1. Сокращения:
• Нарушение формирования пола (НФП)
2. Синонимы:
• Гениталии промежуточного типа (устаревший термин, но по-прежнему употребляется)
3. Определения:
• Несоответствие фенотипа генотипу
• Атипичное строение гонад; определить пол плода не удается
• Основные понятия:
о Пользуются термином «пол плода», а не «гендер плода» (гендер - результат самоопределения)
о Термином «фаллос» обозначают половой бугорок (пенис или клитор)
• Следует избегать устаревшей терминологии
б) Лучевая диагностика:
1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Несмотря на удовлетворительную визуализацию, определить пол плода не удается:
- Не удается отличить половой член от клитора
- Не удается отличить мошонку от половых губ
о Пол плода обычно определяют с высокой точностью:
- В 12-14 нед. гестации размер фаллоса у обоих полов одинаков:
Клитор направлен каудально, пенис - краниально
Точность 90-95%
- II и III триместр:
В поперечной плоскости находят гиперэхогенные полоски половых губ
Находят сужающийся к вершине половой член и мошонку
К 30-й неделе яички опускаются в мошонку
(Слева) 3D УЗИ. Клиторомегалия и выступающие лабиоскротальные складки у плода предположительно женского пола с вирилизацией на фоне ВГКН. Семейный анамнез отягощен по ВГКН.
(Справа) Тот же плод. Почка га и увеличенный надпочечник (калиперы), фронтальный срез. Существуют нормативные данные для размеров надпочечников.
(Слева) 3D УЗИ гениталий плода женского пола с известной ВГКН (46, XX, НФП). Клиторомегалия.
(Справа) Тот же плод. 3D УЗИ промежности. Клиторомегалия, складки половых губ, вход во влагалище.
(Слева) Клиническая фотография. Ребенок с 46, XX и ВГКН. Выраженная клиторомегалия напоминает половой член, большие половые губы с признаками вирилизации (на коже половых губ -мошоночные складки).
(Справа) МРТ ребенка с 46, XX и ВГКН, Т2-ВИ, сагиттальная плоскость. Выраженная клиторомегалия. Несмотря на вирилизацию, влагалище, матка и яичники (не показаны) сформированы.
2. УЗИ при нарушении формирования пола плода:
• НФП плода с половыми хромосомами XY:
о Гипоспадия: наружное отверстие уретры открывается на вентральной поверхности полового члена:
- Тяжесть определяется локализацией:
Передняя (вблизи или на поверхности головки пениса): наименее тяжелая форма
Пенильная (на стволе полового члена)
Пенильно-мошоночная, мошоночная, промежностная: наиболее тяжелая форма
- УЗИ:
Притупленный дистальный конец полового члена (в норме сужен)
Гиперэхогенные складки препуция в области головки полового члена
± искривление полового члена (вентральный изгиб)
± микропения
± крипторхизм (неопущение яичек в мошонку)
о Эписпадия: наружное отверстие уретры открывается на дорсальной поверхности полового члена:
- Микропения (± раздвоенный пенис)
- Сочетается с экстрофией мочевого пузыря
о Микропения ± крипторхизм:
- Этиология - неполная вирилизация
о Крипторхизм ± другие аномалии полового члена:
- Неопущение яичек (для срока <32 нед. - норма)
- Мошонка без яичек имеет вид половых губ
• НФП плода с половыми хромосомами XX:
о Клиторомегалия:
- Клиторомегалия легкой степени - норма
о Наружное отверстие уретры может открываться на поверхности клитора
о Увеличение или синехии половых губ
о Могут быть ошибочно приняты за мошонку
• НФП и ВГКН:
о Нарушение выработки кортизола, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу
о Вирилизирующая форма: 46, XX и НФП:
- Клиторомегалия ± синехии половых губ
о Надпочечники нормальных размеров или увеличены:
- Могут утрачивать нормальную треугольную форму
- Существуют нормативные значения размеров
о Возможно лечение на ранних сроках беременности (<9 нед.)
• НФП в составе синдромов:
о Анеуплоидия: Т13, Т18, триплоидия и другие хромосомные аномалии
о Многие синдромы:
- Синдром Смита-Лемли-Опица
- Кампомелическая дисплазия (инверсия пола)
о Экстрофия клоаки и мочевого пузыря:
- Дефект нижней части брюшной стенки, распространяющийся на гениталии
3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о Исследование половых органов в поперечной и сагиттальной плоскости
о Исследование надпочечников при подозрении на ВГКН
о 3D УЗИ дополняет картину строения гениталий при подозрении на НФП
• Советы по проведению исследования:
о Оценивают строение верхушки фаллоса
о После 25-й недели ожидают появление яичек в мошонке:
- В 97% случаев опускаются к 32 нед.
о С помощью Ц ДК обнаруживают ток мочи:
- Находят наружное отверстие уретры (верхушка/вентральная поверхность/дорсальная поверхность)
о Во всех случаях показано генетическое консультирование
о В момент постановки диагноза пол не «присваивают», гендер не присваивают никогда
о Исключают другие пороки развития плода
(Слева) УЗИ промежности плода мужского пола с НФП вследствие гипоспадии. Половой член малых размеров, дистальный конец затуплен, по бокам - складки препуция. В норме половой член сужается к верхушке.
(Справа) 3D УЗИ плода с гипоспадией, сагиттальная плоскость. Искривленный книзу половой член часто встречается при наиболее тяжелой форме гипоспадии. Подобный вид полового члена в поперечной плоскости можно принять за микропению.
(Слева) Аутопсия. Гипоспадия плода. Наружное отверстие уретры расширено, открывается на вентральной поверхности ствола полового члена. В норме оно открывается на верхушке пениса.
(Справа) Клиническая фотография. Ребенок с НФП вследствие лобково-стволовой эписпадии. Уретра, зияющая на дорсальной поверхности полового члена, крипторхизм.
(Слева) 46, XY, НФП плода вследствие микропении. Верхушка полового члена нормально закруглена складки препуция отсутствуют, гипоспадия маловероятна. Результаты кариотипирования и микроматричного анализа в норме.
(Справа) Аутопсия. Другой плод с 46, XV, НФП. Микропения, мошонка уменьшена.
в) Патологоанатомические особенности:
1. Общие сведения:
• Этиология:
о Многофакторное нарушение со множеством этиологий:
- Анатомическая, генетическая, гормональная
о Наиболее частая причина у плодов с половыми хромосомами XX - ВГКН:
- Другие причины:
Изолированная клиторомегалия, аномалия половых губ
46, XX - тестикулярное НФП (без У-хромосомы)
Вагинальные или клоакальные аномалии
о Наиболее частая причина у плодов с половыми хромосомами XY - гипоспадия:
- Другие причины:
ЗРП
Смешанная форма дисгенезии гонад
Овотестикулярное НФП (ткань яичников + яичек)
46, XX - тестикулярное НФП [5ЛУ(+)]
Дефицит лютеинизирующего или фолликулостимулирующего гормона
• Генетические факторы:
о ВГКН наследуется по аутосомно-рецессивному типу; риск повторного возникновения - 25%:
- >90% случаев связаны с дефицитом 21-гидроксилазы
- Анализ внеклеточной ДНК плода: при ВГКН находят ген CYP21A2
о Анеуплоидия: Т13 и триплоидия > Т18:
- Изолированное НФП встречается редко о Анеуплоидия половых хромосом:
- Информативен анализ на SRY
о Многие синдромы, связанные с удвоением и делецией участка хромосомы
2. Стадии, степени тяжести и классификация:
• В 2006 г. принят консенсус по пересмотру терминологии НФП:
о Сделан акцент на генетической природе нарушений
(Слева) УЗИ плода в 30 нед. с нормальным кариотипом XY, поперечная плоскость. Мошонка, незначительная водянка оболочек яичка Половой член не визуализируется. У плода обнаружены другие аномалии развития.
(Справа) Тот же плод. По поводу сопутствующих аномалий выполнена МРТ. Ствол полового члена. У края мошонки визуализируется нормальная верхушка полового члена. У новорожденного диагностирован скрытый половой член. В большинстве случаев это состояние разрешается по мере роста ребенка.
(Слева) УЗИ промежности плода с 46, XY, НФП и множественными аномалиями развития в III триместре, поперечная плоскость. Раздвоенный половой член малых размеров, неопущение яичек.
(Справа) Клиническая фотография. Ребенок с 46, XY, НФП вследствие нечувствительности к андрогенам. Раздвоенный половой член малых размеров э и крипторхизм.
(Слева) УЗИ дефекта нижней части передней брюшной стенки, сагиттальная плоскость. Визуализируются половой член, мошонка а также кистозное образование неправильной формы над половым членом. Нормальный мочевой пузырь не определяется, что позволяет предположить его экстрофию. Микропения. При 3D УЗИ -линейный дефект полового члена.
(Справа) Клиническая фотография, тот же ребенок. Экстрофия мочевого пузыря. Дефект нижней части передней брюшной стенки, выворот слизистой оболочки мочевого пузыря. Половой член уплощен, уменьшен, имеется эписпадия.
г) Клинические особенности:
1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Пациенты группы высокого риска НФП:
- ВГКН плода в акушерском анамнезе
о Случайная находка во время скринингового УЗИ
о По УЗИ - несоответствие фенотипа половых органов кариотипу
о Находят другие пороки развития
2. Демографические особенности:
• Эпидемиология:
о Проявления НФП находят у 1-2% новорожденных:
- В 24% случаев диагностируют внутриутробно
- Хирургическое вмешательство требуется только в 0,1-0,2% случаев
о ВГКН диагностируют у 1:10 000-15 000 новорожденных
3. Естественное течение и прогноз:
• ВГКН - хроническое заболевание с отдаленными последствиями:
о Проявления у носителей XX хромосом:
- Вирилизация различной степени у женщин
- Бесплодие (гиперандрогения)
- Психические расстройства
- Эктопия надпочечниковой ткани в яичнике
о Проявления у носителей XY хромосом:
- Эктопическая опухоль надпочечника в яичке (TART-опухоли)
- Бесплодие из-за гипогонадизма и TART
о Потеря соли из-за гипопродукции альдостерона
- Проявляется через 1-4 нед. после рождения
- Возможно тяжелое течение вплоть до летального исхода
• Другие нарушения:
о В основе лечения - гормональная терапия и хирургическое вмешательство
4. Лечение при нарушении формирования пола плода:
• Ведение НФП требует мультидисциплинарного подхода:
о Генетик, уролог, психиатр, эндокринолог
о Может потребоваться биопсия половых желез
о Консультирование начинают с момента постановки диагноза внутриутробно
• Не рекомендуется сразу «присваивать» плоду тот или иной пол:
о Необходимо провести комплекс диагностических мероприятий
• Внутриутробное лечение ВГКН у пациентов высокого риска - дискуссионный вопрос:
о До 9-й недели беременности вводят низкие дозы декса-метазона
о Лечение на более поздних сроках малоэффективно
• Выбор метода лечения гипоспадии зависит от степени тяжести:
о Циркумцизию проводят после консультации уролога
• Лечение экстрофии мочевого пузыря хирургическое, с требуемым объемом генитопластики
д) Особенности диагностики:
1. Важно знать:
• Расширенное генетическое обследование:
о Внеклеточная ДНК плода:
- Позволяет определить пол плода с точностью 99%
- При подозрении на ВГКН кровь матери исследуют на CYP21A2
о Амниоцентез или биопсия ворсин хориона:
- Кариотипирование, хромосомный микроматричный анализ
- Анализ CYP21A2 для диагностики ВГКН
- Дополнительные методы: флуоресцентная гибридизация in situ и полимеразная цепная реакция:
Выявление делеции или дупликации SRY
• НФП диагностируют только при удовлетворительной визуализации промежности, в противном случае необходимо повторное исследование
• Незначительная клиторомегалия - вариант нормы:
о Регрессирует с увеличением срока беременности
• Гипертрофированные половые губы могут быть ошибочно приняты за клиторомегалию
• Гендер - результат полового самоопределения (не зависит от строения гениталий)
2. Признаки, учитываемые при интерпретации результатов:
• При НФП используют термины «лабиоскротальные складки» и «половой бугорок» или «фаллос»:
о Прилегающие к фаллосу складки не всегда являются мошонкой
• При НФП пол ребенка пренатально не определяют:
о Даже если доступны результаты генетического обследования
о Биологический пол не всегда соответствует гендеру
е) Список использованной литературы:
1. Adam МР et al: Ambiguous genitalia: what prenatal genetic testing is practical? Am J Med Genet A. 158A(6):1337-43, 2012
2. Chitty LS et al: Prenatal management of disorders of sex development. J Pediatr Urol. 8(6):576-84, 2012
3. Moshiri M et al: Evaluation and management of disorders of sex development: multidisciplinary approach to a complex diagnosis. Radiographics. 32(6): 1599-618, 2012
4. Katorza E et al: Sex differentiation disorders (SDD) prenatal sonographic diagnosis, genetic and hormonal work-up. Pediatr Endocrinol Rev. 7(1): 12-21, 2009
