а) Нормальная реакция тканей на лучевую терапию. В целом лучевая терапия хуже переносится, если: 1) большой объем облучаемой ткани; 2) высокая доза облучения; 3) большая доза на фракцию и 4) пожилой возраст пациентки. Кроме того, лучевое повреждение нормальных тканей может усугубляться такими факторами, как предшествующая операция, симультанная XT, инфекция, СД, ГБ и ВЗК.
Как правило, при облучении тканей с высокой скоростью пролиферации, таких как эпителий тонкой кишки или полости рта, в течение нескольких дней или недель развиваются острые клинические симптомы. В этом состоит отличие этих тканей от мышечной, нервной ткани, ткани почек, которые имеют низкую скорость пролиферации и могут не проявлять признаков лучевого повреждения несколько месяцев или лет после лечения.
Чтобы избежать серьезных осложнений, радиационные онкологи должны использовать для планирования лучевого лечения опубликованные в руководствах допустимые толерантные дозы для нормальных тканей, а также полагаться на свой собственный клинический опыт. Напр., чтобы избежать тяжелых осложнений со стороны прямой кишки и мочевого пузыря у больных раком шейки матки, рекомендуются дозы <65 и 70 Гр для прямой кишки и мочевого пузыря соответственно (Milano, 2007).
1. Эпителий и паренхима. Атрофия является наиболее частым осложнением после лучевой терапии. Она поражает весь выстилающий эпителий, включая кожу и эпителий ЖКТ, МПС, ДП, а также эндокринных желез. Кроме того, могут развиваться некроз и изъязвление. В подслизистой и глубоких мягких тканях после лучевой терапии нередко развивается фиброз, приводящий к контрактуре и стенозу (Fajardo, 2005).
Из всех сосудистых структур капилляры являются наиболее радиочувствительными. В результате повреждения эндотелия, разрыва стенки капилляра, потери сегментов капилляра и сокращения микрососудистых сетей возникает ишемия. В крупных артериях развиваются атеромоподобные кальцинаты (Friedlander, 2003; Zidar, 1997).
Линейная квадратичная кривая выживаемости клеток млекопитающих. Выживаемость клеток строится в логарифмической шкале. Доза (в Гр) находится в линейной шкале. Показаны типичные кривые выживаемости клеток с низким линейным переносом энергии (синяя кривая) и с высоким линейным переносом энергии излучением (красная линия). При низких линейных переносах энергии рентгеновского излучения α-(линейная) часть кривой плоская, выживаемость клеток опухоли пропорциональна дозе облучения. Однако по мере увеличения дозы β-(квадратичная) часть кривой изгибается, выживаемость клеток в этой зоне пропорциональна квадрату дозы. При излучении с высоким линейным переносом энергии, таком как нейтроны, кривая выживания прямая
2. Кожа. После лучевой терапии возможны четыре основных типа кожных реакций. В порядке нарастания степени тяжести они включают эритему, сухое шелушение, влажное шелушение и некроз кожи. Первые три из этих реакций развиваются у многих женщин во время 6-7-й недели курса лучевой терапии. В течение 2 нед от начала радиационного воздействия на коже развивается легкая эритема.
К 4-й неделе покраснение становится более выраженным, и может начаться сухое шелушение. Через 5-6 нед шелушение может стать влажным. Оно включает отслаивание эпидермиса, за которым следуют сыворотка и кровь, просачивающиеся через оголенную кожу. Эта реакция наиболее выражена в паховых, подмышечных и инфрамаммар-ных складках кожи.
В профилактических целях на протяжении всего курса облучения и после него кожу очищают и насыщают кислородом. При сухом шелушении увлажнению кожи со смягчающим эффектом способствуют мази или кремы, содержащие алоэ вера. Во время влажной фазы десквамации лечение кожи может включать увлажняющие средства, сидячие ванны, ЛП, содержащие сульфадиазин серебра, неадгезивные повязки для мокнущих участков. Важно отметить, что рекомендуется избегать применения грелок, мыла или лосьонов на спиртовой основе на коже в зонах облучения.
Регенерация эпителия начинается вскоре после лучевой терапии и обычно завершается через 4-6 нед. Через несколько месяцев можно увидеть участки гипер- и гипопигментации кожи. Кожа может оставаться атрофированной, тонкой и сухой, м.б. видны сосудистые звездочки.
3. Влагалище. Лучевая терапия на таз часто приводит к острому мукозиту во влагалище. Хотя изъязвление слизистой оболочки встречается редко, выделения присутствуют в большинстве случаев. В таких случаях обмывание вульвы разбавленной водородом пероксидом («Перекисью водорода») приносит симптоматическое облегчение.
Напротив, отсроченные реакции на облучение могут включать атрофический вагинит, формирование вагинальных синехий или телеангиэктазий или чаще всего стриктуру влагалища. Реже после лучевой терапии могут развиться ректовагинальные или пузырно-влагалищные свищи, чаще при запущенных стадиях рака. Из этих отсроченных реакций вагинальная стриктура 3-й степени определяется общими терминологическими критериями нежелательных явлений как «сужение и/или укорочение влагалища, препятствующее использованию тампонов, сексуальной активности или физическому осмотру» (National Cancer Institute, 2017).
В профилактических целях можно избежать стриктуры влагалища или синехий, если половой акт возобновляется после лечения или если женщины проинструктированы относительно использования расширителя. Расширители вводятся пациенткой вагинально ежедневно в течение 10 с, и этот график продолжается от завершения лучевой терапии до первого последующего визита через 6 нед. С этого момента рекомендуется еженедельное введение расширителей или половой акт.
Значимое увеличение частоты поздних радиационных осложнений со стороны влагалища ассоциировано с неадекватным подбором дилататора, симультанной XT и возрастом >50 лет (Gondi, 2012). Важно отметить, что профилактика стриктуры влагалища обеспечивает возможность выполнения тщательного вагинального исследования, что является важным компонентом динамического наблюдения после окончания лечения гинекологического рака.
Для женщин, которые остаются сексуально активными после лучевой терапии, во время полового акта м.б. полезны вагинальные смазки на водной основе, хотя они не имеют устойчивого эффекта. При хронической сухости влагалища вагинальные увлажняющие средства могут оказаться превосходным решением. Увлажняющие средства можно использовать ежедневно или несколько раз в неделю для поддержания влажности тканей влагалища.
В качестве альтернативы симптомы атрофии м.б. нивелированы локальным применением кремов с эстрогенами у тех, кто является кандидатами на терапию эстрогенами.
Несмотря на эти средства, стойкие изменения со стороны влагалища неблагоприятно влияют на сексуальную функцию. В исследовании, в котором принимали участие 118 женщин, лечившихся от рака шейки матки, 63% из тех, кто занимался сексом до лучевой терапии, продолжали заниматься этим после лечения, хотя и реже (Jensen, 2003). При сравнении женщин, получавших лучевую терапию вместо радикальной гистерэктомии и лимфодиссекции при раке шейки матки, женщины, получавшие лучевую терапию, сообщали о значительно более низких показателях сексуальной дисфункции, чем пациентки, перенесшие операцию (Frumovitz, 2005).
4. Яичник. Влияние лучевой терапии на функцию яичников зависит от дозы облучения и возраста пациентки. Напр., доза 4 Гр может стерилизовать 30% молодых женщин, но, если пациентки старше 40, стерилизовано будет 100%. Кроме того, фракционированная лучевая терапия, по-видимому, более разрушительна. Ash (1980) отметил, что после 10 Гр, подведенных за одну фракцию, 27% женщин восстановили функцию яичников по сравнению с 10% тех, кто получал дозу на яичники в 12 Гр в течение 6 дней.
У пациенток с гинекологическими онкологическими заболеваниями, получающих лучевую терапию на таз, симптомы недостаточности яичников соответствуют симптомам естественной менопаузы. Диагностика и лечение симптомов преждевременной недостаточности яичников описаны в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Чтобы свести к минимуму радиационное воздействие на яичники, у женщин репродуктивного возраста гонады м.б. хирургически перемещены, т.е. выполнена так называемая транспозиция вне поля облучения. Анализ результатов лучевого лечения девочек допубертатного возраста и девочек-подростков, перенесших транспозицию до облучения ОМТ, продемонстрировал показатели долговременной сохранности яичников от 33 до 92%. Однако только 11 из 347 женщин (3%) достигли беременности (Irtan, 2013).
5. Исходы беременности. Воздействие лучевой терапии в детском или взрослом возрасте существенно не повышает риск врожденной аномалии или генетического заболевания у их потомства (Seppanen, 2016; Signorello, 2012; Winther, 2012). Однако предшествующее облучение БП и ОМТ в раннем детстве может повлиять на исход последующей беременности. Неблагоприятные последствия включают повышенную частоту абортов, низкую МТР, мертворождение и преждевременные роды {Reulen, 2009; Signorello, 2010; Winther, 2008).
Предлагаемые объяснения включают уменьшение объема матки, атрофию эндометрия и миометрия, фиброз и нарушение маточного кровотока (Arrive, 1989; Critchley, 1992).
6. Мочевой пузырь. Большинство пациенток, получающих облучение таза, отмечают некоторые симптомы острого цистита в течение 2-3 нед после начала лечения. Обычно отмечаются учащение мочеиспускания, спазм и боль при мочеиспускании, гематурия встречается редко. Как правило, феназопиридин («Феназопиридина гидрохлорид») или жидкость без ограничения быстро снимают симптомы. АБ назначают по показаниям. Основные хронические осложнения после лучевой терапии встречаются нечасто и включают контрактуру мочевого пузыря и гематурию.
При тяжелой гематурии хорошо зарекомендовали себя методы промывания мочевого пузыря изотоническим раствором натрия хлорида, трансуретральная цистоскопическая фульгурация и временное отведение мочи. Свищи, вовлекающие мочевой пузырь, обычно требуют отвода мочи.
7. Тонкая кишка. Тонкая кишка особенно уязвима к острым ранним повреждениям в результате лучевой терапии. После однократной дозы от 5 до 10 Гр клетки крипты разрушаются, а ворсинки оголяются. Острый синдром мальабсорбции вызывает тошноту, диарею, рвоту и судороги. Рекомендуются достаточное потребление жидкости и диета с низким содержанием лактозы, жиров и клетчатки. Кроме того, м.б. оправдано применение антинаркотических и противодиарейных ЛП. Особенно полезны кишечные спазмолитики с седативными ЛС.
Пациенток предупреждают о возможности развития позднего радиационно-индуцированного энтерита хронического характера. Могут развиваться периодическая диарея, спастические боли в животе, тошнота и рвота, которые в сочетании могут имитировать слабо выраженную кишечную непроходимость. Большему риску подвергаются пациентки с сопутствующими заболеваниями, такими как ожирение, патология микрососудистого русла вследствие СД или ГБ, предшествующие хирургические вмешательства на ОБП, ВЗК или ВЗОМТ.
В целях профилактики осложнений со стороны тонкой кишки несколько типов устройств м.б. установлены хирургическим путем для смещения тонкой кишки из таза. К ним относятся наполненные изотоническим раствором натрия хлорида тканевые расширители, сальниковые слинги и рассасывающаяся сетка (Hoffman, 1998; Martin, 2005; Soper, 1988). Кроме того, интраоперационная маркировка зон риска прогрессирования опухоли с помощью хирургических клипс и тщательное планирование лучевой терапии, включая использование IMRT, могут свести к минимуму вероятность повреждения тонкой кишки (Portelance, 2001).
Учет дозовых ограничений способствует дальнейшей минимизации повреждений. Исследования показывают, что облучение объемом >15 см3 или дозой в «горячей» точке >55 Гр связано со значительным возрастанием риска повреждения тонкой кишки (Stanic, 2013; Verma, 2014). Лучевая терапия в прон-позиции в положении на животе также позволяет снизить дозу облучения в тонкой кишке (Adli, 2003). Попытки применения радиопротекторов, таких как амифостин, оказались безуспешными (Small, 2011).
7. Ректосигмоидный отдел. Обычно в течение нескольких недель после начала лучевой терапии у пациенток могут развиваться диарея, тенезмы и слизистые выделения, которые м.б. с примесью крови. В этих случаях основными средствами коррекции являются антидиарейные ЛП, диета с низким содержанием клетчатки, микроклизмы с ГКС или сукральфатом и гидратация. Кроме того, ректальное кровотечение может наблюдаться через месяцы или годы после лучевой терапии. Иногда кровотечение бывает тяжелым и требует переливания крови.
Более того, могут потребоваться инвазивные процедуры для контроля кровоточивости очагов неоваскуляризации. К ним относятся местное применение 4% р-ра формальдегида, криотерапия и коагуляция сосудов лазером (Kantsevoy, 2003; Konishi, 2005; Smith, 2001; Ventrucci, 2001). Для комплексной оценки при ректальном кровотечении в поздние сроки после лучевой терапии нередко показана клизма с барием. При исследовании обычно выявляются сужение просвета ректосигмоидного отдела кишки и утолщение ее стенки. В случаях тяжелой непроходимости необходима резекция пораженного сегмента толстой кишки. Кроме того, в результате лучевой терапии могут возникать ректовагинальные свищи.
Небольшие свищи могут заживать в течение многих месяцев после отводящей колостомии.
Брахитерапия, в дополнение к дистанционной лучевой терапии, может значимо увеличить вероятность повреждения прямой кишки. Для оценки дозы в прямой кишке при брахитерапии обычно используется параметр D2cc (минД в наиболее облученном смежном с мишенью объеме в 2 см3). Дозы >62 Гр ассоциированы с более высокой частотой повреждений прямой кишки II—IV степени (Lee, 2012b). Этот параметр был разработан в рамках руководств Европейской ассоциации радиотерапии и Европейской ассоциации терапевтической радиационной онкологии, в которых изложены принципы оптимизации дозы для мочевого пузыря, прямой кишки и сигмовидной кишки с использованием объемного планирования параметров облучения на основе изображений (Potter, 2006).
8. Почка. Проявления острой лучевой нефропатии обычно отмечают через 6-12 мес после облучения. У больных развиваются гипертония, отеки, анемия, микрогематурия, протеинурия и снижение клиренса креатинина (Luxton, 1964). Хотя снижение функции почек иногда бывает обратимым, обычно этот показатель со временем ухудшается, что приводит к хронической нефропатии. Пациентки, получающие одновременно лучевую терапию и XT, требуют особого внимания из-за нефротоксичности, связанной со многими ХТ-ЛП.
9. Кости. Радиационно-индуцированные стресс — переломы костей после облучения таза, встречаются нечасто. Они развиваются в ослабленных костях и обычно манифестируют болевым синдромом. Как правило, повреждается крестец (Cooper, 1985). Частота развития значимо выше у пациенток, получающих радикальную лучевую терапию. Так, в большой группе из 557 больных раком шейки матки у 20% в течение 5 лет развились стресс-переломы (Oh, 2008). В более поздней серии из 222 пациенток, получавших послеоперационную лучевую терапию на ОМТ, только у 5% развились стресс-переломы таза. Они развивались в среднем через 11,5 мес после завершения лучевой терапии (Shih, 2013).
Частота переломов была выше у пациенток с остеопорозом (16%), у пациенток, получавших заместительную гормональную терапию (15%), и у больных с более низким ИМТ. Лечение стресс-перелома таза является консервативным и состоит из обезболивания и отдыха, причем большинство пациенток избавляются от симптомов спустя 20 мес.
10. Гематологическая токсичность. Лучевая терапия может значительно истощить пул гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, включающий предшественников эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Эти эффекты усугубляются комбинированной химиолучевой терапией или облучением большими полями, включающими значительные объемы костного мозга. Соответственно, существуют пределы, при которых проведение лучевой терапии необходимо прервать для предотвращения дальнейшего подавления костного мозга.
Напр., если уровень тромбоцитов составляет 35 000х109/л, а количество лейкоцитов 1,0х109/л, то от продолжения облучения следует воздержаться до тех пор, пока эти значения не возрастут. При анемии рекомендуется переливание крови. Во избежание повреждения костного мозга предпочтительнее применение IMRT (Klopp, 2013).
б) Радиационно-индуцированный канцерогенез. В результате предшествующей лучевой терапии могут развиваться вторичные опухоли. Общепринятые критерии установления диагноза «радиационно-индуцированная опухоль» требуют, чтобы вторничная опухоль располагалась в пределах ранее облученной зоны и чтобы ее морфологическая форма отличалась от морфологической формы исходного ЗНО. Кроме того, ее манифестации должен предшествовать латентный период, по крайней мере в несколько лет.
В обновленном анализе исследования послеоперационной лучевой терапии при раке эндометрия (PORTEC-1, англ. Post-Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma), в котором сравнивалось послеоперационное адъювантное облучение малого таза с наблюдением, частота вторичных опухолей за 15 лет составила 22% в группе облучения по сравнению с 16% в группе наблюдения. Это различие не достигло статистической значимости (Creutzberg, 2011).
Развитие вторичного радиационно-индуцированного рака зависит от таких факторов, как возраст пациентки при облучении, дозы облучения и предрасположенности определенных типов тканей к радиационно-индуцированному канцерогенезу (табл. 4). Как правило, те, кто получает более высокие дозы облучения, и те, кто подвергается воздействию в более раннем возрасте, имеют более высокий риск развития вторичных ЗНО. Латентность развития вторичной опухоли также варьируется в зависимости от типа вторичной злокачественности.
Напр., латентный период между облучением и клиническим проявлением лейкоза составляет <10 лет, тогда как солидные опухоли могут не развиваться десятилетиями. Наиболее распространенным примером является развитие саркомы матки спустя годы после облучения малого таза в ходе лечения рака шейки матки (Mark, 1996). Профилактическое облучение меньшими полями с применением передовых технологий, таких как IMRT, по сравнению с лечением большими полями при конвенциальной двухмерной дистанционной лучевой терапии может снизить частоту радиационно-индуцированных ЗНО (Herrera, 2014).
