В США рак молочной железы (МЖ) считается наиболее распространенным раком у женщин и второй по частоте причиной смертности от рака после рака легких (Siegel, 2019). Заболеваемость раком МЖ в США неуклонно росла на протяжении 1980-х и 1990-х гг. Заболеваемость достигает 125 случаев в год на 100 000 женщин в постменопаузе и снижается среди женщин некоторых этнических групп. При этом показатели выживаемости неуклонно растут (рис. 1).
Рисунок 1. Тенденции заболеваемости раком молочной железы и выживаемости в США. Кривая снижения заболеваемости раком молочной железы в США: синяя точка — заболеваемость инвазивным раком молочной железы; желтая точка — заболеваемость раком in situ; красная точка — 5-летняя выживаемость
а) Характеристики опухоли. Первичный рак МЖ составляет 97% ЗНО груди, а остальные 3% представляют собой метастатические опухоли из др. областей. Наиболее распространенными из их числа, в порядке убывания, считаются метастазы в контралатеральную МЖ, саркома, меланома, серозный эпителиальный рак яичников и рак легких (DeLair, 2013). Рак эпителиальных структур составляет большую часть первичного рака МЖ.
Инфильтрирующая протоковая карцинома — наиболее распространенная форма инвазивного рака МЖ (~80%), а инфильтрирующая дольковая карцинома — вторая по частоте (~5%). К другим ЗНО относятся листовидные опухоли, саркома и лимфома.
Кроме стадии на прогноз и лечение влияют др. характеристики опухоли: гормонорецепторный статус, градация раковых клеток по размерам и форме их ядер и экспрессия Her-2/neu (Harris, 2007). Примерно 2/3 случаев рака МЖ — эстроген-рецептор-«+» и прогестерон-рецептор-«+». Эта особенность сопровождается лучшим прогнозом и большим количеством вариантов лечения.
Her-2/neu — мембранная тирозинкиназа, которая взаимодействует с др. рецепторами семейства Her, генерируя сигналы пролиферации и выживания в клетках рака МЖ. В ~20% случаев рака МЖ экспрессия Her-2/neu повышена (Masood, 2005). Список ЛС, которые специально направлены на Her-2/neu с активным геном рака МЖ, растет. К ним относятся трастузумаб, трастузумаб эмтанзин, пертузумаб, нератиниб и лапатиниб (Tolaney, 2014).
Профилирование экспрессии генов позволило выявить несколько подтипов рака МЖ, имеющих прогностическое значение (Cadoo, 2013). Теперь возможно проведение мультигенных анализов для определения прогноза и возможного ответа на лечение, особенно для эстроген-«+» опухолей (Rouzier, 2013).
б) Стадирование рака молочной железы. Стадирование рака МЖ важно для прогнозирования исхода, планирования лечения и сравнения результатов лечения в клинических испытаниях. В каждом случае проводят клиническое и патологическое стадирование. Клиническое стадирование основано на результатах обследования и рентгенографии, а патологическое стадирование — на фактическом измерении опухоли и гистологической оценке ЛУ после первичной операции.
Стадирование рака МЖ основано на анатомических особенностях, таких как распространенность первичной опухоли (T — tumor) и наличие, отсутствие и распространенность метастазов в регионарных ЛУ (N — nodus) или метастазов в отдаленных органах (М — metastasis), а также на биологических особенностях опухоли. В 2018 г. Американский объединенный комитет по исследованию рака (англ. AJCC) представил обновленную систему стадирования рака МЖ, которая наилучшим образом отражает истинное изменение опухоли при планировании лечения (Giuliano, 2017).
Система AJCC включает дополнительные прогностические факторы к системе TNM. Биологические аспекты — эстроген-рецепторный, прогестерон-рецепторный и HER-2/neu-статус; степень опухоли; а иногда и результаты молекулярного анализа. Классификация TNM включает анатомическое стадирование, которое м.б. скорректировано на более высокую или более низкую прогностическую стадию на основе биологических особенностей.
Наиболее распространенная отдаленная область метастазирования при раке МЖ — костная ткань, далее следуют легкие, печень и мозг. Пациенткам с недавно диагностированным раком МЖ рекомендованы ОАК и функциональные пробы печени, включая ЩФ. Скрининг всего тела с помощью КТ ГК, КТ или МРТ БП и таза, а также сканирование костей или ПЭТ/КТ всего тела рекомендуются только при клиническом подозрении на метастазы или пациентам с клинической стадией заболевания III (National Comprehensive Cancer Network, 2018).
в) Лечение рака молочной железы*. Лечение рака МЖ проводят под контролем команды хирургов, онкологов и лучевых терапевтов. Цель хирургического вмешательства и лучевой терапии — устранение всех местных или региональных опухолей таким образом, чтобы улучшить косметический результат и снизить риск местного или регионального рецидива. Некоторые данные подтверждают, что эти методы лечения снижают риск последующих метастазов и повышают выживаемость (Darby, 2011). Однако у значительной части пациентов с локализованным заболеванием выявляют опухолевые клетки.
Их обнаруживают в крови или костном мозге при постановке диагноза (Braun, 2005; Giuliano, 2011а). Размер опухоли, узловые метастазы и биомаркеры позволяют выявить повышенный риск диссеминированного заболевания у женщин. Эти женщины получают системное лечение с помощью XT, гормональной терапии или таргетной терапии для снижения риска метастазирования и летального исхода (Dowsett, 2010; Peto, 2012).
P.S. * Различий с КР РФ «Рак молочной железы» (2021) нет.
1. Хирургия. Холстед (1894) произвел революцию в лечении рака МЖ, продемонстрировав улучшение результатов лечения пациентов с помощью радикальной мастэктомии. Однако результаты более поздних РКИ привели к популяризации менее радикальной хирургии. Лампэктомия с послеоперационной лучевой терапией приводит к тому же уровню выживаемости при раке МЖ, что и тотальная мастэктомия (Fisher, 2002).
Подмышечная диссекция — почти полная подмышечная лимфаденэктомия — также ранее была «золотым стандартом» стадирования и лечения, но ее роль постепенно уменьшается (Rao, 2013). Эта процедура показана пациентам с клиническими признаками поражения ЛУ. Подмышечную диссекцию не назначают отдельным пациентам без клинических признаков поражения ЛУ, но с признаками поражения сторожевых ЛУ. При лучевой терапии и системной адъювантной терапии наблюдаются одинаково низкая частота рецидивов в подмышечной области и одинаковая выживаемость (Galimberti, 2013; Giuliano, 2010, 2011b).
При подмышечной диссекции частота развития лимфостаза составляет 15-50% и зависит от измерений (Morrell, 2005). Диссекция также сопровождается постоянными симптомами, которые в 70% случаев проявляются в области плеча или руки (Kuehn, 2000).
2. Лучевая терапия. После операции по сохранению МЖ лучевая терапия на область всей МЖ снижает вероятность местного рецидива с ~5 до 1% в год. Лучевую терапию можно не проводить пожилым пациентам с благоприятным прогнозом (Fisher, 2002; Hughes, 2013). В некоторых случаях короткие курсы частичного облучения МЖ м.б. целесообразнее (Smith, 2009). Постмастэктомическое облучение грудной стенки улучшает выживаемость у женщин с высоким риском рака МЖ с метастатическим поражением ЛУ (Overgaard, 1999; Ragaz, 2005).
Согласно данным клинических испытаний, лучевую терапию с расширенным полем облучения стали проводить значительно чаще (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, 2014).
3. Химиотерапия. Раньше адъювантную XT назначали пациентам с метастазами в ЛУ и всем пациентам после окончательной операции. Рандомизированные проспективные исследования показывают, что адъювантная XT также улучшает выживаемость пациентов с высоким риском развития рака без поражения ЛУ (Fisher, 2004а). Все чаще на решение о проведении XT влияют конкретные показатели биологических характеристик опухоли, включая результаты мультигенных анализов (Rouzier, 2013; Sparano, 2008).
Адъювантную XT назначают после первичной операции, но перед лучевой терапией. Неоадъювантную XT проводят перед окончательным хирургическим вмешательством, и она все чаще становится вариантом выбора. Неоадъювантная XT позволяет оценить чувствительность опухоли к выбранным препаратам, а уменьшение размеров опухоли дает возможность проводить менее агрессивные операции (von Minckwitz, 2013).
XT рака МЖ часто включает использование антрациклинов, напр. доксорубицина в сочетании с циклофосфамидом (Trudeau, 2005). Эффективность XT увеличивается при добавлении таксана (А'Негп, 2013). Платины, такие как цисплатин или карбоплатин, все чаще используют вместо доксорубицина, когда требуются др. кардиотоксические препараты, такие как трастузумаб. Платины также используют при лечении некоторых подтипов опухолей с дефектами гомологичной рекомбинации, таких как опухоли, связанные с мутацией BRCA1 или BRCA2. ХТ-препараты подробнее описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
4. Гормонотерапия и таргетная терапия. Адъювантную гормональную терапию применяют при эстроген-рецептор-«+» опухолях. У женщин в пре-или постменопаузе одним из вариантов считается тамоксифен (Jaiyesimi, 1995). Как показано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), побочные эффекты тамоксифена включают климактерические симптомы, больший риск тромбоэмболических событий и более высокие показатели развития полипов и рака эндометрия. Хотя риск рака повышен, наблюдение за эндометрием с помощью рутинного трансвагинального УЗИ или биопсии не рекомендуется.
Оценка эндометрия необходима только для пациентов с аномальными маточными кровотечениями. Ее проводят согласно рекомендациям, изложенным в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
У женщин в постменопаузе могут применяться ингибиторы ароматазы. FDA одобрены анастрозол, летрозол и экземестан (Kudachadkar, 2005). У женщин в постменопаузе большая часть циркулирующего эстрадиола образуется в результате превращения андрогенов под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Введение ингибиторов ароматазы снижает уровень циркулирующего эстрадиола у таких пациенток до почти незаметного уровня. Добавление ингибитора ароматазы после тамоксифена улучшает безрецидивную выживаемость на 23-39% и снижает частоту контралатерального рака МЖ на 50% (Geisler, 2006).
Хотя тамоксифен обычно используют в качестве начальной антигормональной терапии у женщин в постменопаузе, переход на ингибитор ароматазы улучшает исход (Johnston, 2014).
В отличие от тамоксифена, ингибиторы ароматазы сопровождаются большей скоростью потери костной массы и переломами. Рекомендуется исходное определение минеральной плотности костной ткани и периодический мониторинг. Женщинам с легкой или умеренной потерей костной массы рекомендуются физические упражнения и прием витамина D и кальция. Препараты для лечения выраженной недостаточности костной массы представлены в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Бисфосфонаты, напр. золедроновую кислоту, часто используют для предотвращения потери костной массы при лечении рака (Hadji, 2011). Сочетание ингибиторов ароматазы и золедроновой кислоты улучшает исход при гор-мон-рецептор-«+» раке МЖ (Coleman, 2013).
Her-2/neu — единственная мишень, используемая в адъювантной терапии ранней стадии рака МЖ. Однако др. методы лечения, нацеленные на конкретные биологические пути, улучшают результаты, особенно при метастатическом раке МЖ. Кроме тамоксифена и ингибиторов ароматазы для лечения прогрессирующего эстроген - рецептор-«+» рака МЖ применяют антагонист рецепторов эстрогена фулвестрант, блокаду клеточного цикла одним из нескольких ингибиторов гена CDK4/6 или ингибирование mTOR-пути с помощью эверолимуса (Andre, 2014; Dhillon, 2013).
Опухоли, в которых отсутствуют рецепторы эстрогенов, прогестеронов и Her-2/neu (трижды негативный рак МЖ), признаны устойчивыми к лечению, но работа в этом направлении ведется. Подгруппы трижды негативного рака МЖ чувствительны к платиносодержащей XT, ингибированию фермента поли(АДФ-рибоза)-полимеразы и блокаде иммунных контрольных точек. Проводят комплексное молекулярное профилирование опухолей для выявления мишеней для вмешательства, но лишь изредка этот метод дает клинически полезный результат (Frampton, 2013).
Биологические агенты, нацеленные на выявление рака, описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
г) Выживаемость. Длительное наблюдение за больными раком МЖД после лечения включает периодический сбор анамнеза и физикальный осмотр. При лампэктомии требуется наблюдение оставшейся ткани МЖ на неопределенный срок. Частота возникновения ипсилатерального или контралатерального дополнительного очага первичной опухоли МЖ снижается и в настоящее время составляет ~0,2% в год (Nichols, 2011).
Показатели выше у женщин более молодого возраста с эстроген-рецептор-«-» раком МЖ. Для дальнейшей оценки конкретных признаков или симптомов проводят лабораторные анализы и визуализационные исследования. Для выявления бессимптомных рецидивов не рекомендуется проводить скрининговые тесты, кроме ежегодной маммографии (Khatcheressian, 2013).
д) Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы. Отечно-инфильтративная форма составляет 1-5% случаев рака МЖ (Chang, 1998; Dawood, 2010). Этот рак представляет собой изменения кожи, которые могут варьировать от слабого покраснения до ярко-красной сыпи с отеком кожи (симптом «лимонной корочки») (рис. 2). Его отличие от запущенной стадии первичного распространенного рака МЖ — быстрое начало и прогрессирование всего за несколько недель.
Рисунок 2. Воспалительный рак молочной железы (фотографии): А — неяркое эритематозное покраснение и отек при воспалительном раке молочной железы; В — классический воспалительный рак молочной железы
Рак быстро распространяется по всей груди и приводит к диффузному уплотнению. В результате грудь может увеличиться в 2-3 раза по сравнению с первоначальным объемом в течение нескольких недель (Taylor, 1938).
Хотя мастит или даже ЗСН могут иметь сходные клинические проявления, отечно-инфильтративную форму рака МЖ необходимо всегда исключать. Для этого проводят диагностическую маммографию и пункционную биопсию кожи. Также может потребоваться многократное проведение биопсии и дополнительных визуализационных исследований, напр. МРТ. Лечение начинают с индукционной XT, затем проводят модифицированную радикальную мастэктомию (тотальная мастэктомия и диссекция подмышечных ЛУ). Далее следует послеоперационное облучение грудной стенки с XT или без нее (Cariati, 2005).
Пятилетняя выживаемость составляет 30-55%, что значительно хуже, чем при запущенной стадии первичного распространенного рака МЖ (Brenner, 2002; Harris, 2003).
