МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Дерматология:
Дерматология
Основы дерматологии
Опухоли кожи
Болезни волос
Болезни кожи детей
Болезни кожи взрослых
Болезни кожи новорожденного
Болезни ногтей
Инфекции кожи и подкожной клетчатки
Пигментные пятна - меланозы
Родинки - невусы
УЗИ в дерматологии
Косметология:
Ботулотоксин в медицине
Инъекции филлеров
Пилинг лица и шеи
Пластическая хирургия лица и шеи
Подология
Уход за волосами
Уход за лицом
Уход за телом
Уход за ногтями
Косметика и макияж
Советы косметолога
Форум
 

Механизм действия ботулотоксина при гипергидрозе и других кожных заболеваниях (клиническая фармакология)

Эккринные потовые железы, расположенные на поверхности всего тела, состоят из клубочковой части и протока, окружены кровеносными сосудами, иннервируются симпатическими постганглионарными волокнами. В отличие от большинства симпатических нейронов, нейроны, иннервирующие эккринные потовые железы, холинергические; кроме того, они высвобождают такие нейропептиды, как кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP) и вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). Апокринные потовые железы находятся в зонах оволосения (в подмышечных впадинах, на груди, анальной области и промежности) и реагируют на адреналин и норадреналин.

Однако пока не ясно, активируются они симпатическими нервами, циркулирующими в системном кровотоке нейромедиаторами, или их локальным высвобождением в дерме. Описаны апокринные потовые железы, реагирующие на ацетилхолин, норадреналин и адреналин.

Сальные кожные железы также чувствительны к ацетилхолину, но не иннервируются непосредственно волокнами вегетативной нервной системы (хотя они располагаются поблизости). In vitro ацетилхолин стимулирует выработку себума в сальных железах человека, действуя на никотиновые холинергические рецепторы, точнее, на никотиновые ацетилхолин-альфа-7-рецепторы (nAchRα7), определяемые in vitro и in vivo. Причем ацетилхолин высвобождается из ненейронных клеток сальных желез и действует по аутокринному механизму без участия SNARE-комплекса; влияние ацетилхолина на ненейронные клетки кожи рассмотрено в одной из работ. Высвобождение ацетилхолина в клетках кожи человека частично опосредовано переносчиками органических катионов.

Структура и механизм действия (фармакология) ботулотоксина
Рисунок 4. Механизм действия ботулинического нейротоаксина А (БоНТ-A): доставка синаптическими везикулами нейромедиаторов, мембранных каналов и рецепторов: (а) Транспортировка синаптической везикулой (СВ) своего содержимого (например, нейромедиаторов) и билипидной мембраны с ионными каналами и рецепторами. СВ образуют в нервном окончании резервный пул и могут содержать нейромедиаторы. На поверхности большинства СВ присутствуют несколько белков: мембраноассоциированные белковые рецепторы, ванилоидные (TRPV1) и анкириновые рецепторы (TRPA1) из семейства TRP-рецепторов - ионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом. СВ фиксируются на нервном окончании и активной зоне внутренней мембраны, и начинается АТФ-зависимый этап прайминга, в ходе которого в ответ на повышение концентрации Са2+ запускается слияние, экзоцитоз и последующая доставка во внеклеточное пространство не только содержимого СВ, но и липидной мембраны и с белками на поверхность клетки. Для успешного слияния требуется взаимодействие находящегося на мембране везикулы белка VAMP/синаптобревина с расположенными на внутренней мембране белком SNAP-25 с м.м. 25 кДа и синтаксином. В результате образуется комплекс SNARE. В процессе участвуют, но не изображены, и другие белки (например, Muncl8, Rab)41. Мембрана СВ может полностью слиться с терминальной мембраной (полное разрушение и слияние), доставляя таким образом белковые рецепторы (например, TRPV1 или TRPA1) на поверхность клетки. Дополнительный цикл посредством одного из способов эндоцитоза не показан. ОпаВТХ-А расщепляет SNAP-25, препятствуя слиянию СВ и регулируемой доставке рецепторов TRPV1 или TRPA1 к терминальной мембране, снижая тем самым активность рецепторов. Для наглядности СВ с содержимым и липидным бислоем изображены схематично. (b) Механизм действия ОпаВТХ. (А) тяжелая цепь OnaBTX-А связывается с акцепторным комплексом, состоящим из трех компонентов: ганглиозида GT1b, SV2 и рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3); (В) интернализация в эндосому и (С) закисление содержимого; (D) конформационное изменение, позволяющее легкой цепи пройти сквозь мембрану эндосомы; (Е) в цитозоле легкая цепь специфически расщепляет SNAP-25 (м.м. 25 кДа), один из реципиентов SNARE-комплекса, необходимых для стыковки СВ с мембраной; (F) расщепление SNARE препятствует слиянию СВ с терминальной мембраной. Это блокирует доставку содержимого СВ (нейромедиаторов) в синаптическую щель, а также доставку карго и экспрессию на поверхности клеток соответствующих рецепторов периферических нервов и ионных каналов.

а) Гипергидроз. Наличие симпатической холинергической иннервации эккринных потовых желез является предпосылкой для возможности применения БоНТ-А для лечения локального гипергидроза. Действие БоНТ-А при различных формах локального гипергидроза начинает проявляться в течение 1 нед., и при использовании OnaBTX-А длится примерно 7 мес., хотя у 22-28% пациентов эффект может сохраняться как минимум в течение 1 года.

б) Предварительные исследования при других кожных заболеваниях. Отдельные наблюдения при лечении мигрени и лицевых тиков позволили предположить, что БоНТ-А может также оказывать благоприятное действие при кистах сальных желез и акне. Это подтверждено дальнейшими исследованиями влияния OnaBTX-А или БоНТ-А (Medytox) на выработку себума.

Несколько клинических случаев и небольшие открытые исследования свидетельствуют о благоприятном действии OnaBTX-A и AboBTX-A при розацеа. Показана также эффективность OnaBTX-A и AboBTX-A у пациентов с псориазом и AboBTX-A - на животной модели псориаза.

Основываясь на предположении, что БоНТ-А может сокращать мышечное напряжение, способствующее формированию рубца во время заживления раны, было исследовано влияние токсина на процесс рубцевания. Несколько небольших рандомизированных исследований показали, что инъекции OnaBTX-А улучшают внешний вид рубцов при травмах лица. После инъекций БоНТ-А отмечалось также улучшение рубцевания и снижение боли при келоидных рубцах.

Рандомизированное исследование применения БоНТ и кортикостероидов при келоидных рубцах показало, что более выраженные улучшения в отношении объема рубца и болевых ощущений отмечались после внутриочагового введения БоНТ.

Исследования фибробластов, изолированных из рубцовой ткани человека, показали, что БоНТ-A ингибирует их рост и дифференцировку в миофибробласты, а также снижает синтез трансформирующего фактора роста бета-1 (TGFβ1), способствующего образованию рубца. В доклиническом исследовании на модели рубца БоНТ-A сокращал депонирование коллагена и рост рубцовой ткани.

Обнаружено, что в ткани келоидных рубцов человека БоНТ-А изменял экспрессию нескольких участвующих в процессе рубцевания белков, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), TGFβ1 и матричную металлопротеазу-1 (ММР-1). Однако другие доклинические исследования показывают, что БоНТ-A снижает синтез коллагена I типа в дермальных фибробластах человека. Выявлено также, что in vitro БоНТ-A статистически значимо препятствует преждевременному старению дермальных фибробластов вследствие УФ-излучения, что расширяет потенциальные возможности его применения.

- Также рекомендуем "Механизм действия ботулотоксина при гиперактивности мочевого пузыря и нейрогенной гиперактивности детрузора (клиническая фармакология)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.8.2022

Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.