Наиболее важный фактор риска развития рака МЖ — женский пол. Заболеваемость раком МЖ, как и большинством др. видов рака, увеличивается с возрастом. Только в 12-30% случаев рака МЖ имеет значение наследственный компонент. Не выявлено др. экологических причин заболевания, кроме радиационного облучения в раннем возрасте (Baker, 2005; Locatelli, 2004).
Факторы риска развития рака МЖ перечислены в табл. 3. Эти факторы риска более распространены в развитых странах. Рак МЖ чаще встречается в промышленно развитых культурах (Parkin, 2001).
а) Репродуктивные факторы:
1. Овариальные циклы. Овуляторные менструальные циклы влияют на эпителий МЖ, вызывая пролиферацию в поздней лютеиновой фазе. Если зачатие не происходит, за пролиферацией следует программируемая клеточная гибель (Anderson, 1982; Soderqvist, 1997). Ранний возраст менархе сопровождается более ранним началом овариальных циклов и более высоким риском развития рака МЖ (den Tonkelaar, 1996; Vihko, 1986).
И наоборот, ранняя менопауза, будь то естественная или вследствие хирургической операции, сопровождается снижением риска развития рака МЖ (Kvale, 1988). При беременности генерируется очень высокий уровень циркулирующего эстрадиола, что сопровождается временным повышением краткосрочного риска. Однако беременность также индуцирует конечную дифференцировку эпителия МЖ и обеспечивает остановку овариального цикла. Поэтому большее количество родов связано с уменьшением риска возникновения рака МЖ в течение жизни.
2. Беременность. Грудь уникальна среди всех человеческих органов тем, что она существует в зачатках в течение десятилетия или более, прежде чем войти в высокопролиферативное состояние после менархе, а затем не полностью созревает до первого живорождения. Незрелый эпителий МЖ более восприимчив к канцерогенам, чем постлактационный эпителий (Russo, 1996). Чем дольше откладываются первые роды, тем выше риск развития рака МЖ.
Первые роды до 28 лет снижают риск развития рака МЖ, а более позднее деторождение сопровождается повышенным риском (Gail, 1989). Как первые роды в более раннем возрасте, так и большее число родов сопровождаются более низким риском развития рака МЖ (Layde, 1989; Pike, 1983).
б) Заместительная гормональная терапия. Комбинированная заместительная гормональная терапия эстрогенами и прогестинами в периоде после менопаузы — умеренный фактор риска развития рака МЖ, a RR варьирует от 1,26 до 1,76 (Beral, 2011; Hulley, 2002; Rossouw, 2002). Риск повышается при более длительном применении и более коротком интервале между последней менструацией и началом приема препарата (Beral, 2011).
Заместительная терапия только эстрогенами не сопровождается повышенным риском развития рака МЖ. Однако терапия только эстрогенами приводит к более низкому риску для тучных женщин и более высокому риску для худых женщин (Anderson, 2004).
в) Стратификация рисков развития рака молочной железы (МЖ) и управление ими. Подходы к управлению рисками развития рака МЖ включают:
1) изменение образа жизни для достижения и поддержания идеальной МТ;
2) усиление мониторинга, что включает обследование МРТ;
3) химиопрофилактику с помощью селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов или ингибитора ароматазы и
4) профилактическое хирургическое вмешательство (удаление яичников или мастэктомия для пациенток в группе высокого риска) (Cuzick, 2014; Domchek, 2010; Goss, 2011; Heemskerk-Gerritsen, 2007; Vogel, 2010).
Помимо благотворного изменения образа жизни, каждое вмешательство вносит новые риски, и поэтому количественная оценка риска развития рака МЖ важна для принятия решений.
Американское онкологическое общество (American Cancer Society) одобрило проведение скрининговой МРТ для женщин с более чем 20% риском развития рака МЖ в течение жизни (Saslow, 2010). FDA одобрил химиопрофилактику тамоксифеном для женщин >35 лет с риском развития рака МЖ >1,7% в течение 5 лет. Также селективный модулятор эстрогеновых рецепторов ралоксифен одобрен для женщин в группе повышенного риска в период постменопаузы.
Чтобы увеличить пользу и минимизировать вред, важно принять во внимание следующие факторы: риск развития рака МЖ, возраст, расу и предшествующую гистерэктомию. Все это влияет на решение о химиопрофилактике (Freedman, 2011).
Эта информация подчеркивает важность количественной стратификации риска развития рака МЖ. Для этого создано несколько компьютерных моделей. Наиболее широко используется модель Гейла и модель IBIS (Tyrer-Cuzick) (Costantino, 1999; Gail, 1989; Rockhill, 2001; Tyrer, 2004).
Модель Гейла неинформативна при отягощенном семейном анамнезе рака МЖ, раке МЖ у мужчин или раке яичников (Euhus, 2002). В этом случае полезнее генетические модели — BRCAPRO, Tyrer-Cuzick или BOADICEA (Berry, 1997; Lee, 2014; Tyrer, 2004).
1. Генетика рака молочной железы. Исследования близнецов показывают, что только 12-30% случаев рака МЖ имеют преимущественно генетическое происхождение. В исследованиях на моделях АуД-наследование отдельных генов рассматривают как наиболее важный механизм (Lichtenstein, 2000; Locatelli, 2004; Risch, 2001). Генетическое тестирование — один из самых важных доступных инструментов стратификации риска. Оно помогает выявить женщин с очень высоким риском развития рака, которые могли бы рассмотреть для себя возможность проведения операции, снижающей риск.
У больных раком МЖ генетическое тестирование также может влиять на решения, касающиеся хирургии, лучевой и системной терапии (Euhus, 2013). Мутации в генах BRCA1, BRCA2, PALB2, СНЕК2 и ATM — наиболее распространенные изменения зародышевого типа при семейном раке МЖ, но список генов предрасположенности растет (табл. 4). Коммерциализированное массовое параллельное секвенирование нового поколения позволяет выявлять мутации в нескольких десятках генов одновременно (Euhus, 2015).
Получение достаточно подробного семейного анамнеза рака важно для выявления лиц, которым м.б. полезны генетическое консультирование и тестирование. Обязательно отмечают степень родства и возраст на момент постановки диагноза для каждого случая рака в семье.
Семейный анамнез, который может свидетельствовать о наследственной предрасположенности, включает рак МЖ в раннем возрасте (<50 лет), двусторонний рак МЖ, рак МЖ у мужчин, множество случаев заболевания в одном поколении, рак МЖ в нескольких поколениях, развитие рака, который связан с определенным синдромом, и >2 случаев онкологии у одного родственника, особенно если они развиваются в раннем возрасте.
2. Наследственный синдром рака молочной железы и яичников. Этот синдром составляет 5-7% случаев рака МЖ в США. Он чаще всего вызван мутацией в генах BRCA1 или BRCA2 (Malone, 2000). Отличительные признаки при мутациях BRCA1 — ранний возраст при диагностике рака МЖ (медиана 44 года); высокозлокачественный, негативный по отношению к эстрогеновым и прогестероновым рецепторам рак МЖ; и сопутствующий рак яичников (Foulkes, 2004).
Для носителей мутации BRCA1 пожизненный риск развития рака МЖ составляет 45-81%, а риск развития рака яичников — 16-54% (Antoniou, 2008; Brohet, 2014; Ford, 1998; King, 2003; Mavaddat, 2013). У пациенток с раком МЖ и яичников вероятность наличия мутации BRCA составляет 86% (Cvelbar, 2005).
Среди носителей BRCA2 пожизненный риск развития рака МЖ составляет 27-85%, а риск развития рака яичников — 6-27%. У женщин с мутациями BRCA2 рак МЖ развивается позже, чем у носителей BRCA1, поэтому возраст на момент постановки диагноза не считается четким критерием для распознавания этого синдрома (Panchai, 2010). Подобно спорадическому раку МЖ, большинство, BRCA2-ассоциированного рака МЭ — гормон-рецептор-«+» (Lakhani, 2002). Рак яичников — сопутствующее заболевание, но развивается реже, чем в семьях с мутациями в BRCA1.
От 5 до 13% случаев рака МЖ у мужчин связаны с мутациями BRCA2. Для мужчин пожизненный риск развития рака МЖ оценивают в 1,8% при мутациях BRCA1 и 8,3% при BRCA2 (Tai, 2007).
У женщин ранняя двусторонняя овариэктомия в пременопаузальный период снижает риск развития рака МЖ на 37-72% и уровень смертности от рака МЖ и др. причин (Domchek, 2010; Finch, 2014; Kauff, 2008). Это описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Двусторонняя профилактическая мастэктомия снижает риск развития рака МЖ на >90%, но не улучшает показатели выживаемости (Hartmann, 2001; Heemskerk-Gerritsen, 2007; Meijers-Heijboer, 2001).
С внедрением панель-тестов методом секвенирования нового поколения специалисты все чаще сталкиваются с редкими синдромами, рекомендации по лечению которых ограничены (см. табл. 4) (Euhus, 2015). Привлечение специалистов по генетическому консультированию и тщательная оценка семейного анамнеза рака в трех поколениях важны для оценки и управления рисками развития рака.
Варианты хирургического лечения при раке МЖ, возникающем при наследственной предрасположенности, аналогичны лечению спорадического рака МЖ (Pierce, 2010). Однако пожизненный риск развития контралатерального рака МЖ достигает 83% для носителей мутации BRCA1 и 62% для носителей BRCA2. Ретроспективные данные свидетельствуют о том, что двусторонняя мастэктомия может улучшить показатели выживаемости таких женщин (Evans, 2013; Mavaddat, 2013; Metcalfe, 2014).
