Механизм действия ботулотоксина при нервно-мышечных заболеваниях (клиническая фармакология)
Денервация в экстрафузальном двигательном нервном окончании приводит к активации синтеза факторов роста, (например, инсулиноподобного фактора роста 1) и соответствующих сигнальных путей, стимулируя спрутинг. В течение 2 дней после инъекции БоНТ-А в камбаловидные мышцы лабораторных животных на окончаниях двигательных нервов и перехватах Ранвье появляются отростки. Минимум за 50 дней увеличивается их число и длина, устанавливаются активные синаптические контакты. Однако роль отростков в функциональном восстановлении нейронов точно не установлена. Используя чувствительные методы, Rogozhin с соавт. обнаружили, что высвобождение нейромедиатора отмечалось в области отростков и исходных терминалей примерно в одно и то же время.
Более 80% всего ацетилхолина высвобождалось из исходных терминалей, что позволяет предположить относительную неактивность отростков.
По мере возобновления экзоцитоза происходит восстановление исходных терминалей и отростки регрессируют. После завершения реиннервации функция ткани-мишени полностью нормализуется, и нет никаких клинических данных, свидетельствующих о недостаточной функциональной активности синапсов после воздействия БоНТ. Однако у крыс после множественных инъекций высвобождение ацетилхолина восстанавливается медленнее, чем после однократного введения БоНТ.
Рисунок 6. Двигательная и чувствительная иннервация мышцы. Ацетилхолин высвобождается из альфа- и гамма-мотонейронов, располагающихся в спинном мозге (справа). Альфа-мотонейроны иннервируют экстрафузальные, а гамма-мотонейроны - интрафузальные волокна мышечного веретена (слева). Активация гамма-мотонейронов поддерживает тонус мышечного веретена и его чувствительность к растяжению.
Афферентные волокна групп Ia и IIa передают информацию о длине мышц, а волокна группы Ia еще и о степени изменения длины. Блокируя высвобождение ацетилхолина из гамма-мотонейронов, БоНТ-А может влиять на активность мышечного веретена и, следовательно, на сенсорную информацию, поступающую в спинной мозг. Сухожильный орган Гольджи, чувствительный к напряжению мышцы, иннервируется афферентными волокнами группы Ib.
Блокада SNARE-опосредованного высвобождения ацетилхолина происходит не только в альфа-мотонейронах, иннервирующих экстрафузальные мышечные волокна, но и в гамма-мотонейронах, иннервирующих интрафузальные волокна. Интрафузальные волокна формируют мышечные веретена (рис. 6). Мышечное веретено - проприоцептивный орган, чувствительный к растяжению и необходимый для поддержания тонуса мышцы в покое и ее рефлекторной чувствительности. Блокада гамма-мотонейронов снижает активность мышечного веретена, что влияет на афферентную систему, сокращая проводимость по Ia-афферентным волокнам. Однако этот механизм, вероятно, не работает в мышцах лица, в которых мышечные веретена отсутствуют.
Доклинические и клинические исследования показывают, что БоНТ-А влияет на афферентные пути, блокируя передачу сигнала нейрона к интрафузальным волокнам. Таким образом, общий эффект ботулинотерапии может быть сочетанием непосредственного действия на связь первичного нервного окончания с органом (т.е. мышцей, иннервируемой альфа-мотонейроном) и косвенного влияния на всю систему (т.е. через афферентные эффекты, связанные с денервацией гамма-мотонейрона).
Наиболее распространенные препараты БоНТ для клинического применения - онаботулотоксин A (onabotulinumtoxinA, Allergan), абоботулотоксин A (abobotulinumtoxin A, Ipsen), инкоботулотоксин A (incobotulinumtoxin A, Merz) и римаботулотоксин В (rimabotulinumtoxin B, Solstice). Чаще всего БоНТ вводят в гиперактивные скелетные мышцы в зависимости от конкретного заболевания и индивидуальных особенностей пациента. Клиническое действие после внутримышечной инъекции, как правило, начинается в течение 3-7 дней и достигает пика примерно за 2-4 нед. Однако при введении в мелкие мышцы для коррекции глабеллярных морщин эффект может наблюдаться уже через 24 ч.
При внутримышечном введении эффект после каждой процедуры сохраняется примерно в течение 3-5 мес., хотя и с некоторыми отличиями. Длительность действия БоНТ-B несколько короче, чем у БоНТ-А, и составляет около 6-12 нед. при коррекции морщин лица. У большинства пациентов, на протяжении многих лет получающих инъекции БоНТ-А, не отмечается снижения качества жизни, восприимчивости к терапии и необходимости увеличения доз.
