Схемы химиотерапии (XT), особенно включающие цитотоксические лекарственные препараты (ЛП), имеют генерализованную токсичность и узкое терапевтическое окно. В рамках Программы по оценке терапии рака (СТЕР — Cancer Therapy Evaluation Program) Национального института рака (NCI; англ. National Cancer Institute) разработан подробный и всеобъемлющий набор руководящих принципов для описания и классификации токсичности, названный Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (СТСАЕ — Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Как правило, модификация лечения зависит от степени выраженности и продолжительности токсичности. В случае выраженной токсичности рекомендовано снижение дозы, однако затем она м.б. снова повышена в случае улучшения переносимости лечения.
Лечение не возобновляется и откладывается до разрешения токсичности или снижения ее до 1-й степени. Модификация дозы и поддерживающая терапия осуществляются для предотвращения задержек лечения более чем на 2 нед, т.к. в обратном случае снижается эффективность лечения. Тяжелая миелосупрессия м.б. частично скорректирована с помощью гемопоэтических факторов роста.
Большая часть из наиболее распространенных токсических явлений м.б. предотвращена при правильном использовании премедикации или смягчена поддерживающей терапией.
а) Миелотоксичность. Миелосупрессия, особенно нейтропения, является наиболее распространенным дозолимитирующим побочным эффектом цитотоксических ЛП. Абсолютное количество нейтрофилов является критическим показателем при определении риска инфекции и может соответствовать легкой (1000-1500/мм3), умеренной (500-1000/мм3) или тяжелой (<500/мм3) нейтропении. Зачастую количество нейтрофилов, снижающееся в интервале между циклами, восстанавливается к началу следующего запланированного курса лечения.
Однако, если пациент госпитализирован по поводу лихорадки или др. состояния, следует соблюдать меры предосторожности, учитывающие нейтропению, включающие усердное мытье рук специалиста; наличие халатов, перчаток и масок, а также изоляцию пациента от потенциальных носителей инфекции.
Умеренные степени анемии часто развиваются у онкологических больных, получающих ХТ, и могут способствовать хронической усталости. Частые переливания нецелесообразны и не рекомендуются, т.к. многие пациенты адаптируются к хронической анемии с минимальными симптомами. Синтетический эритропоэтин используется нечасто, вопрос о его назначении будет рассмотрен далее.
Тромбоцитопения встречается реже, но может провоцировать серьезное кровотечение, если количество тромбоцитов падает <10 000/мм3. Показанием к переливанию тромбоконцентрата является продолжающееся кровотечение, тогда как ни одно из значений количества тромбоцитов без признаков кровотечения не является таким показанием.
б) Желудочно-кишечная токсичность. Большинство противоопухолевых ЛС ассоциируются с тошнотой, рвотой и анорексией разл. степени выраженности. Как правило, эметогенный потенциал конкретного ЛП или режима диктует применение определенного режима антиэметогенной терапии (табл. 9, 10). Легкая тошнота и рвота часто м.б. эффективно устранены [прохлорперазином + дексаметазон] или монотерапией прохлорперазином.
Если используются ЛП с более высокой степенью эметогенности, такие как цисплатин, то перед ХТ необходимо в/в-введение антагонистов 5-гидрокситриптамина (ондансетрон, гранисетрон или палоносетрон). Ондансетрон и гранисетрон также м.б. назначены внутрь для лечения отсроченной и/или хронической тошноты после ХТ. Из побочных эффектов этих ЛП стоит отметить запор. Диарея, связанная с ХТ, мукозиты, эзофагит и гастроэнтерит лечатся с помощью поддерживающей терапии.
в) Дерматологическая токсичность. Изменения кожи и ее придатков под воздействием XT включают гиперпигментацию, светочувствительность, изменения ногтей, сыпь, крапивницу, эритему и алопецию. Многие из них специфичны для определенных лекарств и имеют тенденцию к саморазрешению, но некоторые виды токсичности м.б. дозолимитирующими.
Как обсуждалось ранее, ладонно-подошвенная эритродезия является свойственной токсичностью для липосомального доксорубицина. Кроме того, изменения пигментации кожи наблюдаются при применении блеомицина, тогда как доцетаксел может вызывать обесцвечивание ногтей и онихолизис. Легкие уртикарные реакции предотвращаются или облегчаются премедикацией дифенгидрамина («Дифенгидрамина гидрохлоридом») в дозе 50 мг в/в или внутрь.
Одним из наиболее эмоционально тяжело переживаемых пациенткой побочных эффектов многих ЛП для XT является алопеция, обычно обратимая. Некоторые ЛС, такие как паклитаксел, провоцируют также потерю ресниц, бровей и др. волос на теле. Как правило, попытки минимизации степени алопеции не являются успешными. Вместо этого женщинам рекомендованы косметические средства коррекции, такие как накладные ресницы и парики.
г) Нейротоксичность. Периферическая полинейропатия обычно развивается при применении цисплатина, паклитаксела и винка-алкалоидов. Цисплатин-индуцированная нейротоксичность обычно разрешается медленно вследствие аксональной демиелинизации. Для предотвращения токсичности возможно введение амифостина, однако замена цисплатина на карбоплатин позволяет с большой вероятностью избежать этого нежелательного явления.
Прием габапентина — стандартное лечение невропатической боли, стартовая доза составляет 300 мг/сут. Др. варианты лечения симптомной периферической невропатии, продемонстрировавшие некоторую эффективность, включают глютамин внутрь (до 15 г 2 р/сут) или витамин В6 внутрь (до 50 мг 3 р/сут).
В случае если периферическая невропатия становится значимой, напр., если пациент больше не может держать чашку кофе, дозировка ЛП м.б. скорректирована. При развитии более тяжелых поражений: острого мозжечкового синдрома, паралича или пареза ЧМН, острых и хронических энцефалопатий — рекомендованы поддерживающая терапия и прекращение использования ЛП, спровоцировавшего это нежелательное явление.
д) Факторы роста:
1. Синтетические эритропоэтины. В некоторых ситуациях целесообразно использование лекарственных гемопоэтических факторов, стимулирующих выработку эритроцитов или гранулоцитов. Эпоэтин альфа и дарбэпоэтин альфа являются синтетическими эритропоэтинами, которые обладают теми же биологическими эффектами, что и эндогенный эритропоэтин, стимулируя выработку эритроцитов. Эти ЛП рекомендуются пациентам с анемией, вызванной XT и концентрацией Hb, которая составляет около 10 г/дл или ниже.
Стоит помнить, что при более высоком уровне Hb использование этих ЛП м.б. ассоциировано с прогрессированием опухоли и сокращением выживаемости (Rizzo, 2010). Более того, несколько крупных исследований показали, что, несмотря на снижение потребности в гемотрансфузии, стимуляторы эритропоэза повышают риск ТЭО и смерти у онкологических больных, получавших эпоэтин альфа (Аарго, 2012; Tonia, 2012).
В результате FDA опубликовало предупреждение о том, что при введении стимуляторов эритропоэза с целью достижения значений Hb >12 г/дл отмечен более высокий уровень смертности и/или сокращенное время до прогрессирования опухоли по сравнению с плацебо или группой контроля. Когда-то регулярно используемые ЛП в настоящее время редко назначают онкологическим пациентам из соображений безопасности.
Эпоэтин альфа обычно назначают в виде 40 000 ЕД п/к 1 р/нед (Case, 2006). За исключением болевого синдрома в месте инъекции этот ЛП имеет минимальные побочные эффекты. Возможная токсичность включает диарею, тошноту или гипертонию (Bohlius, 2006; Khuri, 2007). Для дарбэпоэтина альфа стандартная доза составляет 200 мкг каждые 2 нед или 500 мкг п/к каждые 3 нед. Дарбэпоэтин альфа имеет минимальные побочные эффекты, за исключением болевого синдрома в месте инъекции.
2. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. Филграстим и пэгфилграстим — это человеческие гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, которые получают по технологии рекомбинантной ДНК. Эти цитокины связываются с кроветворными клетками и вызывают пролиферацию, дифференцировку и активацию клеток-предшественников гранулоцитов.
Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы в основном используются для предотвращения эпизодов фебрильной нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1500), особенно у пациентов с >20% риском развития этого нежелательного явления.
Ни одна из наиболее распространенных схем, используемых для лечения гинекологических ЗНО, не имеет риска, превышающего 20%, поэтому факторы роста, как правило, не требуются для первичной профилактики. Вместо этого факторы роста обычно назначаются после эпизода нейтропении и задержки XT, чтобы в дальнейшем предупредить откладывание циклов терапии.
Филграстим вводят п/к, стандартная доза составляет 5 мкг/кг в сутки. Зачастую пациентам вводят 300 или 480 мкг, что соответствует содержанию ЛП в изготовленных флаконах. ЛП следует вводить не менее чем через 24 ч после завершения XT. Терапия прекращается, когда уровень лейкоцитов >10 000/мм3 или когда абсолютное количество нейтрофилов >1000/мм3 в течение 3 сут подряд. Токсичность филграстима ограниченна, степень выраженности преходящей боли в костях обычно варьирует от легкой до умеренной.
Пэгфилграстим действует аналогично филграстиму, стимулируя выработку гранулоцитарных клеток-предшественников в костном мозге. Приставка «пэг» в названии «Пэгфилграстим» относится к полиэтиленгликолевой единице, которая продлевает время его пребывания в организме. Пэгфилграстим вводится в виде однократной п/к инъекции в дозе 6 мг 1 раз за цикл XT. Обычно это гораздо удобнее, чем ежедневные дозы филграстима. Его не следует вводить в течение 14 сут до и в течение 24 ч после введения цитотоксической XT.
Степень выраженности преходящей боли в костях обычно варьирует от легкой до умеренной, но часто бывает более выраженной, чем при применении филграстима.
е) Молекулярное профилирование опухоли. Возможность выявлять определенные молекулярные изменения путем профилирования опухоли, так называемая прецизионная медицина, привела к более эффективному лечению таргетными биологическими ЛП. Так, в настоящее время для определения герминальных и соматических мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 FDA одобрен тест FoundationFocus CDxBRCA.
При выявлении мутации определяются потенциальные кандидаты на терапию PARP-ингибиторами. Также возможно определение гиперэкспрессии PD-L1 у больных раком шейки матки с помощью одобренного FDA теста PD-L1 IHC 22С3 pharmDx. Тест считается «+», когда комбинированный показатель позитивности (combined positive score) >1. Комбинированный показатель позитивности — это количество клеток, экспрессирующих PD-L1, деленное на общее количество жизнеспособных опухолевых клеток, умноженное на 100.
Анализы на чувствительность и резистентность к XT менее точны, но теоретически привлекательны для выбора лекарственных препаратов. Для использования этого метода необходим забор у пациента во время операции или др. вмешательства (напр., парацентеза) жизнеспособной опухолевой ткани. Образец отправляется в специализированную лабораторию, где in vitro возможно определить, ингибируется ли рост опухоли ЛП или группой ЛП.
Потенциальная возможность выбора эффективных противоопухолевых препаратов при одновременном отказе от неэффективных чрезвычайно интересна, и пациенты могут даже запросить тестирование самостоятельно. Однако ни один из современных анализов не продемонстрировал достаточной эффективности для его дальнейшего широкого внедрения. Т.о., эти анализы не рекомендуются для отдельных пациентов вне клинических испытаний (Burstein, 2011).
ж) Разработка онкологических препаратов. Единственный проверенный способ улучшить результаты лечения онкологических заболеваний — это клинические исследования новых ЛП, более высоких доз, новых комбинаций или способов проведения лечения. Наиболее перспективные ЛП сперва проходят доклинический этап, демонстрируя свою эффективность в клеточных линиях или на опухолях, привитых животным, после чего проходят 4 фазы клинических испытаний.
В исследованиях I фазы путем поэтапного увеличения дозы ЛП определяется дозолимитирующая токсичность, максимально переносимая доза (MDT; англ. maximum tolerated dose) и фармакокинетические параметры. В исследовании I фазы обнаружение противоопухолевой активности не является принципиальным, тж. включенные в исследование пациенты обычно получали обширную предшествующую терапию. Тем не менее наблюдаемый на данном этапе противоопухолевый эффект стимулирует дальнейшие исследования II фазы.
Исследования II фазы направлены на определение фактической частоты ответа у пациентов с определенным типом опухоли. Как правило, пациенты, включенные в исследования II фазы, до этого получали только одну линию терапии. Это позволяет рассчитывать на большую частоту регрессии опухоли по сравнению с результатами в исследованиях I фазы. Конечные точки исследований II фазы включают частоту ответа на терапию, определение времени без прогрессирования, кумулятивную частоту дозозависимой токсичности в течение нескольких циклов и общую выживаемость.
РКИ III фазы предназначены для непосредственного сравнения ЛП с существующими стандартными схемами лечения определенного типа опухоли и стадии процесса. В исследования III фазы обычно включают не менее 150 пациентов в каждую исследуемую группу, чтобы обеспечить адекватную статистическую точность. Наконец, клинические испытания IV фазы оценивают ЛП, которые уже одобрены FDA. Целью IV фазы исследований является изучение долгосрочной безопасности и эффективности ЛС.
Несмотря на существующие рекомендации, <5% онкологических пациентов отбираются в подходящие для них клинические исследования I, II и III фаз. Помимо расширения возможностей лечения, результаты таких исследований являются основным методом улучшения отдаленных исходов у пациенток с онкологическим диагнозом.
