
3. Предоставление лечения пациенткам. Чтобы эффективно осуществлять консультирование пациенток со злокачественными новообразованиями женских половых органов, а затем назначать XT, требуется всестороннее понимание диагноза, возможных альтернатив и целей лечения. По мере определения плана терапии пациентке предоставляются обширная информация о предполагаемых побочных эффектах и разъяснение всех потенциальных трудностей (напр., осуществление в/в-доступа), чтобы разрешить все ее опасения. Также она должна ознакомиться с формой согласия на лечение и подписать ее.
Перед введением ЛП обязательны полный сбор анамнеза и всестороннее мед. обследование. Анализы крови, включая ОАК, комплексный биохим. анализ и опухолевые маркеры, выполняются до назначения XT. Персонал клиники должен быть всегда доступен в случае необходимости. На случай возникновения вопросов или сложностей у пациентки она должна быть обеспечена контактным телефоном клиники.
Как правило, регулярные визиты в день лечения или незадолго до него позволяют оценить токсичность и общее состояние здоровья пациентки. Обследование и оценка результатов анализов позволяют оценить ответ опухоли на терапию и соотнести его с целями лечения, чтобы определить необходимость изменения режима лечения. Стратегия лечения должна постоянно пересматриваться по мере изменения каких-либо значимых параметров.
в) Фармакологические принципы:
1. Дозирование и интенсивность дозы. В целом эффективность лечения зависит от концентрации ЛП и продолжительности воздействия на критические места опухоли. XT ЛС обычно имеют узкий терапевтический диапазон или «окно». Таким образом, чтобы достичь оптимального эффекта выше критического порога и при этом избежать чрезмерной токсичности, необходимо максимально точно рассчитать дозы.
Чаще всего дозы XT рассчитываются исходя из площади поверхности тела пациента, выражаются в миллиграммах на квадратный метр (мг/м2). Площадь поверхности тела считается исходя из роста и МТ, что является лучшим отражением метаболической массы, чем просто МТ, т.к. этот показатель меньше подвержен влиянию аномальной жировой массы. Рост является фиксированной переменной величиной, тогда как МТ пациента необходимо определять перед каждым курсом терапии, т.к. он может значительно колебаться. Иногда следует принимать во внимание отек тканей или асцит, т.к. дозы ЛП рассчитываются на основании МТ без учета скопления жидкости.
Площадь поверхности тела чаще всего рассчитывается с помощью номограммы (стандартной справочной графической таблицы). Последовательный расчет площади поверхности тела при каждом посещении очень важен, и существуют разл. калькуляторы, которые обычно доступны через программное обеспечение или онлайн. «Нормальная» площадь поверхности тела для взрослой женщины составляет 1,7 м2.
Расчет дозы некоторых ЛП отличается от приведенного выше. Напр., бевацизумаб — моноклональное АТл, метаболизируемое и элиминируемое через РЭС. Его дозируют только по МТ пациента (мг/кг). Для ЛП, выделяемых почками, таких как карбоплатин, дозирование может основываться на оценке СКФ [формула Калверта (Calvert formula)].
Количество ЛП, вводимого в течение определенного времени, называется интенсивностью дозы. Первостепенное значение этот показатель имеет для высокочувствительных опухолей, полное излечение которых м.б. достигнуто за счет XT. В случае лечения менее чувствительных опухолей может оказаться невозможным увеличивать дозу до уровня, достаточного для получения очевидной пользы, не вызывая дозолимитирующей токсичности. С др. стороны, снижение интенсивности дозы для снижения токсичности может привести к уменьшению эффективности терапии.
2. Способ введения и выведения. Все чаще в лечении онкогинекологических заболеваний возможен пероральный прием ЛП, редко — п/к и в/м. Большая же часть ЛП вводится в/в. В/в-введение некоторых ЛП, таких как везиканты, требует особого внимания (табл. 1). Экстравазация их в ПЖК может привести к выраженному болевому синдрому и некрозу. Эти ЛП требуют медленного введения либо через периферический в/в-катетер, либо предпочтительно через ЦБК. При подозрении на экстравазацию введение немедленно прекращают, поднимают пораженную руку вверх и прикладывают пакеты со льдом. В тяжелых случаях требуется консультация пластического хирурга.
Регионарная XT доставляет ЛП непосредственно в полость, где располагается опухоль. Выведение многих агентов из полостей тела происходит медленнее, чем из системного кровотока. В результате опухолевые клетки дольше подвергаются воздействию более высоких концентраций активных в-в. Этот метод был наиболее широко изучен при раке яичников, когда опухоль может ограничиваться в/брю-шинным пространством. Клинические исследования неизменно демонстрировали фармакологическое преимущество в/брюшинного введения ЛП.
Однако проникновение в опухолевые очаги, расположенные в БП путем пассивной диффузии, м.б. ограничено за счет наличия в/брюшных спаек, плохой циркуляции жидкости, фиброзной инкапсуляции опухоли и сосуществующего асцита. Из-за этих ограничений в/брюшинная XT обычно назначается после оперативного вмешательства женщинам с минимальной остаточной опухолью. Гипертермическая XT может улучшать процесс проникновения ЛП в опухоль и уничтожать микроскопические опухолевые очаги. Гипертермическая интраперитонеальная XT включает нагревание р-ра и циркуляцию его по всей БП в течение 1,5 ч после завершения радикального оперативного вмешательства, после чего р-р удаляется из БП и происходит ушивание раны.
Процессы инактивации, элиминации или выведения ЛП имеют существенное влияние на его активность и токсичность. По большей части этот процесс происходит через печень или почки. При нарушении функции печени или почек активность ЛП может снижаться, а токсичность усиливаться. Кроме того, токсичность ЛП часто более выражена у пожилых людей или пациентов со сниженными питанием. Напр., низкий уровень креатинина в сыворотке крови у женщин с кахексией может неточно отражать основную функцию почек. Если доза карбоплатина рассчитывается с использованием этого ложнонизкого значения, расчетная доза ЛП м.б. чрезмерной и привести к значительным осложнениям.
Вместо этого может потребоваться выбрать стандартный уровень креатинина (0,8 или 1,0 мг/дл), чтобы обеспечить более безопасное дозирование ЛП.
3. Лекарственные взаимодействия и аллергические реакции. Большинство женщин, получающих XT, принимают также и ЛП по поводу др. заболеваний. Помимо этого, во время проведения XT возможно назначение анальгетиков, противорвотных ЛС и АБ. Большинство лекарственных взаимодействий не имеют значительных последствий, однако некоторые могут привести к существенному изменению токсичности ЛП. ЛП, которые метаболизируются в печени, особенно подвержены риску таких взаимодействий. Напр., применение метотрексата у женщины, принимающей варфарин, обычно усиливает антикоагулянтный эффект и, следовательно, требует снижения дозы варфарина.
Несмотря на тщательный сбор анамнеза и использование премедикации, во время или после введения XT может развиться анафилактическая, аллергическая или реакция гиперчувствительности. Для купирования этих реакций необходимо наличие квалифицированного медперсонала и соответствующих ресурсов. Перед введением ЛП нужно информировать пациента о необходимости сообщать о симптомах, которые могут предвещать анафилактическую реакцию: покраснение, зуд, одышка, тахикардия, охриплость или головокружение. Оборудование для оказания НМП, такое как кислородные баллоны, вентиляционные маски и мешки для лица, а также интубационное оборудование, должно быть всегда в доступности.
Для купирования локализованной реакции гиперчувствительности м.б. достаточно в/в-введения дифенгидрамина и/или ГКС. Однако при генерализованной реакции гиперчувствительности или анафилактическом ответе XT следует немедленно прекратить, уведомить бригаду СМП и ввести ЛП экстренной помощи, такие как эпинефрин («Адреналин») (от 1 до 5 мл р-ра 0,1/мл [1:10 000 р-р]) (табл. 2).
4. Резистентность к лекарственным препаратам. Крупные опухолевые очаги имеют большую долю клеток, которые уже имеют первичную или приобретенную устойчивость к одному или нескольким ЛП. Первичная лекарственная устойчивость характеризуется отсутствием реакции опухоли на ранее не использовавшееся ЛС. Напротив, при приобретенной лекарственной устойчивости опухоль не реагируют на ЛП, к которому она была изначально чувствительна. Развитие такой устойчивости м.б. связано с конкретным ЛП, однако чаще приобретенная резистентность является «плейотропной».
Это означает, что опухоль резистентна к нескольким XT ЛП, что хорошо иллюстрируется на примере рака яичников. Большинство пациентов первоначально достигают ремиссии с помощью XT на основе ЛП платины, но у 80% пациентов в конечном итоге развивается рецидив опухоли, и в дальнейшем пациентки погибают в связи с прогрессированием опухоли, ставшей устойчивой ко всей цитотоксической терапии.
5. Оценка ответа на химиотерапию. Эффективное использование XT — динамический процесс, в котором лечащий врач постоянно взвешивает эффективность терапии и ее токсичность для пациента. При решении вопроса о продолжении терапии или смене режима лечения необходимо руководствоваться объективными критериями эффективности (табл. 3) (Eisenhauer, 2009).
Наиболее важным показателем является частота полных ответов. Для рака яичников это заключается в нормальном уровне СА-125 (обычно <35 Ед/мл), результатах физикального обследования и радиологических методов визуализации. Те пациентки, которые быстрее остальных достигают полного эффекта, имеют наибольшую возможность излечения. Достижение частичного ответа для многих женщин является тем результатом, который заставляет их предпочесть XT поддерживающей терапии, даже если преимущество в выживаемости не доказано.
