а) Антиметаболиты. Антиметаболиты являются аналогами природных компонентов метаболических путей, ведущих к синтезу пуринов, пиримидинов и нуклеиновых кислот. В большинстве случаев они являются S-фазоспецифичными агентами, которые наиболее эффективны при быстрорастущих опухолях, связанных с коротким временем удвоения и большими фракциями роста (табл. 4).
б) Метотрексат. Этот антиметаболит одобрен FDA для лечения пациенток со злокачественной трофобластической опухолью. Он также широко используется для лекарственного лечения внематочной беременности. Метотрексат плотно связывается с дигидрофолатредуктазой, блокируя восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата (активной формы фолиевой кислоты) (рис. 1). В результате останавливаются работа тимидилатсинтетазы и синтез пуринов de novo. Это приводит к остановке синтеза ДНК, РНК и белка.
Рисунок 1. Основной мишенью метотрексата является фермент дигидрофолатредуктаза. Ингибирование дигидрофолатредуктазы приводит к частичному истощению 5,10 метилентетрагидрофолата и N-10 формилтетрагидрофолата, которые являются кофакторами, необходимыми для синтеза тимидилата и пуринов соответственно. В результате метотрексат приводит к задержке синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты, рибонуклеиновой кислоты и белка: дТМФ — дезокситимидинмонофосфат; дУМФ — дезоксиуридинмонофосфат
Чаще всего монотерапия злокачественной трофобластической опухоли включает метотрексат, назначаемый в виде 8-дневного режима по 1 мг/кг в 1, 3, 5 и 7-й дни лечения. Альтернативно возможно назначение 0,4 мг/кг в сутки в течение 5 сут каждые 2 нед. Комбинированная терапия при злокачественной трофобластической опухоли высокого риска включает 100 мг/м2 метотрексата, вводимого в/в в течение 30 мин, а затем 200 мг/м2 в/в в течение 12 ч.
При применении метотрексата пациенткам рекомендуется избегать добавки, содержащие фолиевую кислоту, если не даны специальные указания.
В стандартных дозах токсичность метотрексата невелика. Однако в больших дозах, используемых не так часто, возможна летальная миелотоксичность. С целью профилактики такого нежелательного явления пациентам назначают кальция фолинат («Лейковорин»), который является фолиниевой кислотой, обладает соответствующей активностью и поэтому легко переходит в тетрагидрофолат, однако для перехода не требуется дигидрофолатредуктаза.
Поэтому ингибирование этого фермента метотрексата не влияет на его функцию. Таким образом, введение кальция фолината («Лейковорина») обеспечивает некоторый синтез пуринов и пиримидинов. Кальция фолинат («Лейковорин»)* включают в 8-дневный чередующийся режим введения метотрексата в дозе 0,1 мг/кг внутрь на 2, 4, 6 и 8-й дни лечения.
P.S. * В РФ не зарегистрирована пероральная форма кальция фолината («Лейковорина»).
При введении высоких доз метотрексата, помимо миелотоксичности, также возможно возникновение почечной токсичности и острой церебральной дисфункции. Метотрексат преимущественно выводится через почки, поэтому у пациенток со сниженной функцией почек необходима редукция дозы, а также тщательный контроль уровня метотрексата в сыворотке крови, т.к. им может потребоваться дополнительное введение кальция фолината («Лейковорина»).
в) Гемцитабин. Этот антиметаболит одобрен FDA в комбинации с др. ЛП для лечения рецидивирующего рака яичников, а также саркомы матки. Гемцитабин — синтетический аналог нуклеозида, который подвергается многократному фосфорилированию с образованием активного метаболита. Полученный трифосфат впоследствии включается в ДНК в качестве ложной пары оснований. После введения гемцитабина к концу цепи ДНК добавляется еще один дезоксинуклеотид, после чего репликация останавливается, и тем самым прекращается синтез ДНК.
Обычно гемцитабин вводят в виде инфузии в течение 30 мин. Более длительное введение (>60 мин) связано с повышенной токсичностью из-за в/клеточного накопления трифосфата. В зависимости от того, используется ли ЛП в монотерапии или в комбинации, доза гемцитабина составляет от 600 до 1000 мг/м2 в дни 1-й, 8-й, каждые 3 нед.
Миелосупрессия, в особенности нейтропения, является основным дозозависимым нежелательным явлением. Часто также отмечаются побочные эффекты со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея или мукозит. У 20% пациентов развивается гриппоподобный сидром, включающий лихорадку, недомогание, головную боль и озноб. В литературе встречаются также упоминания о легочной токсичности, но она не является частой.
г) «5-Фторурацил». Фторурацил («5-Фторурацил») не одобрен FDA для лечения онкогинекологических заболеваний, однако он используется в комбинации с цисплатином во время химиолучевой терапии рака шейки матки. Местная форма (Эфудекс) м.б. использована для лечения интраэпителиальной неоплазии влагалища. Этот «ложный» пиримидиновый антиметаболит действует главным образом как ингибитор тимидинсинтетазы, блокируя репликацию ДНК.
Системный фторурацил («5-Фторурацил») (Адруцил) обычно вводится в виде непрерывной в/в-инфузии в течение 96 ч в дозе от 800 до 1000 мг/м2 в сутки. К дозолимитирующей токсичности ЛП относятся мукозит и диарея. Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), описанный далее, встречается реже, но также может ограничивать дозу. Миелосупрессия, в основном нейтропения и тромбоцитопения, встречаются реже. Тошнота и рвота обычно не выражены.
д) Алкилирующие агенты:
1. Циклофосфамид. Класс алкилирующих агентов характеризуется наличием положительно заряженных алкильных групп, которые связываются с отрицательно заряженной ДНК с образованием аддуктов (табл. 5). Связывание приводит к разрывам ДНК или перекрестным связям и остановке синтеза ДНК. Эти ЛП являются циклонеспецифичными ЛП.
Циклофосфамид одобрен FDA в монотерапии или в комбинации для лечения эпителиального рака яичников. Циклофосфамид также является частью режима EMA/СО [этопозид + метотрексат + дактиномицин]/[циклофосфамид + винкристин], который назначается при злокачественной трофобластической опухоли высокого риска. ЛП также назначается в качестве одной из линий лечебной терапии при рецидивирующем эпителиальном раке яичников (Bower, 1997; Cantu, 2002).
Циклофосфамид является производным азотного иприта и активируется в ходе многоступенчатого процесса микросомальными ферментами в печени. Он способствует перекрестному связыванию ДНК и ингибированию синтеза ДНК.
Обычно ЛП вводят в/в в дозах от 500 до 750 мг/м2 в течение 30 мин каждые 3 нед. В комбинации с бевацизумабом возможно назначение метрономного (регулярного низкодозного) режима внутрь в дозе 50 мг/сут. Такой режим минимизирует токсичность и направлен на поражение опухолевого эндотелия или стромы (Chura, 2007).
Миелосупрессия, особенно нейтропения, является основным дозозависимым побочным эффектом. Циклофосфамид выводится исключительно почками. Один из его метаболитов — акролеин, может алкилировать и воспалять слизистую оболочку мочевого пузыря. В результате может возникнуть геморрагический цистит, который является классическим осложнением алкилирующих ЛП. Это нежелательное явление может наблюдаться от 24 ч до нескольких недель после введения ЛП.
Для профилактики этого осложнения необходимо введение достаточного объема жидкости, которое обеспечивает выведение акролеина. Кроме того, часто встречается желудочно-кишечная токсичность: тошнота, рвота или анорексия. Тотальная алопеция наблюдается почти у всех пациентов. Более того, в дальнейшем увеличивается частота вторичных ЗНО, особенно острых миелолейкозов и рака мочевого пузыря.
Из всех ЛП для XT именно алкилирующие агенты наносят наибольший вред функции яичников. Профилактическое назначение агонистов ГнРГ может снижать частоту вызванной XT недостаточности яичников, хотя эффективность этого подхода остается спорной (Chen, 2011; Elgindy, 2013). Важно отметить, что достижения в области криоконсервации ооцитов и ткани яичников, вероятно, позволят выделять ооциты до начала лечения, что станет наиболее предпочтительным подходом в будущем.
2. Ифосфамид. Этот алкилирующий агент не одобрен FDA для онко-гинекологических заболеваний, но иногда используется в качестве одной из линий терапии метастатического рака шейки матки и саркомы матки. Ифосфамид* является структурным аналогом циклофосфамида, отличающимся от него лишь незначительно. Однако его метаболическая активация происходит медленнее и приводит к большей выработке хлорацетальдегида, возможного нейротоксина.
P.S. * В РФ TH «Холоксан».
Ифосфамид вводят в/в, обычно в виде короткой инфузии. Стандартные дозы составляют от 1,2 до 1,6 г/м2 и назначаются в 1-3-е дни 3-недельного цикла. Как и в случае с циклофосфамидом, для снижения частоты лекарственно-индуцированного геморрагического цистита рекомендуется адекватная гидратация. Кроме того, для профилактики тяжелой гематурии параллельно используется месна. Метаболит месны химически связывается с акролеином, метаболитом ифосфамида и производит детоксикацию акролеина в мочевом пузыре.
Др. побочные эффекты аналогичны таковым циклофосфамида. При использовании ифосфамида более вероятна нейротоксичность, проявляющаяся в виде летаргии, спутанности сознания, судорог, атаксии, галлюцинаций и иногда комы. Эти симптомы вызваны метаболитом хлорацетальдегидом и обратимы при отмене ЛП и поддерживающей терапии. Частота нейротоксичности выше у тех немногочисленных пациентов, получающих высокодозную терапию, а также у пациентов с нарушением функции почек. В последнем случае, как правило, необходима профилактическая редукция дозы.
е) Противоопухолевые антибиотики:
1. Дактиномицин. Противоопухолевые АБ обычно получают из микроорганизмов. Большинство противоопухолевых АБ оказывают свое цитотоксическое действие путем внедрения в ДНК в течение нескольких фаз клеточного цикла, т.о. они считаются циклоспецифичными агентами.
Дактиномицин одобрен FDA для лечения злокачественной трофобластической опухоли в качестве монотерапии или в комбинации (табл. 6), являясь частью режима EMA/СО. Дактиномицин прикрепляется к пуринпиримидиновым парам оснований ДНК, что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Он также производит токсичные свободные радикалы кислорода, которые вызывают разрывы ДНК. Дактиномицин выводится в основном через ЖВП.
Стандартная пульс-доза дактиномицина составляет 1,25 мг в/в каждые 2 нед, но иногда его вводят в дозе 0,5 мг в 1-5-е дни каждые 2-3 нед. Миелосупрессия является основным дозолимитирующим побочным эффектом и может протекать тяжело.
Желудочно-кишечная токсичность, включая тошноту, рвоту, мукозит и диарею, также м.б. значимой. Часто наблюдается алопеция. Как и другие АБ, дактиномицин является мощным везикантом (см. табл. 1).
2. Блеомицин. Этот противоопухолевый АБ одобрен FDA для лечения злокачественного плеврального выпота или в качестве одной из линий терапии рецидивирующего плоскоклеточного рака шейки матки или вульвы. В схеме ВЕР [блеомицин + этопозид + цисплатин] блеомицин м.б. использован в адъювантном лечении герминогенных опухолей яичников или опухолей стромы полового тяжа яичников, однако это показание не зарегистрировано FDA (Park, 2012; Weinberg, 2011). Кроме того, ЛП м.б. использован в лечении резистентных злокачественных трофобластических опухолей (Alazzam, 2016).
Блеомицин в комплексе с железом создает активированные свободные радикалы кислорода, которые вызывают разрывы нитей ДНК и гибель клеток. Он является максимально эффективным во время G2-фазы.
Стандартная доза блеомицина составляет 20 ЕД/м2, вводимая в/в каждые 3 нед. Блеомицин также можно вводить в/м, п/к или интраплеврально. Доза количественно определяется ME «цитотоксической активности».
Легочная токсичность является основным дозолимитирующим побочным эффектом, развивающимся у 10% пациентов и приводящим к смерти у 1%. До начала лечения пациенткам проводят радиологическое исследование органов ГК и исследование ФВД, и затем эти исследования проводятся каждые 2 курса или при необходимости перед каждым курсом. Наиболее важным параметром ФВД является диффузионная способность легких по монооксиду углерода. Диффузионная способность легких по монооксиду углерода отражает способность переносить кислород из легких в кровоток.
Если диффузионная способность легких по монооксиду углерода снижается на 15-30%, это указывает на развитие рестриктивного легочного процесса, и у таких пациенток терапия м.б. прекращена до развития легочного фиброза. Фиброз часто клинически проявляется в виде пневмонита с кашлем, одышкой, сухими хрипами и инфильтратами по данным радиологического исследования ГК. Блеомицин не вызывает миелосупрессию. Часто могут встречаться кожные реакции в виде гиперпигментации или эритемы.
3. Доксорубицин. Этот противоопухолевый АБ одобрен FDA для лечения эпителиального рака яичников, хотя чаще он используется при саркоме матки (Hyman, 2014; Mancari, 2014). Этот агент встраивается в ДНК, подавляя ее синтез, ингибирует топоизомеразу II и образует цитотоксические свободные радикалы кислорода. ЛП в основном метаболизируется в печени и выводится с желчью.
Стандартная доза доксорубицина составляет 45-60 мг/м2 в/в каждые 3 нед. Миелосупрессия, особенно нейтропения, является основным дозолимитирующим побочным эффектом. Кардиотоксичность — классическое нежелательное явление доксорубицина. До начала терапии и затем периодически во время лечения пациентам выполняется радионуклидная вентрикулография. Риск кардиотоксичности выше у женщин >70 лет и у тех пациентов, у кого кумулятивная доза доксорубицина >550 мг/м2.
В результате может развиться необратимая ДКМП, приводящая с ЗСН. У всех пациентов отмечается алопеция. Желудочно-кишечная токсичность, как правило, незначима.
4. Липосомальный доксорубицин. Этот противоопухолевый АБ одобрен FDA и обычно используется для лечения рецидивирующего эпителиального рака яичников (Gordon, 2004). Липосомальная инкапсуляция доксорубицина резко изменяет фармакокинетические и токсические характеристики ЛП. Такая форма была разработана для снижения кардиотоксичности и избирательного воздействия на опухолевые ткани.
Липосомальный доксорубицин вводят в виде в/в-инфузии в течение 30-60 мин, стандартная доза составляет 40-50 мг/м2 каждые 4 нед. В отличие от доксорубицина, липосомальная форма ЛП вызывает минимальную тошноту, рвоту, алопецию и кардиотоксичность. Инфузионные реакции развиваются у <10% пациентов и наиболее часто наблюдаются во время первого курса лечения. Вместе с тем отмечается повышенная частота стоматита и ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Ладонно-подошвенная эритродизестезия характеризуется кожной реакцией разл. интенсивности (рис. 2). Пациенты могут сначала жаловаться на покалывание в подошвах и ладонях, которое обычно прогрессирует до отека и болезненности при прикосновении. Как правило, развиваются эритематозные бляшки, которые могут стать чрезвычайно болезненными и часто приводить к шелушению и трещинам кожи. Такие проявления могут длиться несколько недель и являются результатом длительной циркуляции ЛП в крови, высвобождающегося с течением времени.
Рисунок 2. Эритематозные бляшки при ладонно-подошвенной эритродизестезии на боковой поверхности живота
ж) Средства растительного происхождения:
1. Таксаны. Цитотоксическая активность всех ЛП растительного происхождения обусловлена нарушением нормальной сборки, разборки и стабилизации в/клеточных микротрубочек, что приводит к остановке деления клеток во время митоза (рис. 3). В эту группу входят таксаны, винка-алкалоиды и ингибиторы топоизомеразы.
Рисунок 3. Схема механизма действия таксанов и винка-алкалоидов. Рис. B и C показывают структуру микротрубочек при увеличении. А — во время клеточного митоза микротрубочки необходимы для выравнивания и разделения хромосом; B — винкристин — один из алкалоидов барвинка, последовательно прикрепляется к одному из концов микротрубочек, чтобы ингибировать их сборку; C — паклитаксел — один из таксанов, связывается с внутренним кольцом микротрубочки и мешает ее разборке. И на рис. B, и на рис. C функция микротрубочек нарушена
Паклитаксел и доцетаксел являются циклоспецифичными агентами, которые обладают максимальной активностью в течение М-фазы (табл. 7). Эти ЛП получают из тисовых пород деревьев, и механизм действия этих ЛП заключается в «отравлении» митотического веретена, что предотвращает деполимеризацию микротрубочек и подавляет клеточную репликацию.
- Паклитаксел. Этот ЛП одобрен FDA для лечения первичного или рецидивирующего эпителиального рака яичников. Он также широко используется при раке эндометрия, раке шейки матки, а иногда и при злокачественной трофобластической опухоли.
Паклитаксел обычно вводится в/в в виде инфузии в течение 3 ч, но может также вводиться в/брюшинно. Стандартная доза для в/в-введения составляет от 135 до 175 мг/м2 каждые 3 нед. Возможно также в/в-введение паклитаксела в дозе 80 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждые 3 нед при первичном заболевании или каждые 4 нед при рецидивирующем заболевании (Katsumata, 2009; Markman, 2006). В качестве терапии первой линии после оптимальной циторедуктивной операции возможно в/брюшинное введение паклитаксела в дозе 60 мг/м2 на 8-й день цикла после в/в-введения в 1-й день цикла (Armstrong, 2006).
Миелосупрессия — частый дозозависимый побочный эффект. У 1/3 пациентов развиваются реакции гиперчувствительности из-за наличия в составе ЛП эмульгирующего агента кремофора. Как правило, реакция развивается в течение нескольких минут после начала инфузии на первых курсах лечения. Частота развития этого нежелательного явления м.б. снижена в 10 раз с помощью премедикации ГКС, чаще всего дексаметазоном, 20 мг внутрь за 12 и 6 ч до инфузии паклитаксела. Нейротоксичность является основным негематологическим дозолимитирующим побочным эффектом.
Наиболее частые симптомы включают онемение, покалывание и/или распространение жгучей боли по типу «чулок» и «перчаток». Периферическая полинейропатия прогрессирует при длительной терапии паклитакселом и может значимо беспокоить пациентку. Алопеция наблюдается почти у всех пациентов и приводит к полному выпадению волос на теле.
- Доцетаксел. Этот ЛП не одобрен FDA для онкогинекологических заболеваний, но часто используется для лечения саркомы матки и иногда рецидивирующего эпителиального рака яичников (Gockley, 2014; Herzog, 2014). Кроме того, у пациентов с ухудшающейся периферической полинейропатией на фоне паклитаксела возможна его замена на доцетаксел, который обладает меньшей нейротоксичностью.
Стандартная доза доцетаксела составляет от 75 до 100 мг/м2 в/в, повторяемая каждые 3 нед. При рецидивирующем раке яичников еженедельный доцетаксел также эффективен в дозе 35 мг/м2 в/в в 1, 8, 15-й дни каждые 28 сут (Tinker, 2007). Миелосупрессия — частый дозозависимый побочный эффект. Синдром задержки жидкости развивается у ~50% пациентов и проявляется увеличением МТ, периферическими отеками, плевральным выпотом и асцитом.
ГКС-профилактика по большей части предотвращает отечный синдром, а также дерматологические нежелательные явления и реакции гиперчувствительности.
2. Винка-алкалоиды (алкалоиды Барвинка). Винкристин, винбластин и винорелбин — это циклоспецифичными ЛП, полученные из растения Барвинок розовый и имеющие максимальную активность в М-фазе. Эти соединения ингибируют нормальную микротрубочковую полимеризацию, связываясь с субъединицей тубулина в месте, отличном от таксан-связывающего элемента (см. рис. 3). Эти ЛП редко используются в онкогинекологии.
Тем не менее винкристин является частью режима EMA/СО, используемого для лечения злокачественной трофобластической опухоли. Стандартная доза винкристина составляет 0,8-1,0 мг/м2, вводимого в/в каждые 2 нед.
Суммарная разовая доза не должна превышать 2 мг для предотвращения или отсрочки нейротоксичности. Это наиболее распространенная дозолимитирующая токсичность, включающая периферическую невропатию, дисфункцию ВНС, параличи ЧМН, атаксию или судороги. Кроме того, одновременное применение с др. нейротоксическими ЛП, такими как цисплатин и паклитаксел, может усугубить тяжесть заболевания. Также распространена желудочно-кишечная токсичность, включая запор, боль в животе и паралитическую кишечную непроходимость. Миелосупрессия обычно не является значимым нежелательным явлением.
3. Ингибиторы топоизомеразы. Ферменты топоизомеразы (ТОРО; англ. topoisomerase) меняют пространственную структуру ДНК, формируя или расформировывая спираль ДНК, обеспечивая репликацию ДНК. Ингибиторы топоизомеразы нарушают эту функцию и останавливают синтез ДНК. Эта группа делится на категории в зависимости от специфического фермента топоизомеразы, который они ингибируют.
- Топотекан. Этот ингибитор топоизомеразы I связывается с переходным комплексом топоизомеразы I-ДНК и стабилизирует его. В результате происходят двунитевые разрывы и летальные повреждения ДНК. Топотекан одобрен FDA в качестве одной из линий терапии рецидивирующего эпителиального рака яичников и рецидивирующего рака шейки матки. Тем не менее ЛП используется редко в связи с наличием др., менее токсичных, альтернатив (Long, 2005).
При рецидивирующем раке яичников топотекан обычно вводят в/в согласно двум разл. схемам (см. табл. 7). При сочетании с цисплатином при рецидивирующем раке шейки матки обычная доза составляет 0,75 мг/м2 в 1-3 дни, вводимые каждые 3 нед (Long, 2005).
Миелосупрессия, особенно нейтропения, является основным дозолимитирующим побочным эффектом. Желудочно-кишечная токсичность также наблюдается часто и включает тошноту, рвоту, диарею и боль в животе. Типичны и системные нежелательные явления, такие как головная боль, лихорадка, недомогание, артралгии и миалгии. Так же как и при применении паклитаксела, наблюдается тотальная алопеция.
- Этопозид. Этот циклоспецифичный агент обладает максимальной активностью в поздней S- и G2-фазе. Этопозид дезактивирует фермент топоизомераза II, комплекс топоизомераза П-ДНК. ДНК не может расформировать спираль, в результате чего образуются двухцепочечные разрывы ДНК. Этот агент не одобрен FDA для онкогинекологических заболеваний. Чаще всего его применяют в/в в составе комбинированной XT. Этопозид является одним из компонентов режима EMA/СО, который используют для лечения злокачественной трофобластической опухоли.
Кроме того, он является компонентом режима ВЕР, применяемого при герминогенных опухолях яичников или опухолях стромы полового тяжа яичников. Этопозид внутрь м.б. эффективен в качестве монотерапии в качестве одной из линий терапии рецидивирующего эпителиального рака яичников.
Дозировка этопозида варьирует. В режиме EMA/СО ЛП вводят в дозе 100 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й день каждые 2 нед. В режиме ВЕР он назначается в дозе от 75 до 100 мг/м2 внутривенно в 1-5-й дни, каждые 3 нед. Пероральная доза составляет 50 мг/м2 в сутки в течение 3 нед каждые 4 нед.
До 95% этопозида связывается с белками, главным образом с альбумином. Т.о., снижение уровня альбумина приводит к более высокой доле свободного ЛП и потенциально более высокой токсичности. Миелосупрессия, особенно нейтропения, является основным дозолимитирующим побочным эффектом. Гастроинтестинальная токсичность (тошнота, рвота и анорексия) обычно незначительна, за исключением случаев, когда ЛП принимается внутрь. У большинства пациентов развивается алопеция.
При применении этопозида, особенно если кумулятивная доза >2000 мг/м2, есть значимый риск поздних вторичных ЗНО (~ 1:1000 пациентов), чаще всего представленных острым миелолейкозом.
з) Прочие препараты:
1. Карбоплатин. Некоторые противоопухолевые соединения явно не вписываются ни в одну из предыдущих категорий, но имеют сходство с алкилирующими агентами. Среди этих ЛП — циклоспецифичные карбоплатин и цисплатин.
Карбоплатин производит аддукты ДНК, которые ингибируют синтез ДНК. Этот агент является одним из наиболее широко используемых, особенно в адъювантной или лечебной терапии эпителиального рака яичников, и одобрен FDA для этого показания. Он также часто применяется вне зарегистрированных показаний при раке эндометрия.
В РФ: режимы лечения рака эндометрия, содержащие карбоплатин, одобрены.
Обычная доза карбоплатина в/в составляет AUC6*, исходя из СКФ.
P.S. * AUC (area under the curve) — площадь под фармакокинетической кривой.
Для расчета дозы наиболее часто используется формула Калверта (Calvert equation) (общая доза Карбоплатина [мг] = AUC х [СКФ + 25]). В клинической практике СКФ обычно заменяется на расчетный клиренс креатинина (CrCl), который был рассчитан по формуле Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault formula) (CrCl = [140 — возраст] х масса тела [кг]/0,72 х уровень креатинина в сыворотке крови [мг/100 мл]). Инфузия занимает от 30 до 60 мин, каждые 3-4 нед.
Миелосупрессия, чаще всего тромбоцитопения, является основным дозолимитирующим побочным эффектом. Токсичность ЖКТ и периферическая полинейропатия значительно менее выражены, чем при применении цисплатина. Реакции гиперчувствительности развиваются у 25% женщин, получивших >6 циклов терапии.
2. Цисплатин. Подобно карбоплатину, этот ЛП производит аддукты ДНК, которые ингибируют синтез ДНК. Цисплатин является одним из старейших и наиболее широко используемых агентов и одобрен FDA для лечения рака яичников, шейки матки и герминогенных опухолей. Он может назначаться одновременно с лучевой терапией в качестве радио-сенсибилизирующего агента для первичного лечения рака шейки матки в виде монотерапии или в комбинации при рецидивирующем раке шейки матки.
Цисплатин также входит в состав комбинированного режима ВЕР, назначаемого при герминогенных опухолях яичников или опухолях стромы полового тяжа яичников. При эпителиальном раке яичников цисплатин чаще всего заменяется карбоплатином.
Обычная дозировка цисплатина варьирует в зависимости от показаний. При раке шейки матки во время лучевой терапии вводят 40 мг/м2 в/в 1 р/нед или 75 мг/м2 каждые 3 нед. Пациенткам с рецидивирующим раком шейки матки в/в вводят 50 мг/м2 каждые 3 нед (Long, 2005). В рамках протокола ВЕР цисплатин вводят в/в по 20 мг/м2 в 1-5-й дни каждые 3 нед. При лечении рака яичников цисплатин назначают в качестве в/брюшинной терапии в 1-й или 2-й день 21-дневного цикла в дозе от 75 до 100 мг/м2 (Armstrong, 2006; Dizon, 2011).
Цисплатин обладает рядом существенных нежелательных явлений. Основной дозолимитирующей токсичностью является нефротоксичность. Соответственно, пациентам необходимо вводить достаточное количество жидкости до, во время и после введения ЛП. Маннитол (10 г) или фуросемид (20-40 мг) м.б. назначены для поддержания диуреза на уровне не менее 100-150 мл/ч. При применении цисплатина часто наблюдаются электролитные нарушения, такие как гипомагниемия и гипокалиемия.
Кроме того, без адекватной премедикации могут наблюдаться выраженная, длительная тошнота и рвота (табл. 8). Пациенты часто описывают металлический привкус и потерю аппетита после лечения. Нейротоксичность, обычно в форме периферической полиневропатии, также м.б. дозозависимой и необратимой. Ототоксичность обычно проявляется в виде высокочастотной потери слуха и шума в ушах. Подобно карбоплатину, при длительном применении могут развиться реакции гиперчувствительности. В целом цисплатин значительно более токсичен, чем карбоплатин, за исключением его сниженной гематологической токсичности.
и) Гормональные препараты:
1. Тамоксифен. Благодаря своей минимальной токсичности и достаточной эффективности гормональные ЛП часто используются для паллиативного лечения рака эндометрия и яичников, несмотря на отсутствие официального одоб-рения FDA по этим показаниям. Тамоксифен является селективным модулятором рецепторов эстрогена.
Это нестероидное пролекарство, которое метаболизируется в высокоаффинный антагонист эстрогеновых рецепторов в ткани МЖ. Он не активирует рецептор эстрогена и тем самым блокирует рост клеток рака МЖ. Затем комплекс транспортируется в ядро опухолевой клетки, где он связывается с ДНК и останавливает клеточный рост и пролиферацию в фазе G0 или G1.
Существуют также предположения об антиангиогенной активности ЛП. В дополнение к раку МЖ тамоксифен иногда используется для лечения рака эндометрия и яичников (Fiorica, 2004; Hurteau, 2010).
Тамоксифен назначают в дозах от 20 до 40 мг внутрь 1 р/сут. Токсичность, связанная с тамоксифеном, минимальна и характеризуется симптомами, присущими менопаузе. У 1/3 больных развиваются задержка жидкости и периферические отеки. Также во время терапии м.б. отмечено снижение когнитивных функций и либидо.
В ткани эндометрия тамоксифен действует как частичный агонист рецепторов эстрогена. Длительный прием тамоксифена увеличивает риск образования полипов эндометрия, а риск развития рака эндометрия возрастает втрое. Кроме того, повышается риск тромбоэмболических осложнений, особенно во время и сразу после серьезной операции или в периоды длительной иммобилизации. С др. стороны, тамоксифен предотвращает остеопороз благодаря своим частичным агонистическим св-вам в костной ткани и благотворно влияет на липидный профиль сыворотки крови.
2. Мегестрола ацетат. Этот ЛП является синтетическим производным прогестерона и обладает активностью в отношении опухолей благодаря своим антиэстрогенным эффектам. Таким образом, мегестрола ацетат чаще всего используется для лечения эндометриальной интраэпителиальной неоплазии, неоперабельного рака эндометрия и рецидивирующего рака эндометрия, особенно у пациентов с опухолью низкой степени злокачественности.
При ЗНО стандартная доза составляет 80 мг 2 р/сут. Мегестрола ацетат обладает минимальной токсичностью, однако пациенты часто набирают МТ в связи с сочетанием задержки жидкости и повышенного аппетита. Тромбоэмболические явления регистрируются редко. Пациенты с СД должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможности усугубления гипергликемии в связи с глюкокортикоидной активностью ЛП.
