Молекулярно-генетические изменения в клетках ЗНО по сравнению с нормальными тканями привели к разработке ЛП, направленных на данные различия. Эти достижения в сочетании с инициативой FDA по ускоренной регистрации данных ЛС совершили революцию в доступности новых биологических агентов. Эта группа ЛП улучшает контроль над заболеванием, имея меньшую токсичность.
а) Антиангиогенные препараты. Ангиогенез — нормальный физиол. процесс, который формирует новые кровеносные сосуды и реконструирует сосудистую сеть для транспортировки кислорода и питательных в-в к тканям. Этот процесс не является непрерывным и тщательно регулируется разл. про- и анти-ангиогенными факторами.
Однако при ЗНО этот баланс нарушается: устойчивый ангиогенез приводит к росту опухоли и метастазированию и обеспечивает доступ опухолевых клеток к системной лимфатической и кровеносной системам. Таким образом, целенаправленное ингибирование ангиогенеза является привлекательным терапевтическим подходом.
Связывание VEGF с рецептором VEGF является необходимым первым шагом в стимулировании нормального ангиогенеза. Многие ЗНО, такие как рак яичников, характеризуются повышенным уровнем VEGF или др. проангио-генных факторов. Некоторые недавно разработанные ЛП нарушают этот процесс, останавливая рост опухоли.
1. Бевацизумаб. Этот ЛП представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с VEGF, предотвращая взаимодействие VEGF со своим рецептором (рис. 1). В настоящее время бевацизумаб одобрен FDA для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки. При распространенном эпителиальном раке яичников бевацизумаб используют в комбинации с XT после первичной циторедукции, а затем продолжают введение в качестве поддерживающей монотерапии.
Рисунок 1. Механизмы действия двух антиангиогенных препаратов: А — бевацизумаб — моноклональное антитело, связывающее VEGF. Связывание предотвращает соединение VEGF с его эндотелиальным рецептором, который является рецепторной тирозинкиназой; В —ловушка VEGF (афлиберцепт) аналогичным образом связывает VEGF и предотвращает связывание с рецептором. В обоих случаях ингибируется ангиогенез и прекращается рост опухоли
Также ЛП назначают для лечения рецидивирующего платинорезистентного эпителиального рака яичников (Burger, 2011; Pujade-Lauraine, 2014; Tewari, 2014). Стандартная доза составляет 15 мг/кг в/в-капельно каждые 3 нед. В большинстве случаев токсичность бевацизумаба минимальна. Однако у 10% пациентов может наблюдаться перфорация ЖКТ (Cannistra, 2007). Это осложнение наиболее вероятно у женщин с ранее существовавшим ВЗК или у тех, кто подвергся резекции кишечника при первичной циторедукции по поводу рака яичников (Burger, 2014).
Повышенное АД наблюдается часто и может привести к гипертоническому кризу.
Др. возможные нежелательные явления включают неполное заживление ран, слабость, боль, носовое кровотечение и протеинурию.
2. Ловушки фактора роста эндотелия сосудов. VEGF-A — это основная изоформа VEGF. Он м.б. связан бевацизумабом, как было описано выше, или рекомбинантной группой белков под названием «ловушка VEGF» (афлиберцепт). Ловушка VEGF строится путем слияния двух специфических частей рецептора VEGF и постоянной области «Fc» молекулы IgG. Рецепторные участки обеспечивают высокоаффинное связывание VEGF (см. рис. 1).
Клинический опыт лечения онкогинекологических заболеваний такими ЛП пока является недостаточным. Ранние сообщения свидетельствуют о риске перфорации ЖКТ, аналогичном риску при применении бевацизумаба (Tew, 2014).
3. Цедираниб. Ингибитор рецепторной тирозинкиназы VEGF цедираниб продемонстрировал клиническую активность при раке яичников и шейки матки. Еще более значимые результаты наблюдались при сочетании этого ЛП с олапарибом, ингибитором поли-(АДФ-рибоза) полимеразы [PARP; англ. poly(ADP) ribosepolymerase], описанным далее (Liu, 2014). Тем не менее значительная токсичность, включающая диарею и АГ, ограничила более широкое изучение этого ЛС.
4. Ленватиниб. Этот пероральный ЛП является множественным ингибитором киназы всех трех изотипов рецептора VEGFR и др. специфических рецепторов фактора роста. Ленватиниб одобрен FDA в дозе 24 мг/сут при использовании с пембролизумабом (в дозе 200 мг в/в каждые 3 нед) для лечения метастатического рака эндометрия. Повышение АД регистрируется у 1/3 больных. К др. нежелательным явлениям ЛП относятся диарея, астения и ладонно-подошвенная эритродизестезия (Маккег, 2018).
б) Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы. Одной из наиболее многообещающих групп таргетной терапии являются ингибиторы PARP, которые используют различия в репарации повреждений ДНК между нормальными и злокачественными клетками. В течение клеточного цикла ДНК обычно повреждается тысячи раз. Гомологичная рекомбинация является важным механизмом, который восстанавливает двухцепочечные разрывы, a PARP восстанавливает одноцепочечные разрывы. В функционирующей клетке, если гомологичная рекомбинация не способна восстановить разрыв, это осуществляет PARP (рис. 2).
Рисунок 2. А — при разрывах дезоксирибонуклеиновой кислоты для репарации и выживания клеток важны как поли-(АДФ)-рибоза полимераза, так и пути гомологической рекомбинации. Гомологическая рекомбинация часто, но не всегда, происходит под воздействием BRCA; В — при мутациях в BRCA и других изменениях гомологической рекомбинации только PARP способна обеспечить репарацию дезоксирибонуклеиновой кислоты и дальнейшее выживание клетки. При использовании ингибитора PARP разрывы дезоксирибонуклеиновой кислоты не восстанавливаются, и опухолевая клетка гибнет. PARP [poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors) — ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы
До недавнего времени считалось, что гомологичная рекомбинация осуществляется почти исключительно генами BRCA1 и BRCA2. В действительности, хотя до 25% женщин с раком яичников имеют предрасполагающую герминальную мутацию, которая обычно находится в BRCA1 или BRCA2, многие др. гены дефицита гомологичной рекомбинации (напр., BRIP1, RAD51C) также могут предрасполагать клетки к потере репаративной функции. Более того, еще у 5-7% пациентов возникают соматические мутации, влияющие на гомологичную рекомбинацию в опухоли, которые также приводят к аналогичной репарационной дисфункции.
Таким образом, половина всех высокозлокачественных серозных типов рака яичников имеют отклонения в гомологичной рекомбинации (Pardoll, 2012). Нормальные клетки не реплицируют свою ДНК так часто, как раковые. И без наличия мутации в одном из генов гомологичной рекомбинации у них все еще есть функциональная гомологичная рекомбинация, которая позволяет им пережить ингибирование PARP.
Т.о., только опухолевые клетки с нефункционирующей гомологичной рекомбинацией почти полностью зависят от репарации PARP. Если репарация PARP предотвращена, ДНК опухолевых клеток не м.б. восстановлена, и клетки погибают. В отличие от них, здоровые клетки остаются интактными.
Поскольку большинство эпителиальных типов рака яичников имеют некоторую степень дефицита гомологичной рекомбинации даже у пациентов без подтвержденной герминальной мутации BRCA1 или BRCA2, ингибиторы PARP становятся все более широко используемыми. Все три клинически доступных ингибитора PARP в настоящее время одобрены FDA для поддерживающего лечения рецидивирующего эпителиального рака яичников после полного или частичного ответа на платиносодержащую XT.
Все три ЛП увеличивают выживаемость, независимо от статуса гена дефицита гомологичной рекомбинации, но при этом обеспечивают приемлемое качество жизни во время терапии (Coleman, 2017; Friedlander, 2018; Ison, 2018; Pujade-Lauraine, 2017).
Олапариб назначается пациентам с рецидивирующим раком яичников и наличием мутаций в генах BRCA1 или BRCA2, чьи опухоли продемонстрировали резистентность к ЛП платины (Kaufman, 2015). Стандартная доза ЛП составляет внутрь 300 мг 2 р/сут. Наиболее частой токсичностью является анемия, но присутствуют и другие нежелательные явления — усталость, тошнота или боль в животе (Kaufman, 2015; Pujade-Lauraine, 2017).
{2А} Олапариб рекомендован пациенткам с III—IV стадией заболевания, с высокой степенью злокачественности и с мутациями в генах BRCA, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую XT первой линии, предложена поддерживающая терапия 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 р/сут в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения.
{3С} Пациенткам с платиночувствительным рецидивом рака яичников высокой степени злокачественности, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую XT, рекомендована поддерживающая монотерапии олапарибом (таблетки) 300 мг (по 150 мг 2 р/сут) до прогрессирования заболевания или в капсулах 400 мг (8 капсул) (по 200 мг 2 р/сут) (максСД 800 мг).
{1А} Рекомендовано добавление олапариба в рамках поддерживающей терапии у пациенток с патогенной или соматической мутацией генов BRCA1/2 при соблюдении всех следующих условий: 1) серозная карцинома высокой степени злокачественности; 2) объективный ответ после последней платиносодержащей XT, назначенной по поводу платиночувствительного рецидива.
P.S. * КР РФ Рак яичников/рак маточной трубы/первичный рак брюшины, 2020 г.
Ежедневная пероральная доза нирапариба составляет 300 мг/сут. Гематологические нежелательные явления наиболее значимы и м.б. устранены с помощью коррекции дозы (Mirza, 2016; Oza, 2018).
Рукапариб используют у больных рецидивирующим раком, эпителиальным раком яичников с мутацией BRCA (герминальной или соматической), получивших до этого лечение >2 линиями терапии. Пероральная доза составляет 600 мг 2 р/сут. Побочные эффекты немногочисленны и включают анемию, бессимптомное повышение трансаминаз и непроходимость кишечника (Coleman, 2017; Swisher, 2017).
в) Иммунотерапия. Опухолевые клетки часто имеют поверхностные молекулы, называемые опухоль-ассоциированными АГн (TAAs — tumor-associated antigens), которые м.б. обнаружены иммунной системой организма. Активная иммунотерапия нацелена на опухоль-ассоциированные АГн и направляет иммунную систему на атаку этих опухолевых клеток. Напротив, пассивная иммунотерапия усиливает существующие противоопухолевые реакции с помощью моноклональных АТл, лимфоцитов и цитокинов.
Пембролизумаб — первый онкологический ЛП, относящийся к пассивной иммунотерапии, одобренный FDA на основе генетики опухоли, а не на основе гистологического подтипа опухоли или места ее происхождения. Таким образом, его назначение требует результатов молекулярно-генетического профилирования опухоли. Пембролизумаб — лекарственное гуманизированное АТл, которое целенаправленно блокирует рецептор программируемой клеточной смерти 1 (PD-1; англ, programmed cell death 1) Т-лимфоцитов (рис. 3). Этот рецептор является «иммунной контрольной точкой», ответственной за предотвращение атаки иммунной системы на собственные ткани организма.
Рисунок 3. Слева — в норме Т-клетки распознают чужеродные пептиды, представленные на поверхности клеток. Это распознавание приводит к выраженному иммунному ответу. Во время этого ответа запрограммированный белок клеточной смерти 1 ограничивает активность Т-клеток, когда он взаимодействует с одним из двух лигандов (PD-L1 или PD-L2); справа — механизм действия лекарственного препарата пембролизумаб, который представляет собой антитело, связывающееся с рецептором белка клеточной смерти 1 и блокирующее его взаимодействие с PD-L1 или PD-L2. Это помогает восстановить устойчивый иммунный ответ против опухолевой клетки
Однако, когда рецептор PD-1 Т-клетки связывается с запрограммированным лигандом клеточной смерти (PD-L) на опухолевой клетке, он позволяет этому лимфоциту реализовать цитотоксический эффект. Опухоли с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H; англ. microsatellite instability-high state) или недостатками репарации несоответствия ДНК (MMR) генерируют много мутированных TAAs, которые связываются с PD-1 и запрещают связывание с PD-L.
TAAs и PD-1 связываются таким образом, что отключается способность хозяина убивать опухоль самостоятельно. Ингибируя PD-1 с помощью пембролизумаба, иммунная система способна нацеливаться и уничтожать эти нераспознанные опухолевые клетки. Тем не менее этот же механизм также позволяет иммунной системе атаковать сам организм, и в результате ингибиторы контрольных точек имеют иммуноопосредованные побочные эффекты (Pardoll, 2012).
Пембролизумаб одобрен для любой нерезектабельной или метастатической солидной опухоли с дефицитом MMR или MSI-H, а также для метастатического рака шейки матки у PD-L1-позитивных пациентов (Frenel, 2017). В сочетании с ленватинибом он также одобрен FDA для лечения метастатического рака эндометрия (Makker, 2018). Доза пембролизумаба составляет 200 мг в/в каждые 3 нед.
При PD-L1-позитивном распространенном раке шейки матки частота ответа приближается к 15%. Побочные эффекты немногочисленны и включают сыпь и лихорадку (Chung, 2018; Frenel, 2017).
г) Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих. Мишень рапамицина млекопитающих (mTOR — mammalian target of rapamycin) — протеинкиназа, которая регулирует мембранный транспорт, транскрипцию, трансляцию и поддержание клеточного цитоскелета. К отдаленным эффектам работы сигнального пути, связанного с mTOR, также относится повышение выработки VEGF. Т.о., попытки ингибировать mTOR также могут ингибировать ангиогенез.
Рапамицин ингибирует mTOR, и аналоги этого ЛП, такие как темсиролимус и эверолимус, в настоящее время изучаются для лечения онкогинекологических заболеваний (Alvarez, 2013; Fleming, 2014; Slomovitz, 2010).
